一種戊己胃滯留製劑及其製備方法
2023-06-01 01:00:31
專利名稱：一種戊己胃滯留製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及中藥製劑領域，具體涉及一種戊己胃滯留製劑及其製備方法。
背景技術：
戊己胃滯留製劑是對古方戊己丸的劑型改進。戊己丸出自宋代《太平惠民和劑局方》，2010年版《中國藥典》亦有收載，處方由黃連、吳茱萸和白芍組成，為疏肝理脾、清熱和胃的有效名方。主治肝脾不和所致的胃痛、吞酸、腹痛以及洩瀉等。現代用於消化系統疾病的治療尤其是消化性潰瘍的治療，效果卓著。黃連味苦寒，入心肝胃大腸經。清熱燥溼，瀉火解毒，可清胃中鬱火。配吳茱萸可理氣止嘔，用於肝火犯胃的脅痛口苦，嘔吐吞酸。白芍苦酸，微寒，入肝脾經，養血斂陰，疏肝止痛。現代藥理研究表明，黃連具有抗菌、抗病毒作用， 對幽門螺旋桿菌和痢疾桿菌有較強的殺滅作用，有抑制胃酸分泌和抗胃潰瘍作用。吳茱萸有鎮吐、鎮痛、抑止胃腸內異常發酵、抗菌等作用，對幽門螺旋桿菌低度敏感，與黃連配伍， 可顯著抑制胃酸分泌，防止潰瘍形成。白芍具有解痙、抗菌、抗炎、預防消化系統潰瘍，以及解熱、鎮痛、鎮靜作用，對志賀氏痢疾桿菌和葡萄球菌有抑制作用。近年來中藥治療胃部疾病的研究表明，其主要是從以下幾種途徑來實現胃部保護作用的(1)抑制胃酸、胃蛋白酶分泌；(2 )強化胃黏膜-粘液屏障作用；(3 )改善胃粘液膜血液循環；(4)抑制殺滅幽門螺桿菌(Hp) ； (5)誘導胃黏膜內源性保護因子的合成和釋放， 增強胃黏膜細胞保護；(6)抗自由基損傷；(7)促進胃黏膜更新。目前市場上治療胃病的藥物由於受到胃排空和腸道轉運的影響，其在人胃內的作用時間有限，不能充分發揮藥物劑型的優點。而胃內滯留型製劑既可以充分發揮其局部治療的作用，又可延長藥物在體內的作用時間，發揮其緩釋的作用，從而有望達到高效、低毒、 不良反應少、順應性較好的目的。所以深入研究胃定位給藥系統，對於國家醫藥事業，人民健康均有重大的意義。
戊己丸現有普通製劑在胃部滯留時間不長，不能有效地發揮治療作用。以戊己丸的處方為基礎使藥物通過口服而達到胃定位滯留，以高濃度聚集於病變部位，延長了藥物與病變部位的作用時間，增強了藥物的治療效率，對提高企業和社會經濟效益等都具有十重要的現實意義和應用價值。
發明內容
本發明的目的在於提供一種戊己胃滯留製劑及其製備方法，以提高戊己有效成分在胃內的停留時間，進而增強戊己方治療慢性胃炎、胃潰瘍和腸易激綜合症等胃腸部疾病的臨床療效。本發明的戊己胃滯留製劑，由戊己方提取物為主藥，與藥學上可接受的輔料製成胃滯留製劑，其中，戊己方提取物與輔料的質量比為1 廣10。該戊己方胃滯留製劑是胃漂浮型片劑、膠囊或是胃黏附型片劑、胃黏附型微丸。輔料包括片劑骨架材料可以為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉或海藻酸鈉或其中二種或二種以上組合物；助漂劑為單硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、蜂蠟或硬脂酸或其中二種或二種以上組合物；起泡劑為碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂或聯合應用；釋藥速率調節劑為乳糖、聚乙二醇類、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素。生物黏附片或微丸的載體輔料為乳糖、澱粉、微晶纖維素或預膠化澱粉，生物黏附材料為卡波姆、聚丙烯酸類聚合物、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素類及羧甲基纖維素或其中二種以上組合物。由戊己提取物與胃漂浮輔料按1 廣10的重量比混合配製後製成片劑或膠囊劑， 戊己提取物是由黃連、吳茱萸、白芍藥材按1 :1 :1或6 :1 6的重量比經提取製備。戊己胃滯留製劑的製備方法，包括以下步驟
(1)取吳茱萸藥材，提取揮髮油，用β-環糊精包合揮髮油，包合物低溫乾燥，粉碎備用；取提取揮髮油後的吳茱萸藥渣與黃連、白芍藥材用509Γ80%乙醇回流提取廣4次，每次廣4小時，合併提取液，減壓回收乙醇；濃縮液調PH至廣4，靜置，濾過；濾液調？!1至6 8， 加95%乙醇使藥液乙醇濃度為609Γ90%，靜置，濾過；濾液回收乙醇，乾燥，粉碎得浸膏粉；將浸膏粉與揮髮油β -環糊精包合物細粉混勻，即得戊己提取物；
(2)將上述戊己提取物與親水凝膠材料、輔助漂浮材料、發泡劑和釋放調節劑混合製成的胃漂浮輔料，其中戊己提取物與胃漂浮輔料的重量比為1 廣10，胃漂浮輔料中親水凝膠材料、輔助漂浮材料、發泡劑和釋放調節劑的重量比為1:0. 2^2.0:0^0. 5:0. 2^1. 0 ；即得戊己胃滯留劑。在本發明中，戊己提取物和胃漂浮輔料混合後可以採用粉末的形式直接壓片或溼法制顆粒後壓片，也可以製成顆粒、微丸、微型片等填充膠囊。根據流體動力學平衡原理(HBS)，應保持片劑的密度小於1. Og/ml，或藥片遇胃液快速水化後的密度小於1. Og/ml,以保證片劑的快速起漂，同時片劑及其內容物應具有一定的機械強度以保證持續漂浮10小時以上。在胃漂浮片中，輔助漂浮材料除了發揮降低製劑密度提高製劑浮力的作用外，還起著粘合作用；在胃液中，凝膠材料溶脹，將片劑內的粉末緊密粘結成一個具有一定機械強度的圓柱狀的整體，能抵抗胃蠕動而不過早破碎，因此輔助漂浮材料是保證片劑持續漂浮的關鍵輔料之一。親水凝膠材料主要包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉等，當胃漂浮片接觸胃液後，水分進入藥片，片子內容物表面的親水凝膠材料吸水膨脹形成凝膠，該凝膠具有流體動力學平衡理論(HBS)的「邊界收縮」結構，並長時間保持一定形狀；該凝膠逐漸溶解，水分逐漸緩慢向裡滲入，形成新的凝膠層，並伴隨著藥物的溶解與擴散，如此逐步進行，直至所有親水凝膠材料全部水合和所有藥物全部釋放。親水凝膠的流體動力學平衡(HBS)效應對維持製劑長時間漂浮並控制藥物緩慢釋放起著最關鍵的作用。發泡劑的加入可以進一步提高製劑的漂浮能力。發泡劑碳酸鎂和碳酸氫鈉等在胃液酸性條件下能產生二氧化碳氣泡，這些氣泡在親水凝膠和輔助漂浮材料的作用下被保持在膠囊內容物中，由於其密度遠遠小於1. Og/ml，故可顯著提高製劑的漂浮能力。輔助漂浮材料在加熱條件下熔化並均勻滲入膠囊內容物各組分之間，由於輔助漂浮材料具有疏水性，能阻止水分滲入，故應加入一些釋放調節劑如乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和甘露醇等。胃黏附型製劑中生物黏附材料選自卡波姆、聚丙烯酸類聚合物及衍生物、海藻酸及其鈉鹽、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素及其鈉鹽、羧甲基纖維素及其鈉鹽聚乙烯醇及其共聚物、聚維酮及其共聚物或其中二種或二種以上混合使用。本發明的技術效果是目前上市銷售的戊己丸製劑均為普通製劑，戊己胃滯留劑與現有戊己丸製劑相比，具有如下特點(1)戊己胃漂浮片或膠囊為先進的新型給藥系統， 技術含量高，能顯著延長製劑在胃內的停留時間，進而延長臨床療效。(2)戊己胃漂浮片或膠囊為可製成有效部位群，成分明確，作用機理清楚，產品質量可控性強。
圖1為本發明實施例三釋放度的曲線圖。圖2為本發明實施例四釋放度的曲線圖。
具體實施例體外漂浮性能實驗表明，按優選的製備方法所製備的戊己胃漂浮片或膠囊在 37+0. 5°C的脫氣的0. lmol/L鹽酸溶液900ml中(採用中國藥典二部附錄)(C溶出度測定法第二法「漿法」裝置，轉速是50r/min)，表現為立即漂浮，在5分鐘內片劑膨脹，但內容物保持圓柱狀形狀，其表面形成凝膠屏障結構，隨著時間的延長，體積逐漸膨大，但仍為一圓柱狀整體，持續漂浮時間長達10小時以上。而普通戊己丸表現為立即下沉，無漂浮性能。實施例一
1、處方組分如下
(1)原料處方黃連IOOg,吳茱萸IOOg,白芍IOOgo(2)製劑處方組成 戊己方提取物30份 HPMC K100M 5 份十八醇 10份 NaHCO3 5 份 HPMC E50 29 份硬脂酸鎂 1份 MCC 20 份
將主藥與輔料研細，稱取處方量的主藥與輔料，混合均勻後再過篩，粉末直接壓片，和外觀光潔的胃漂浮片，硬度為3、kg。體外法觀察漂浮性能，片劑能立即起漂，持漂時間大於 10h。2、起漂時間和持漂時間的測定
將上述製得片劑放入裝有人工胃液的燒杯中，觀察其起浮時間並考察其漂浮性能。結果發現，本片劑起漂時間為2分鐘，持續漂浮時間大於10小時，符合胃滯留片的質量要求。本發明製得得戊己丸胃漂浮片，有效地延長了藥物在胃內的滯留時間，對胃潰瘍、 腸易激綜合症疾病患者的治療非常有幫助。實驗結果如下表1
表1不同硬度的漂浮片起漂時間、持票時間比較
權利要求
1.一種戊己胃滯留製劑，其特徵在於由戊己方提取物為主藥，與藥學上可接受的輔料製成胃滯留製劑，其中，戊己方提取物與輔料的質量比為1 廣10。
2.根據權利要求1所述的戊己胃滯留製劑，其特徵在於該戊己方胃滯留製劑是胃漂浮型片劑、膠囊或是胃黏附型片劑、胃黏附型微丸。
3.根據權利要求2所述的戊己胃滯留製劑，其特徵在於輔料包括片劑骨架材料可以為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉或海藻酸鈉或其中二種或二種以上組合物；助漂劑為單硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、蜂蠟或硬脂酸或其中二種或二種以上組合物；起泡劑為碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂或聯合應用；釋藥速率調節劑為乳糖、聚乙二醇類、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素。
4.根據權利要求2所述戊己胃滯留製劑，其特徵是生物黏附片或微丸的載體輔料為 乳糖、澱粉、微晶纖維素或預膠化澱粉，生物黏附材料為卡波姆、聚丙烯酸類聚合物、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素類及羧甲基纖維素或其中二種以上組合物。
5.根據權利要求1所述的戊己方胃滯留製劑，其特徵是由戊己提取物與胃漂浮輔料按 ι :Γιο的重量比混合配製後製成片劑或膠囊劑，戊己提取物是由黃連、吳茱萸、白芍藥材按1 :1 :1或6 :1 :6的重量比經提取製備。
6.一種權利要求1所述的戊己胃滯留製劑的製備方法，其特徵在於包括以下步驟(1)取吳茱萸藥材，提取揮髮油，用β-環糊精包合揮髮油，包合物低溫乾燥，粉碎備用；取提取揮髮油後的吳茱萸藥渣與黃連、白芍藥材用509Γ80%乙醇回流提取廣4次，每次廣4小時，合併提取液，減壓回收乙醇；濃縮液調PH至廣4，靜置，濾過；濾液調？!1至6 8， 加95%乙醇使藥液乙醇濃度為609Γ90%，靜置，濾過；濾液回收乙醇，乾燥，粉碎得浸膏粉；將浸膏粉與揮髮油β-環糊精包合物細粉混勻，即得戊己提取物；(2)將上述戊己提取物與親水凝膠材料、輔助漂浮材料、發泡劑和釋放調節劑混合製成的胃漂浮輔料，其中戊己提取物與胃漂浮輔料的重量比為1 廣10，胃漂浮輔料中親水凝膠材料、輔助漂浮材料、發泡劑和釋放調節劑的重量比為1:0. 2^2.0:0^0. 5:0. 2^1. 0 ；即得戊己胃滯留劑。
全文摘要
本發明公開了一種戊己胃滯留製劑及其製備方法。該劑型由戊己提取物與輔料按11~10重量比混合製成，戊己提取物是由黃連、吳茱萸和白芍按111或616重量比經提取製備，提取物與藥劑學上可接受的輔料製成胃滯留製劑，本發明將戊己製成胃漂浮型或生物黏附型製劑。製備方法取吳茱萸提取揮髮油用β-環糊精包合，將吳茱萸藥渣與黃連、白芍合併後用乙醇或水提取，提取物與輔料按等量遞增法按比例混勻，再製成片劑或由微丸、微型片、顆粒填充的膠囊劑。本發明的技術效果該劑型可顯著延長藥物在胃腸道的滯留時間、吸收時間，有利於提高藥物生物利用度，用於治療急慢性胃炎、消化性潰瘍、腸易激綜合症等胃腸部疾病，可增強臨床療效，同時製備工藝簡單，可產業化生產，使用攜帶方便，患者順應性較好。
文檔編號A61K47/36GK102204980SQ201110129188
公開日2011年10月5日 申請日期2011年5月18日 優先權日2011年5月18日
發明者伍振峰, 傅聲玲, 嶽鵬飛, 廖正根, 張海燕, 楊明, 胡鵬翼, 鄭琴 申請人:江西中醫學院