一種多官能團吖啶類化合物及其衍生物的製備方法與流程

2023-05-31 14:02:31

本發明涉及有機合成領域，具體地，本發明提供了一種高效製備多官能團吖啶類化合物及其衍生物的方法。

背景技術：

吖啶類化合物是一類重要的普遍具有生物活性的化合物。該類化合物由於能通過層間插入來抑制DNA相關酶如拓撲異構酶,因此被廣泛應用為抗菌、抗原生動物、抗白血病以及抗癌藥物等。目前已有不少含有吖啶核心骨架的上市藥物，例如抗菌藥物普羅黃素(Porflavine)和依沙吖啶(ethacridine)。m-AMSA和DACA則是兩種代表性的抗癌藥，被用於治療白血病的臨床試驗中。

正是由於吖啶化合物在藥物研究和其他多個領域中的重要用途，在過去的幾十年裡，有機化學家們付出了極大的努力致力於開發高效的合成方法來構建該類化合物。作為早期的方法之一，Bernthsen反應採用二芳胺與羧酸在氯化鋅催化下共熱。該反應需要極高的溫度(200-270℃)來生成9-取代吖啶化合物。其他報導的吖啶合成方法主要集中於C-H官能團化、還原反應、脫氫反應、分子間環合反應和分子內環化反應。

鑑於目前已報導的方法相對較為局限，大多需要苛刻的條件且官能團容忍度較差，因此開發有效製備吖啶類化合物的方法尤其是具有廣泛底物適應性的新方法，具有十分重要的意義，同時也是該領域迫切需要的。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一種高效製備多官能團吖啶類化合物及其衍生物的方法。

本發明的第一方面，提供了一種如下式I化合物的製備方法：

所述方法包括步驟：

(i)在有機溶劑中，在鹼、催化劑鈀配合物和雙膦配體存在下，用鄰滷苯甲醛類化合物Ia和芳香胺類化合物Ib進行反應，得到式I化合物；

其中，

R1選自下組：氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基(Ar-O-)、芳基酯基(Ar-OC(O)-)或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基為未取代或者被一個或多個選自下組的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、硝基、氰基、酯基(C1-6烷基-OC(O)-)；

R2、R3各自獨立地選自下組：氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基為苯基或者被一個或多個選自下組的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、硝基、氰基、酯基；或R2和R3共同構 成選自下組的基團：-OCH2O-(環二氧丙基)，或者-CR＝CR-CR＝CR-；其中R選自下組：氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷氧基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基)；

R4選自下組：氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基為苯基或者被一個或多個選自下組的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、硝基、氰基、酯基；

R5、R6、R7、R8各自獨立地選自下組：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基(Ar-O-)、芳基酯基(Ar-OC(O)-)、芳基取代的C1-6烷氧基；

或R5、R6、R7、R8中相鄰的任意兩個與其相連的碳碳鍵(單鍵或雙鍵)共同構成取代或未取代的C6-C30的芳基；其中，所述的取代基指芳基上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基、芳基取代的C1-6烷氧基；

X為Br、I或Cl；

「」表示單鍵或雙鍵。

在另一優選例中，所述的步驟(i)中，所述的反應時間為1～16小時；優選為3～12小時。

在另一優選例中，R1選自下組：氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基。

在另一優選例中，R2、R3各自獨立地選自下組：氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基。

在另一優選例中，R2和R3共同構成選自下組的基團：-OCH2O-(環二氧丙基)，或者-CR＝CR-CR＝CR-；其中R選自下組：氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基)；

R4選自下組：氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基為苯基或者被一個或多個選自下組的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、硝基、氰基、酯基；

在另一優選例中，R5、R6、R7、R8各自獨立地選自下組：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、C1-6滷代烷氧基。

在另一優選例中，R5、R6、R7、R8中相鄰的任意兩個與其相連的碳碳鍵(單鍵或雙鍵)共同構成取代或未取代的苯基或萘基。

在另一優選例中，所述方法還包括步驟：

(ii)在步驟(i)結束後，加入路易斯酸繼續反應，得到式I化合物。

在另一優選例中，所述的步驟(i)結束指鄰滷苯甲醛類化合物Ia和芳香胺類化合物Ib的反應進行完畢。

在另一優選例中，所述的步驟(ii)中，所述的反應時間為1～16小時；優選為3～12小時。

在另一優選例中，當所述的Ib化合物為富電子性較弱或缺電子的芳香胺類化合物時，所述方法還包括上述的步驟(ii)。

在另一優選例中，所述的反應如下式所示：

其中，R1、R2、R3、、R4的定義如上所示；

Ar為取代或未取代的萘基、未取代或取代的C6-30芳基，其中所述的取代指具有一個或多個(如1-5個)取代基，其中所述的取代基選自下組：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基或其組合。

在另一優選例中，所述的催化劑鈀配合物選自下組：三(二亞苄基丙酮)二鈀、二(二亞苄基丙酮)一鈀、醋酸鈀、二氯化鈀，或其組合。

在另一優選例中，所述的雙膦配體選自下組：1,1』-雙(二苯基膦)二茂鐵、1,4-雙(二苯膦)丁烷、2,2』-雙-(二苯膦基)-1,1』-聯萘，或其組合。

在另一優選例中，所述的鹼選自下組：叔丁醇鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀、碳酸鉀，或其組合。

在另一優選例中，所述的有機溶劑選自下組：N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲苯、苯、或其組合。

在另一優選例中，所述的路易斯酸選自下組：三氯化鋁、三氯化鐵、二氯化鋅，或其組合。

在另一優選例中，所述的步驟(i)和/或步驟(ii)中，反應溫度為10～120℃。

在另一優選例中，在所述的步驟(i)中，所述的鈀配合物催化劑用量為1～50mol％；和/或

所述的膦配體用量為1～50mol％；和/或

所述的鹼用量為100～300mol％；和/或

所述的路易斯酸用量為10～200mol％；

其中，摩爾百分比按底物鄰滷苯甲醛類化合物或芳香胺類化合物的用量計。

在另一優選例中，所述的鄰滷苯甲醛類化合物和芳香胺類化合物的摩爾比為4～0.25：1。

本發明的第二方面，提供了一種如下式Ia所示的化合物：

所述的化合物選自下組：

應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。

具體實施方式

本發明人經過長期而深入的研究，意外地發現，採用雙膦配體與鈀配合物作為催化劑，可以高效的催化鄰滷苯甲醛類底物和芳香胺類化合物的串聯偶聯/環化反應，從而得到各種多官能團吖啶類化合物及其衍生物。且對於一些較難反應的芳香胺類化合物，通過添加路易斯酸亦可促使其完全反應生成產物。基於上述發現，發明人完成了本發明。

術語

如本文所用，術語「烷基」指C1-C10的直鏈或支鏈烷基，在本發明中，烷基還包括烷基上的一個或多個H被選自下組的取代基所取代的基團：F、Cl、取代或未取代的苯基、未取代的或被一個或多個F、Cl取代的C1-6烷基。應理解，該術語還包括C3-10取代或未取代的環烷基。

如本文所用，術語「烷氧基」指C1-C10的直鏈或支鏈的烷氧基，在本發明中，烷氧基還包括烷基上的一個或多個H被選自下組的取代基所取代的基團：F、Cl、取代或未取代的苯基、未取代的或被一個或多個F、Cl取代的C1-6烷基。

如本文所用，術語「芳基」或「Ar」指C6-C30芳基，代表性的例子為苯基、萘基、蒽基、菲基。在本發明中，芳基還包括芳基上的一個或多個H被選自下組的取代基所取代的基團：F、Cl、苯基、未取代的或被一個或多個F、Cl取代的C1-6烷基、未取代的或被一個或多個F、Cl取代的C1-6烷氧基。

如本文所用，術語「一個或多個」通常指1-6個，較佳地1-5個，更佳地1-3個。

鈀催化串聯偶聯/環化反應

本發明提供了一種鈀催化串聯偶聯/環化反應，所述的反應可以用於製備如下式I化合物：

其特徵在於，包括步驟：

(i)在有機溶劑中，在鹼、催化劑鈀配合物和雙膦配體存在下，用鄰滷苯甲醛類化合物Ia和芳香胺類化合物Ib進行反應，得到式I化合物；

其中，

R1選自下組：氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基為未取代或者被一個或多個選自下組的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、硝基、氰基、酯基(C1-6烷基-C(O)O-)；

R2、R3各自獨立地選自下組：氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基為苯基或者被一個或多個選自下組的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、硝基、氰基、酯基；或R2和R3共同構成選自下組的基團：-OCH2O-(環二氧丙基)，或者-CR＝CR-CR＝CR-；其中R選自下組：氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷氧基、 C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基)；

R4選自下組：氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基為苯基或者被一個或多個選自下組的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、硝基、氰基、酯基(C1-6烷基-C(O)O-)；

R5、R6、R7、R8各自獨立地選自下組：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基(Ar-O-)、芳基酯基(Ar-C(O)O-)、芳基取代的C1-6烷氧基；

或R5、R6、R7、R8中相鄰的任意兩個與其相連的碳碳鍵(單鍵或雙鍵)共同構成取代或未取代的C6-C30的芳基；其中，所述的取代基指芳基上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基、芳基取代的C1-6烷氧基；

X為Br、I或Cl；

「」表示單鍵或雙鍵。

在另一優選例中，所述的步驟(i)中，所述的反應時間為1～16小時；優選為3～12小時。

在本發明中，所述方法還可以任選地包括步驟：

(ii)在步驟(i)結束後，加入路易斯酸繼續反應，得到式I化合物。

優選地，所述步驟(i)結束後，直接進行所述的步驟(ii)促進反應完全。

在另一優選例中，所述的步驟(ii)中，所述的反應時間為1～16小時；優選為3～12小時。

特別地，當所述的Ib化合物為富電子性較弱或缺電子的芳香胺類化合物時，所述方法還包括上述的步驟(ii)。

在另一優選例中，所述的反應如下式所示：

其中，R1、R2、R3、R4的定義如上所示；

Ar為取代或未取代的萘基、未取代或取代的C6-30芳基，其中所述的取代指具有一個或多個(如1-5個)取代基，其中所述的取代基選自下組：F、Cl、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6滷代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基或其組合。

本發明的方法中，用鄰滷苯甲醛類化合物(推薦鄰溴苯甲醛類化合物)和芳基胺化合物為底物。與底物相比，採用0.01～0.5當量(推薦0.1當量)鈀配合物和雙膦配體作為催化劑，外加1～3當量的鹼(推薦2當量)，在有機溶劑和室溫至120℃(推薦80℃)的溫度下，反應1到16小時，以59-99％的收率，得到吖啶類化合物及其衍生物。此外，對於富電子性較弱和缺電子的芳基胺底物，在第一步鈀催化的偶聯反應結束後，需要再外加0.1-2當量路易斯酸來促進環化反應的發生(例如，步驟(i)反應完畢後，加入上述路易斯酸繼續反應3-12h，從而得到產物)。

上述的反應中，所述的鈀配合物可以是三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)，二(二亞苄基丙酮)一鈀(Pd(dba)2)，醋酸鈀(Pd(OAc)2)或者二氯化鈀(PdCl2)等，優選Pd2(dba)3。

所述的雙膦配體可以是1,1』-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)，1,4-雙(二苯膦)丁烷(dppb)或者2,2』-雙-(二苯膦基)-1,1』-聯萘(BINAP)等，優選dppf。

所述的鹼可以是叔丁醇鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀或者碳酸鉀等，優選碳酸鉀。

反應所採用的溶劑為常規有機溶劑，示例性的有機溶劑(但不限於)可以為：N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二氧六環(dioxane)，甲苯(toluene)，苯或其組合等，優選甲苯。

所述的路易斯酸可以是三氯化鋁、三氯化鐵或者二氯化鋅等，優選三氯化鋁。

本發明的方法優選地可以用於製備以下化合物：

本發明的方法通過非常高效的串聯偶聯/環化反應，能夠高產率地製備得到吖啶類化合物及其衍生物，底物適用性廣泛，可在藥物合成中有良好的應用，具有一定的工業應用前景。

與現有技術相比，本發明的主要優點包括：

(1)本發明方法可以製得現有方法難以製備的吖啶類化合物，用於有機合成、藥物化學以及材料科學中。

(2)本發明的反應起始原料廉價、穩定、易得，反應溫和、高效、操作簡便。

(3)本發明方法底物適用性廣泛，可以應用於多官能團類底物，特別是對於一些難以反應的底物(如富電子性較弱和缺電子的芳香胺類化合物)亦能高收率地得到產物。

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。

實施例1 3a的合成

乾燥的10mL反應瓶中，加入底物2a(0.20mmol)，Pd催化劑(0.005mmol)，膦配體(0.01～0.02mmol)，鹼(0.4mmol)，置換氬氣保護，加入1mL無水溶劑，室溫攪拌5min，再加入溶於1mL無水溶劑的底物2-溴苯甲醛1a(0.24mmol)，於80℃下攪拌反應12h，然後冷卻至室溫，加5mL蒸餾水淬滅反應，乙酸乙酯萃取水相(3×10mL)，飽和食鹽水洗滌合併的有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，快速矽膠柱層析純化，得到吖啶產物3a，產率參見表1。

表1

實施例2 3a的合成

實驗一：乾燥的10mL反應瓶中，加入底物2a(0.20mmol)，Pd2(dba)3(0.005mmol)，雙膦配體dppf(0.01mmol)，無水K2CO3(0.4mmol)，置換氬氣保護，加入1mL無水甲苯，室溫攪拌5min，再加入溶於1mL無水甲苯的底物2-溴苯甲醛1a(0.24mmol)，80℃下攪拌反應12h，然後冷卻至室溫，加5mL蒸餾水淬滅反應，乙酸乙酯萃取水相(3×10mL)，飽和食鹽水洗滌合併的有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮,快速矽膠柱層析純化得到產物3a，為黃色固體，產率99％。

實驗二：將實驗一中所用2-溴苯甲醛底物換為其餘實驗操作同實施例2，得到產物3a，為黃色固體；產率85％。

實驗三：將實驗一中所用2-溴苯甲醛底物換為反應溫度提高為110℃，其餘實驗操作同實施例2，得到產物3a，為黃色固體；產率60％。

3a:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(ddd,J1＝8.0Hz,J2＝7.7Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.45(ddd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.06(d,J＝1.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H), 4.02(s,3H),3.98(s,3H).

實施例3 3b的合成

將實施例2中所用2-溴苯甲醛底物換為其餘實驗操作同實施例2實驗一，得到產物3b，為黃色固體；產率99％。

3b:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.03(d,J＝9.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.65(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.45(s,1H),4.03(s,3H),3.98(s,3H).

實施例4 3c的合成

將實施例2中所用2-溴苯甲醛底物換為其餘實驗操作同實施例2實驗一，得到產物3c，為黃色固體；產率99％。

3c:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.11(dd,J1＝10.2Hz,J2＝5.4Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.45(d,J＝1.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.98(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.5,159.4(d,JC-F＝245.6Hz),156.1,150.8,146.9,131.2(d,JC-F＝8.9Hz),130.9(d,JC-F＝6.6Hz),125.1(d,JC-F＝9.9Hz),122.1(d,JC-F＝27.0Hz),118.0,110.8(d,JC-F＝21.3Hz),98.4,98.2,56.2,56.1；ESI-MS(m/z,％)258[M+H]+；ESI-HRMS calcd for C15H13O2NF[M+H]+258.0925,found 258.0932.

實施例5 3d的合成

將實施例2中所用2-溴苯甲醛底物換為其餘實驗操作同實 施例2實驗一，得到產物3d，為黃色固體；產率99％。

3d:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝1.8Hz,1H),6.45(d,J＝1.8Hz,1H),4.04(s,3H),4.00(s,3H).

實施例6 3e的合成

將實施例2中所用2-溴苯甲醛底物換為其餘實驗操作同實施例2實驗一，得到產物3e，為黃色固體；產率88％。

3e:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.06(d,J＝9.3Hz,1H),7.45(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.7Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.45(s,1H),4.03(s,3H),3.98(s,3H),3.95(s,3H).

實施例7 3f的合成

將實施例2中所用2-溴苯甲醛底物換為其餘實驗操作同實施例2實驗一，得到產物3f，為黃色固體；產率96％。

3f:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.31(s,1H),7.08(s,1H),6.96(s,1H),6.37(s,1H),6.06(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.7,156.2,152.5,149.7,148.7,147.2,129.7,122.4,116.1,104.0,102.7,102.0,98.1,97.3,56.1,55.9；ESI-MS(m/z,％)284[M+H]+；ESI-HRMS calcd for C16H14O4N[M+H]+284.0917,found 284.0925.

實施例8 3g的合成

將實施例2中所用2-溴苯甲醛底物換為其餘實驗操作同實施例2實驗一，得到產物3g，為黃色固體；產率86％。

3g:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.38(d,J＝2.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),2.57(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.5,156.6,151.2,149.9,141.4,131.4,128.7,127.5,127.1,123.5,117.2,98.2,97.5,56.1,56.0,22.6；ESI-MS(m/z,％)254[M+H]+；ESI-HRMS calcd for C16H16O2N[M+H]+254.1176,found 254.1179.

實施例9 3h的合成

將實施例2中所用2-溴苯甲醛底物換為其餘實驗操作同實施例2實驗一，得到產物3h，為黃色固體；產率85％。

3h:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.93(dd,J1＝9.0Hz,J2＝6.3Hz,1H),7.69(dd,J1＝10.5Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.02(s,1H),6.42(s,1H),4.02(s,3H),3.98(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.2(d,JC-F＝250.3Hz),163.2,156.7,151.9,150.4(d,JC-F＝13.3Hz),131.9,131.4(d,JC-F＝10.5Hz),122.4,117.1,116.4(d,JC-F＝26.9Hz),111.3(d,JC-F＝19.9Hz),98.1,97.8,56.2,56.1；ESI-MS(m/z,％)258[M+H]+；ESI-HRMS calcd for C15H13O2NF[M+H]+258.0925,found 258.0928.

實施例10 3i的合成

將實施例2中所用2-溴苯甲醛底物換為其餘實驗操作同實施例2實驗一，得到產物3i，為黃色固體；產率99％。

3i:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),7.10(dd,J1＝9.9Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝1.8Hz,1H),6.46(d,J＝2.1Hz,1H),4.04(s,3H),3.99(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.3,158.9(d,JC-F＝255.3Hz),156.7,151.7,150.1,130.0(d,JC-F＝9.4Hz),125.6(d,JC-F＝4.3Hz),124.6(d,JC-F＝4.0Hz),117.5,116.6(d,JC-F＝16.8Hz),107.4(d,JC-F＝19.1Hz),98.3,98.2,56.3,56.1；ESI-MS(m/z,％)258[M+H]+；ESI-HRMS calcd for C15H13O2NF[M+H]+258.0925,found 258.0933.

實施例11 3j的合成

將實施例2中所用2-溴苯甲醛底物換為其餘實驗操作同實施例2實驗一，得到產物3j，為黃色固體；產率59％。

3j:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J1＝7.8Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.26-7.25(m,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.45(d,J＝1.8Hz,1H),4.13(s,3H),4.02(s,3H),3.97(s,3H).

實施例12 3k的合成

實驗一：乾燥的10mL反應瓶中，加入底物苯胺(0.24mmol)，Pd2(dba)3(0.005mmol)，雙膦配體dppf(0.01mmol)，無水K2CO3(0.4mmol)，置換氬氣保護，加入1mL無水甲苯，室溫攪拌5min，再加入溶於1mL無水甲苯的底物2-溴苯甲醛1a(0.2mmol)，80℃下攪拌反應12h，然後冷卻至室溫，硅藻土過濾，濃縮濾液至幹， 再直接加入無水AlCl3(0.4mmol)與2mL無水甲苯，80℃下繼續攪拌反應12h。反應冷卻至室溫後，加入5mL蒸餾水淬滅反應，乙酸乙酯萃取水相三次(3×10mL)，飽和食鹽水洗滌合併的有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮,快速矽膠柱層析純化得到產物3k，為黃色固體，產率96％。

實驗二：實驗一中第一步鈀催化反應結束後，冷卻至室溫，然後直接加入無水AlCl3(0.4mmol)，其餘實驗操作同實驗一，得到產物3k，為黃色固體，產率90％。

3k:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.25(d,J＝9.0Hz,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,2H),7.54(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,2H).

實施例13 3l的合成

將實施例12中所用苯胺底物換為其餘實驗操作同實施例12實驗一，得到產物3l，為黃色固體；產率92％。

3l:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.20(dd,J1＝12Hz,J2＝9.6Hz,1H),8.00-7.97(m,2H),7.82-7.77(m,1H),7.69(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.59-7.54(m,1H).

實施例14 3m的合成

將實施例12中所用苯胺底物換為其餘實驗操作同實施例12實驗一，得到產物3m，為黃色固體；產率80％。

3m:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.20(dd,J1＝8.7Hz,J2＝0.6Hz,1H),8.13(d,J＝9.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),3.97(s,3H).

實施例15 3n的合成

將實施例12中所用苯胺底物換為其餘實驗操作同實施例12實驗一，得到產物3n，為淺黃色固體；產率80％。

3n:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.38(dd,J1＝8.7Hz,J2＝0.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.94-7.93(m,1H),7.91(s,1H),7.82(ddd,J1＝8.0Hz,J2＝7.6Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.57(ddd,J1＝7.6Hz,J2＝7.4Hz,J2＝0.9Hz,1H),7.43(dd,J1＝7.8Hz,J2＝7.8Hz,1H).

實施例16 3o的合成

將實施例12中所用苯胺底物換為其餘實驗操作同實施例12實驗一，得到產物3o，為棕色液體；產率82％。

3o:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.59-7.52(m,2H),4.12(s,3H).

實施例17 3p的合成

將實施例12中所用苯胺底物換為其餘實驗操作同實施例12實驗一，得到產物3p，為棕色固體；產率82％。

3p:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J ＝8.7Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.59-7.52(m,2H),7.45(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),4.16(s,3H).

實施例18 3q的合成

將實施例12中所用苯胺底物換為其餘實驗操作同實施例12實驗一，得到產物3q，為黃色固體；產率88％。

3q:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.53(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),7.42(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),2.96(s,3H).

實施例19 3r的合成

將實施例12中所用苯胺底物換為其餘實驗操作同實施例12實驗一，得到產物3r，為淺黃色固體；產率88％。

3r:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.65(s,1H),8.39(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.90-7.69(m,6H),7.60(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H).

實施例20 3s和3s』的合成

將實施例12中所用苯胺底物換為其餘實驗操作同實施例12實驗一，得到產物3s和3s』，為黃色固體；3s的產率為54％，3s』的產率為33％，總產率87％。

3s:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.23(s,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.55(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),7.46(dd,J1＝9.0Hz,J2＝0.9Hz,1H).

3s』:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.71-7.56(m,3H).

實施例21 3t的合成

將實施例12中所用苯胺底物換為所用2-溴苯甲醛底物換為其餘實驗操作同實施例12實驗一，得到產物3t，為淺黃色固體；產率97％。

3t:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.14(d,J＝9.3Hz,2H),7.95(d,J＝2.1Hz,2H),7.70(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.6,134.3,132.6,132.2,131.5,127.3,126.5；ESI-MS(m/z,％)248[M+H]+；ESI-HRMS calcd for C13H8NCl2[M+H]+248.0028,found 248.0026.

實施例22 3u的合成

將實施例12中所用苯胺底物換為其餘實驗操作同實施例12實驗一，得到產物3u，為黃色固體；產率98％。

3u:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.99(d,J ＝8.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.73-7.78(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.18(s,1H),2.76(s,3H),2.55(s,3H).

實施例23 5a的合成

將實施例12中所用2-溴苯甲醛底物換為其餘實驗操作同實施例12實驗一，得到產物5a，為黃色油狀物；產率73％。

5a:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.43(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),3.13(t,J＝6.6Hz,2H),2.97(t,J＝6.3Hz,2H),2.04-1.96(m,2H),1.93-1.85(m,2H).

應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。