穩定的無定形氨磷汀組合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-05-31 14:28:01 1

專利名稱：穩定的無定形氨磷汀組合物及其製備方法和用途的製作方法
1.發明領域本發明涉及S-2-(3-氨基丙基氨基)乙基硫代磷酸二氫酯(氨磷汀(amifostine))的熱穩定劑型和製備相同物質的方法。本發明的重新配製劑型適合例如作為輻射防護劑或化學防護劑給予人。
2.發明背景在U.S.專利3,892,824號中公開化合物S-2-(3-氨基丙基氨基)乙基二氫硫代磷酸酯(其也稱作氨磷汀、ethiofos、Ethyol、NSC296961和WR-2721且其在下文稱作「氨磷汀」)和其它的氨基硫醇化合物。這些化合物最初是作為抗輻射藥物(輻射防護劑)開發的，尤其是在暴露於x-射線或核輻射之前預先使用，以避免在軍事衝突期間可能遇到的此類暴露的有害作用。
除了它的作為軍事抗輻射藥物的用途以外，已證實氨磷汀具有作為非軍事輻射防護劑和化學防護劑的優良用途，即作為治療前預先給予的防護劑以減少其在癌症治療中使用化學療法和放射治療期間出現的不需要的副作用。Nygaard等，編輯，輻射防護劑和抗癌劑，Academic出版公司，紐約，第73-85頁(1983)；Grdina等，Carcinogenesis(倫敦)6929-931(1985)。另外，已報導當先於化學治療劑或與化學治療劑一起給藥時，這些化合物提供保護作用以對抗化學治療藥物例如烷化劑如順鉑的副作用。Jordan等，Exp.Mol.Pathol.36297(1982)；Doz等，Cancer Chemother.Pharmacol.28308(1991)。相似地，已報導治療前實驗使用氨磷汀保護HIV感染的患者(AIDS)免於3』-疊氮基-3』-脫氧胸腺嘧啶核苷(AZT)療法的有害的副作用。1990年11月29日公開的國際專利申請WO90/14007。氨磷汀和它的衍生物已顯示可發揮這些所報導的保護性作用而不影響所給予的治療藥物的有利性質。在化學療法的情況中，人們相信這是由於保護性的硫醇和其它的代謝物選擇性攝取進入到正常組織中。Yuhas，CancerRes.401519-1524(1980)；Yuhas，Cancer Treat.Rep.63971-976(1979)。
氨磷汀和相關的氨基硫醇化合物也顯示刺激骨髓生長。參見例如1996年8月22日公開的國際專利申請WO96/25045和List等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.15449[摘要]。目前，氨磷汀作為在患有脊髓發育不良症候群的患者中的骨髓刺激劑處於II期臨床試驗。預先接觸氨基硫醇化合物能夠在化學療法之後引起骨髓功能更迅速的恢復。List等，Semin.Oncol.23(4)增刊.858-63(1996)。
目前，氨磷汀表明可減少與在患有晚期卵巢癌或非小細胞肺癌患者中重複給予順鉑有關的蓄積性腎毒性。Physicians』Desk Reference第52版，第500-502頁(1998)。
氨磷汀被認為是一種前藥。通過經鹼性磷酸酶催化的脫磷酸化，氨磷汀代謝為細胞保護性的游離的硫醇。參見例如Ryan，S.V.等，J.Clin.Pharm.36(4)365-373(1996)。氨磷汀發揮保護作用而不顯著影響所給予的治療藥物的有利性質，很大程度上是由於選擇性攝取硫醇進入到正常組織中。
在其最常見的使用中，非腸道給予氨磷汀，包括通過大劑量注射和靜脈輸注。也將氨磷汀開發用於皮下給藥。因為這些途徑圍繞人體的保護性屏障發生，劑型必須達到優越的純度。由於劑型必須不含有微生物和不溶性顆粒，用於製備它的方法必須體現優良操作規範(「GMP」)，按照滅菌和治療有效性，其將產生和維持產品所需要的質量。在治療癌症和AIDS患者中，滅菌是特別重要的，因為在許多情況中，它們已危及免疫並因此對感染高度易感。
氨磷汀原料藥(bulk)(其與劑型相區別)能夠作為結晶三水合物原料藥存在，其被認為是相對溫度穩定的。Karle等，Acta Cryst.C44135-138(1988)描述這樣的晶形。然而，原料藥並不滅菌，並因此不能重新配製為適宜於非腸道給予人的藥品產物。
在雷明頓氏藥劑學，第18版(1990)中描述有把原料藥滅菌的幾種方法。這些方法包括例如蒸汽滅菌，其中在最小溫度121℃下使藥物暴露於高壓蒸汽。然而，這種和其它的需要加熱的方法不能有效用於使原料藥結晶氨磷汀滅菌。這是因為在大約70℃至大約75℃下結晶氨磷汀失去水。失去水有助於經水解反應的降解以形成磷酸和2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇。參見例如Risley，J.M和Van Etten，R.L.，Biochem.Pharmacol.351453-1458(1986)。因此，通過把它溶解於水溶液中然後經膜過濾滅菌，使氨磷汀滅菌。主要的實踐問題與原料藥的包裝有關，使用所謂「幹法填充」或「粉末填充」方法的固體氨磷汀由此可避免這樣的問題。這些問題包括生產滅菌的氨磷汀原料藥、人工製備粉末的困難、把粉末研磨為可接受的粒子體積和流動性的需要、保持不含有顆粒、無菌條件的困難和在提供精確劑量到各個小瓶中的困難。
然而，在溶液中，氨磷汀對水解的降解仍然是敏感的。對於這個原因，先前方法已使經過濾的氨磷汀溶液滅菌，且其後在以下條件下把氨磷汀溶液冷凍乾燥在0℃下，放置在小瓶中的大約5mL的100mg/mL氨磷汀溶液和100mg/mL甘露糖醇貯存於冷凍乾燥器中且然後在-45℃下固化。在-45℃下，將該小瓶保持2小時，此後，把冷凍乾燥室抽真空至100μmHg。然後自身溫度升至0℃達12小時，然後在0℃下維持2小時。最後自身溫度升至25℃，在此溫度下維持小瓶24小時。該方法產生適宜於非腸道給予患者的滅菌無定形形式的氨磷汀(其在下文稱作「無定形氨磷汀I」)。Physicians』DeskReference，第51版(1997)第485-486頁。該方法也易於生產含有預先確定量的滅菌、冷凍乾燥氨磷汀的小瓶。
不幸的是，無定形氨磷汀I為熱不穩定的，且在高於0℃的溫度下放置一段時間後水解。例如，無定形氨磷汀I的一般樣品在25℃下保存大約一個月形成大約6至7％重量的降解產物2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇。這就是本領域的現狀，即經制訂規章的當局批准氨磷汀的無定形形式在大約2℃至8℃之間貯存時，應具有24個月的貯存期限。參見例如，Ethyol歐洲產品特性概述(1997)(「EthyolSmPC」)。事實上，無定形氨磷汀I劑型通常在低於大約8℃的溫度下包裝、運輸和貯存。另外，在美國，食品與藥品管理局批准氨磷汀的無定形形式在大約2℃至8℃之間貯存時，應具有15個月的貯存期限。
溫度不穩定性對製造商和使用者的包裝、貯存和運輸需要施加影響，這增加加工藥物的費用並使它由醫院和臨床使用變得更加困難，並可甚至阻礙它在經常缺乏溫度控制貯存維持能力的發展中國家的使用。
在公認需要比無定形氨磷汀I更加熱穩定的氨磷汀的劑型中，研究已針對發現新的穩定的和滅菌的氨磷汀的劑型。例如，Jahansouz和同事研究氨磷汀的穩定性並提出無定形氨磷汀I的熱不穩定性與其水含量的程度有關。Jahansouz，H，等.Pharm.Res.7(9)S195(1990)[摘要]。
最近，除嘗試增加無定形氨磷汀例如無定形氨磷汀I劑型的穩定性以外，研究集中在產生穩定的和滅菌的結晶劑型。例如，據報導氨磷汀「通過伴隨改變溼度處理冷凍乾燥產物在從無定形至結晶相中經歷固體狀態的躍遷」。另外，據稱通過加入一定的賦形劑增加氨磷汀重新水合形式的穩定性。Zadeii，J.M.，等.Pharm.Res.8(10)S172(1991)[摘要]。然而，該摘要未詳細描述任何重新水合方法，它也未描述由它公開的兩種賦形劑提供的穩定程度。另外，該摘要未詳細提供具體關於賦形劑應如何和何時與氨磷汀聯合以得到據稱更穩定的重新水合形式(即無論賦形劑是否在氨磷汀水合前、水合中間或水合後與其聯合)，或者該方法對不同的賦形劑是否應為不同的。最後，人們發現滅菌的、熱穩定的結晶氨磷汀的新的劑型。U.S.專利5,424,471號和5,591,731號。
目前，氨磷汀的滅菌結晶劑型以商品名Ethyol銷售。Physicians』Desk Reference，第52版(1998)第500-502頁。U.S.專利5,424,471號和5,591,731號描述劑型的結晶結構和製備，該劑型呈現比無定形氨磷汀I更大的熱穩定性。通常將原料藥氨磷汀溶解在溶劑溶液(在低於0℃下冷卻使氨磷汀沉澱出來)中，隨後通過化合物的滅菌、沉澱和冷凍乾燥來製備該熱穩定結晶劑型。由於結晶性和因此而來的穩定性，在氨磷汀的劑型中每分子需要三個水分子，用於提供最終產品的冷凍乾燥必須小心控制以確保所需要的水合程度。一旦製備，穩定的結晶劑型必須在室溫下貯存以維持最小的降解當在40℃下保存14天時，它呈現小於2％重量的降解。U.S.專利5,591,731號。
儘管新開發的氨磷汀的滅菌結晶劑型減少或消除許多與無定形氨磷汀I有關的問題，這樣的生產是昂貴的、困難的和/或危險的。例如，產生結晶Ethyol需要使用易爆溶劑，其必須小心操作並嚴格與氧隔絕。這樣的溶劑也含有通常在水中未發現的雜質，這樣的雜質必須除去以確保所述劑型適宜於重新配製並給予患者。例如，乙醇經常含有丙酮、甲醇、H2SO4、MnO4和其它的毒性殘留物。參見例如Aldrich目錄(1998-1999)，第746-747頁。結晶氨磷汀劑型的生產另外需要長的冷凍乾燥時間以確保精確的氨磷汀水合。
鑑於以上描述的那樣和其它的與產生氨磷汀的滅菌結晶劑型有關的困難，存在需要穩定的、滅菌的無定形劑型、以及它的生產的有效的和便宜的方法。
本發明也包括非滅菌和/或原料藥熱穩定的無定形氨磷汀。就申請人的知識而言，迄今為止並未公開無定形熱穩定的氨磷汀。在優選實施方案中，本發明包括氨磷汀的熱穩定劑型。
3.發明概述本發明包括非滅菌和/或原料藥熱穩定的無定形氨磷汀。就申請人知識而言，先前並未公開無定形熱穩定的氨磷汀。在優選實施方案中，本發明包括氨磷汀的熱穩定劑型。
本發明包括以下熱穩定和滅菌劑型其包含無定形氨磷汀的劑型、其包含氨磷汀的無定形劑型和適宜用藥學上可接受的溶媒重新配製為適用於非腸道給予受治療者的注射用無顆粒藥用產品的劑型，其包含無定形氨磷汀。
本發明也包括含有滅菌無定形氨磷汀的室溫穩定劑型。
本發明也包括含有滅菌無定形氨磷汀的室溫穩定無定形劑型。
本發明另外涉及含有滅菌無定形氨磷汀的冷凍穩定劑型。
本發明劑型可包含穩定劑。穩定劑與氨磷汀的摩爾比優選為大約0.05至5.0之間，更優選為大約0.1至1.0之間，且最優選為大約0.2至0.5之間。優選穩定劑為具有醯胺或胺基酸部分的化合物。特別優選的穩定劑為煙醯胺。
本發明劑型也可包含賦形劑，適宜的賦形劑包括(但不局限於)氯化鈉、枸櫞酸、酒石酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉和烴類例如(但不局限於)葡萄糖、蔗糖、山梨醇、肌醇、葡聚糖、甘露糖醇和羧甲基纖維素鈉鹽。最後，所述劑型也可包含多達約20％的水而不明顯喪失熱穩定性。
本發明的優選劑型包含無定形氨磷汀、煙醯胺和PVP。
本發明另外涉及製備氨磷汀的熱穩定和滅菌無定形劑型的方法，並涉及該方法的產品。3.1定義如在此使用的術語「原料藥氨磷汀」或「原料藥」意指其用於製備劑型但不適用於非腸道給予患者的氨磷汀的形式。所述術語包括如由U.S.專利3,892,824號公開的氨磷汀，包括(但不局限於)氨磷汀的單-、二-和三水合物形式。
如在此使用的那樣，當用於描述成分或產物時，術語「結晶」雷明頓氏藥劑學，第18版第173頁；美國藥典，第23版(1995)第1843-1844。
如在此使用的那樣，術語「無定形」意指如由X-射線衍射測定的那樣所提及的成分或產物不是結晶。
人們將意識到多成分產物例如含有氨磷汀和賦形劑和/或穩定劑的產物可具有結晶和無定形成分，例如無定形氨磷汀和結晶賦形劑和/或穩定劑。
如在此使用的那樣，當與氨磷汀聯合使用時，術語「降解」和「分解」指的是由氨磷汀產生2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇(WR1065)和磷酸。
如在此使用的術語「無定形氨磷汀I」意指氨磷汀的劑型，它包含無定形氨磷汀且在大約5℃下2年內其給出平均大約3.5％的降解產物(即2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇)。在本發明以上背景部分描述製備無定形氨磷汀I的實例。
如在此使用的術語「無定形氨磷汀II」指的是本發明的劑型，它適宜於重新配製和非腸道給予患者。特別是無定形氨磷汀II指的是如在此描述的無定形氨磷汀的劑型。
如在此使用的術語「穩定性」和「熱穩定性」指的是組合物當在特別溫度下保持指定的時間期內抵禦降解或分解的能力，優選在惰性氣氛下。測定穩定性的適宜的方法在此定義。
如在此使用的術語「熱穩定」意指比無定形氨磷汀I(即在以上本發明背景部分描述的先前市售的無定形劑型)更穩定。
如在此使用的術語「穩定劑」意指其當以足夠量與原料藥氨磷汀混合時且用於產生氨磷汀劑型的一種化合物或化合物的混合物，以增加所述劑型的熱穩定性，例如通過減少由它在有效期內形成的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇的量。
如在此使用的那樣，通過使用術語「之間」定義的數目或值的範圍包括用於描述該範圍的具體數目或值。範圍包括用於描述該範圍的具體數目或值。
如在此使用的那樣，術語「月」意指大約26天至大約33天的時間期。
如在此使用的那樣，術語「重量百分數」當用於描述在劑型中降解產物的量時意指基於該劑型中最初的氨磷汀的重量的降解產物的重量。
如本領域技術人員已知的那樣，加速研究能夠用於測定穩定性和這些溫度。參見例如L.Lachman，等.工業藥劑學的理論和實踐，第766-67頁(1986)。當在特定的溫度下保持特定的時間時，化合物或化合物的混合物降解越少，熱穩定性越高。
如在此使用的術語「冷凍」或「冷凍條件」意指維持溫度在大約1℃至大約8℃之間。
如在此使用的術語「冰凍」或「冰凍條件」意指維持溫度在大約0℃以下，特別是在大約0℃至大約-20℃之間。
如在此使用的術語「無顆粒」意指為滅菌的、適宜用於原料藥注射、靜脈輸注或皮下給藥且滿足在美國藥典第1816頁(第23版，1995)中描述的顆粒物質試驗的溶液。如果在溶液中具有大於10μm直徑的顆粒的平均數目不超過每容器6000個並且在溶液中具有大於25μm直徑的顆粒的平均數目不超過每容器600個，那麼溶液即為無顆粒的。
3.21.如由U.S.專利5,591,731號描述製備結晶氨磷汀的粉末x-射線衍射圖。
圖2.其中煙醯胺用作穩定劑(8∶1氨磷汀對煙醯胺的重量比)的本發明無定形氨磷汀的劑型的粉末x-射線衍射圖。該衍射圖含有可清晰分辨的峰，其中2θ大約等於以下值7.9、13.0、16.1、27.4和32.8。
圖3.煙醯胺的粉末x-射線衍射圖。
圖4.如由U.S.專利5,591,731號描述製備的(A)結晶氨磷汀的粉末x-射線衍射圖與其中煙醯胺用作穩定劑(8∶1氨磷汀對煙醯胺的重量比)的(B)本發明無定形氨磷汀的劑型的比較。
4.發明的詳細描述在本發明之前，無定形氨磷汀(無定形氨磷汀I)的可獲得的藥學上有用的劑型為熱不穩定的，且例如當在25℃下保持一個月時，一般得到大約6％重量的降解產物(即2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇)。由於它的溫度不穩定性，無定形氨磷汀I一般在低溫(通常在8℃下，例如大約5±3℃)下運輸和貯存以預防它的降解。現在，本發明提供無定形氨磷汀(無定形氨磷汀II)的劑型，其意想不到的比無定形氨磷汀I更加熱穩定。
本發明能夠應用於其它的氨基烷基磷酸二氫酯，且因此提供這些氨基烷基磷酸二氫酯的更穩定的劑型。在本發明中適宜於使用的氨基烷基磷酸二氫酯包括(但不局限於)S-2-(3-氨基丙基氨基)乙基硫代磷酸二氫酯(氨磷汀)、S-2-(3-甲基氨基丙基氨基)乙基硫代磷酸二氫酯(WR-3689)、S-2-(3-乙基氨基丙基氨基)乙基硫代磷酸二氫酯、S-2-(3-氨基丙基氨基)-2-甲基丙基硫代磷酸二氫酯、S-2-(2-氨基乙基氨基)-2-二氫硫代乙基磷酸酯、S-2-(4-氨基丁基氨基)-2-乙基硫代磷酸二氫酯、S-2-(5-氨基戊基氨基)-2-乙基硫代磷酸二氫酯、S-2-(6-氨基己基氨基)-2-乙基硫代磷酸二氫酯、S-2-(2-甲基氨基乙基氨基)-2-乙基硫代磷酸二氫酯、S-2-(3-甲基氨基丙基氨基)-2-乙基硫代磷酸二氫酯、1-丙硫醇-3-[[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-硫代磷酸二氫酯(WR-151327)和它的游離的硫醇形式(WR-151326)和二硫醚(disulfide)[2-[(氨基丙基)氨基]乙硫醇]-N，N』-二硫醇二-2，1-乙二基)雙-1，3-丙二胺)(WR-33278)。在本發明優選實施方案中，所述氨基烷基磷酸二氫酯為氨磷汀。
本發明尤其提供適宜於重新配製和非腸道給予患者的無定形氨磷汀的藥用劑型，其能夠在室溫和冷凍溫度下便利地運輸、貯存和加工而具有比無定形氨磷汀I更少的降解產物。因此本發明(無定形氨磷汀II)劑型提供溶液至長期需要本發明使相對低的費用的氨磷汀劑型更易於運輸至和更易於貯存在缺乏對無定形氨磷汀I需要的溫度控制貯存和維持能力的醫院和診所中。
本發明部分基於意想不到的發現，即當與氨磷汀一起混合時，具體量的特定化合物能夠用於產生具有減少的降解速率的無定形劑型。這些特定的化合物在此稱作「穩定劑」。不受到理論的限制，人們相信這些穩定劑與氨磷汀的硫原子形成範德華力或相似的弱分子內作用力。這些相互作用可阻止硫原子的活化(例如，質子化作用)。這些穩定劑也可抑制水與氨磷汀的磷原子的相互作用，且防止親核試劑進攻氨磷汀的磷原子。
由於已發現一些穩定劑的存在幹擾劑型樣品中氨磷汀的含量測定，通過測量作為溫度和時間函數的氨磷汀降解或分解產物的形成，優選測定包含穩定劑的劑型的穩定性。這樣的產物包括(但不局限於)2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇(氨磷汀的主要降解產物)和磷酸。
人們也發現無定形氨磷汀的劑型的穩定性依賴用於製備它的冷凍乾燥方法，且混合有氨磷汀和穩定劑的樣品不必得到更穩定的劑型。甚至更意想不到的發現是與先有技術的教義相反，包含不同量水的無定形氨磷汀的劑型可為熱穩定的。
結果，本發明涉及氨磷汀的熱穩定劑型。特別是它涉及其當在40℃下貯存一周時呈現小於5％重量的降解的劑型，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量；優選當在40℃下維持一周時呈現小於4％重量的降解，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量；且更優選當在40℃下維持一周時呈現小於3％重量的降解，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
在另一個實施方案中，當在25℃下維持一個月時本發明的劑型呈現小於5％重量的降解，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量；優選當在25℃下維持一個月時呈現小於4％重量的降解，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量；更優選當在25℃下維持一個月時呈現小於3％重量的降解，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量；且最優選當在25℃下維持一個月時呈現小於2％重量的降解，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
在另一個實施方案中，當在5℃下維持大約兩年時本發明的劑型呈現小於3％重量的降解，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量；優選當在5℃下維持大約兩年時呈現小於2％重量的降解，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量；且更優選當在5℃下維持大約兩年時呈現小於1％重量的降解，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
在另一個實施方案中，本發明涉及包含基本上無定形氨磷汀的熱穩定劑型。熱穩定劑型優選包含至少80％(重量)無定形的氨磷汀。熱穩定劑型更優選包含至少90％(重量)無定形的氨磷汀。本發明也涉及含有無定形氨磷汀的熱穩定劑型。
在另一個實施方案中，本發明涉及包含氨磷汀的熱穩定、基本上無定形的劑型。熱穩定劑型優選為至少80％(重量)的無定形氨磷汀。熱穩定劑型更優選為至少90％(重量)的無定形氨磷汀。本發明也涉及包含氨磷汀的無定形熱穩定劑型。
本發明另一個實施方案提供包含在大約0至大約20％重量之間的水量的熱穩定劑型，優選在大約0至大約15％重量之間，且更優選在大約0.5至大約6％重量之間。
本發明另外涉及包含一種或多種穩定劑和任選一種或多種賦形劑的氨磷汀的熱穩定劑型。穩定劑對氨磷汀的摩爾比優選在大約0.05至大約5.0之間，更優選在大約0.1至大約1.0之間，且最優選在大約0.2至大約0.5％重量之間。
如以上那樣，包含一種或多種穩定劑和任選一種或多種賦形劑的熱穩定劑型也可包含在大約0至大約20％重量之間的水量，優選在大約0至大約15％重量之間，且更優選在大約0.5至大約6％重量之間。每一個本發明的劑型能夠作為精製的餅狀(elegant cake)產物(例如在小於60秒內溶解)來產生。
本發明另外涉及製備無定形氨磷汀的熱穩定劑型的方法。在該方法中，氨磷汀可與一種或多種穩定劑和/或一種或多種賦形劑混合。如以下清楚描述的那樣，該方法包含藉助這些方法可將氨磷汀、水、穩定劑和賦形劑混合的所有的方法。例如，在冷凍乾燥原料藥氨磷汀之前、冷凍乾燥期間、就地形成或冷凍乾燥之後，氨磷汀可以任何順序與穩定劑混合。因為幾種不同的穩定劑可用於製備本發明的劑型，在其製備期間每一種可以任何順序與氨磷汀一起或分開混合。
然而，已發現創製無定形氨磷汀的熱穩定劑型(例如無定形氨磷汀II)的特別經濟和有效的方法包括形成包含原料藥氨磷汀、穩定劑和任選賦形劑的單一溶液。按照本發明，小瓶填充包含氨磷汀和任選的穩定劑和/或賦形劑的滅菌過濾的溶液。該方法特別有利之處是用於形成溶液的溶劑可為純水，它替代用於產生滅菌結晶氨磷汀組合物所需要的乙醇/水混合物。然而，本發明包括使用其它的溶劑，且特別是具有pHs在大約3至大約11之間的含水溶劑，更優選在大約6至大約9之間，且最優選在大約7至大約8之間。已知原料藥氨磷汀在鹼性溶液中更穩定。Risley，J.M.和Etten，R.L.，Biochem.Pharmacol.351453-1458(1986)。
在填充氨磷汀溶液之後，把小瓶放入冷凍乾燥器中然後抽真空。冷凍乾燥器可預先冷凍。將小瓶保持在足以除去明顯的溶劑部分的溫度和壓力下。一般並且如本領域技術人員熟知的那樣，在接近冷凍乾燥循環結束時增加小瓶的溫度以確保除去要求量的溶劑。然而，已發現以下詳細描述的新的乾燥方法形成先前認為不可能用於非結晶劑型的具有均勻性(consistencies)和穩定性的餅狀產物。此外，本發明的乾燥方法有助於確保如果本發明劑型(例如，無定形氨磷汀II)含有穩定劑，那麼可得到穩定劑的最大穩定效果。
儘管以下冷凍乾燥條件並不意味著限制，已發現當冷凍乾燥或凍幹時最易於形成無定形氨磷汀II，方法包括以下步驟在冷凍循環期間冷凍氨磷汀溶液以形成冷凍混合物；抽真空(真空)冷凍乾燥室；在一級乾燥循環期間(primary drying cycle)乾燥冷凍的混合物，它包括至少一次一級乾燥階段。該方法可另外包括使用二級乾燥循環進一步乾燥，它包括至少一次二級乾燥階段、和/或乾燥方法，例如使用乾燥劑、乾燥器、乾燥塞(stoppers)等。一旦完成冷凍乾燥，優選將惰性氣體例如氮充入到含有凍幹劑型的小瓶中。
冷凍循環優選持續大約1小時至大約15小時，更優選為大約2小時至大約10小時，且最優選為大約5小時至大約8小時。冷凍循環期間冷凍乾燥器的溫度優選保持在大約-70℃至大約-10℃之間的平均範圍內，更優選在大約-65℃至大約-30℃之間，且最優選在大約-55℃至大約-40℃之間。
冷凍循環臨近結束或剛好完成，將冷凍乾燥器抽真空以便在初級乾燥循環的平均溫度下把冷凍的混合物暴露於足以除去溶劑(其以液相和/或固相形式存在)的壓力(真空)下。當溶劑為水時，優選壓力為在特定的乾燥循環溫度下低於水的蒸氣壓。通過CRC化學和物理手冊，第D-198頁(64版；1983-1984)提供這樣的蒸氣壓。
在初級乾燥循環發生時或發生後，冷凍乾燥器可被抽真空替代。在該循環期間除去冷凍混合物中的大多數水或溶劑。該循環特徵為平均壓力、平均溫度和持續時間，但是可含有一個或多個階段，它們的每一階段特徵為平均壓力、平均溫度和持續時間。然而，一般優選初級乾燥循環僅包含一個持續大約8小時至大約100小時之間的階段，更優選為大約16小時至大約86小時之間，且最優選為大約24小時至大約72小時之間。冷凍乾燥器在初級乾燥循環期間優選溫度維持在平均大約-45℃至大約10℃之間，更優選在大約-35℃至大約0℃之間，且最優選在大約-30℃至大約-10℃之間。
初級乾燥循環後任選接著二級乾燥循環，在此期間除去殘餘的水或溶劑。該循環特徵為平均壓力、平均溫度和持續時間，但可含有一個或多個階段，它們的每一階段特徵為平均壓力、平均溫度和持續時間。然而，一般優選二級乾燥循環僅包含一個持續大約0.5小時至大約48小時之間的階段，更優選為大約2小時至大約36小時之間，且最優選為大約6小時至大約24小時之間。優選冷凍乾燥器在二級乾燥循環期間的溫度保持在平均大約-25℃至大約40℃之間，更優選在大約-15℃至大約40℃之間，且最優選在大約0℃至大約35℃之間。
替代二級乾燥循環，或除它們以外，可使用任選的乾燥方法以進一步乾燥劑型。乾燥方法包括(但不局限於)使用乾燥劑、乾燥器、乾燥塞等。
例如，如果最初把小瓶置於保持在大約-20℃至大約15℃之間溫度下的冷凍乾燥室中，已發現餅狀產物形成，之後，於一段時間內將冷凍乾燥室的擱板溫度降至大約-70℃至大約-30℃之間，以使氨磷汀/穩定劑溶液均勻冷凍。然後將冷凍乾燥室抽真空以除去溶劑。如果溶劑為水時，優選把壓力維持在大約10μmHg至大約500μmHg之間，更優選為大約75μmHg至大約200μmHg之間。一般在壓力達到平衡後，於一定時間內把室的溫度增加至大約-35℃至大約25℃之間使足以除去大部分溶劑。如在以下更詳細描述的那樣，已發現在幾分鐘至幾天的時間範圍的期間內，通過把小瓶暴露於多種不同的溫度和壓力範圍可最佳形成適宜的餅狀產物。
完成冷凍乾燥過程得到包含無定形氨磷汀的穩定的氨磷汀劑型，其適宜於重新配製為適用於非腸道給予患者的無顆粒溶液。然而，優選在小瓶密封前冷凍乾燥室應填充惰性氣體例如氮氣、氬氣或氙氣。已發現這有助於劑型的穩定性。然後在依所述劑型的要求的貯存期限而定的溫度下將小瓶貯存和運輸。特別適宜的溫度為大約0℃至大約25℃之間，最優選為大約4℃。
已發現通過變化溫度、時間和乾燥循環的次數，能夠得到具有不同穩定性和水分含量的產物，所有這些包括在本發明範圍內。例如，Karl Fisher滴定可用於測定水分含量。
按照本發明，任何量的穩定劑可與氨磷汀聯合，只要該量恰好足以增加冷凍乾燥產物的熱穩定性。然而，優選每1.0mol純原料藥結晶氨磷汀三水合物(FW＝268g/mol)應使用大約0.05mol至大約5.0mol之間的穩定劑。該量更優選為在大約0.1mol至大約1.0mol之間，且最優選為在大約0.2mol至大約0.5mol之間的原料藥結晶氨磷汀三水合物。然而，如本領域技術人員認識到的那樣，所加入穩定劑確切的量依多種因素而定，包括穩定劑的化學和物理性質和原料藥氨磷汀的純度和水分。後者是特別值得注意的，因為原料藥氨磷汀是以結晶形式和以變化的水合程度存在的。已描述原料藥氨磷汀作為每分子具有一至三個水分子的結晶形式存在，但也可以其它的形式存在。通過在U.S專利3,892,824號中公開的方法，可製備原料藥氨磷汀，其通過引用結合到本文中。
本發明的穩定劑是其為藥學上可接受的化合物或化合物的混合物且當與氨磷汀聯合時並不促進它在溶液中的降解，因此當室溫下作為固體貯存時也增強它的穩定性。適宜的化合物包括醯胺和胺例如(但不局限於)煙醯胺、煙醯胺衍生物、煙酸、煙酸衍生物和多種天然的和合成的胺基酸和胺基酸衍生物，包括(但不局限於)甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和天冬醯胺。
優選穩定劑為煙醯胺、煙醯胺衍生物、煙酸和煙酸衍生物。當煙醯胺用作穩定劑時，其優選以氨磷汀對煙醯胺的大約2∶1至大約12∶1之間的重量比來使用，更優選為大約4∶1至大約10∶1之間。最優選重量比為大約8∶1(氨磷汀對煙醯胺)。
已發現為了通過冷凍乾燥氨磷汀/穩定劑溶液得到精緻的餅狀物，原料藥氨磷汀的濃度應在大約10mg/mL至大約200mg/mL之間，更優選在大約50mg/mL至大約150mg/mL之間，且最優選為大約75mg/mL至大約125mg/mL之間。從以上提供的優選的氨磷汀對穩定劑的摩爾比，可測定優選濃度的穩定劑。如本領域技術人員很快認識到的那樣，易於從文獻中確定的所需穩定劑的溶解度也可在測所需的濃度中起作用。
值得一提的是當與一定的冷凍乾燥方法聯合使用時，一些穩定劑和一些濃度的穩定劑能夠得到結晶或部分結晶而不能得到純的無定形產物是重要的。例如，當在本發明包括的冷凍乾燥條件下，將煙醯胺以4∶1的重量比用作穩定劑時，有時能夠得到結晶劑型。另外，也能夠得到具有結晶或部分結晶穩定劑和/或賦形劑的劑型。然而，本發明涉及無定形劑型或含有無定形氨磷汀的劑型。
如以上提及的那樣，在不存在穩定劑的情況下，原料藥氨磷汀的冷凍乾燥可任選發生。如果在不存在穩定劑的情況下冷凍乾燥的話，可在冷凍乾燥之後加入穩定劑。相似地，在原料藥氨磷汀滅菌和冷凍乾燥之前、滅菌和冷凍乾燥期間或滅菌和冷凍乾燥之後可將賦形劑加入到本發明劑型中。人們發現用於該目的的經常以聯合形式使用的賦形劑包括(但不局限於)氯化鈉、枸櫞酸、酒石酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉和烴類例如(但不局限於)葡萄糖、蔗糖、山梨醇、肌醇、葡聚糖、甘露糖醇和羧甲基纖維素鈉鹽。儘管甘露糖醇不是優選。
特別優選的賦形劑為PVP，它以多種不同粘度-平均分子量從市場上得到。具有粘度-平均分子量30(PVP30)的聚乙烯吡咯烷酮為特別優選的賦形劑。當PVP用作賦形劑時，其優選以氨磷汀對PVP的大約2∶1至大約50∶1之間的重量比來使用，更優選為大約5∶1至大約15∶1。最優選重量比為大約10∶1(氨磷汀對PVP)。
除在此提到的賦形劑以外，能夠使用其它的本領域的技術人員已知的賦形劑。然而，優選的是賦形劑並非游離磷酸鹽的來源，因為已報導這促進氨磷汀的降解。參見例如，Zadeii，J.M，等.Pharm.Res.8(10)S172(1991)。
無論何種賦形劑摻入到本發明製劑中，當加入時賦形劑必須滅菌，或在對氨磷汀滅菌的相同方法期間滅菌。本發明一個實施方案包括滅菌步驟。例如，通過滅菌過濾溶液，例如通過0.2μm孔大小的濾膜，可影響滅菌。也可使用本領域技術人員已知的其它的滅菌方法。適宜的滅菌和非滅菌賦形劑可從下列廠商購得EM工業公司，Hawthorne，NY；J.T.Baker公司，Hayward，CA；Spectrum QualityProducts公司，Gardena GA；Fisher科學國際公司，Hampton NH；Aldrich化學公司，Milwaukee WI；艾博特實驗室公司，北芝加哥IL；BaxterHealthcare公司，Deerfield IL和Amresco公司，Cleveland OH。
可通過無菌填充適宜的含有滅菌溶液的容器以開出如上描述的氨磷汀含量的處方，以單一劑量容器形式或多劑量容器提供本發明劑型。人們打算在用適宜的滅菌稀釋劑就地重新配製時這些填充的容器將使固體組合物迅速溶解，給出用於給藥所要求的氨磷汀濃度的適宜的滅菌溶液。如在此使用的那樣，術語「適宜的容器」意指能夠維持滅菌環境的容器例如小瓶，其能夠傳遞通過加塞的方法密封的真空乾燥的產物。另外，適宜的容器意指體積的適宜性(考慮溶液的體積以容納(held upon)真空乾燥組合物的重新配製)和容器材料的適宜性(一般為I型玻璃)。所使用的加塞劑方法，例如滅菌橡膠密封物或等價物，應理解為雖然提供以上提及的密封，但卻允許用於導入稀釋劑例如用於注射的滅菌水(USP)、生理鹽水(USP)、或在水中的5％葡聚糖(USP)的目的之入口，用於重新配製所要求的氨磷汀溶液。用於藥用產物例如本發明那些物質的這些和其它的容器適宜性方面對藥學領域實踐中的技術人員是熟知的。
本發明滅菌、熱穩定的藥用組合物(劑型)適用於非腸道給藥，例如靜脈、肌內、腔內、鞘內和皮下注射。這些劑型已增強超過先前的無定形氨磷汀劑型的溫度穩定性，具有良好的物理外觀且在預防和治療輻射損傷和化學治療損傷中是有效的。
5.實施例以下實施例打算舉例說明本發明並且不以任何方式構成對它們的限制。5.1.實施例1包含煙醯胺的穩定的無定形氨磷汀劑型在25℃下，通過0.2μm濾膜將100mg/mL氨磷汀和12.5mg/mL煙醯胺(Aldrich)的水溶液滅菌過濾，且然後分成5mL等分試樣，把它們中的每一個轉移至10mL小瓶中。將冷凍乾燥塞放於小瓶中並把樣品置於冷凍乾燥器的擱板上維持在5℃。於60分鐘內把擱板溫度降低至-45℃，在此溫度下保持大約3小時。然後把冷凍乾燥器的冷凝器打開並把室抽真空至大約100μmHg。在室真空已達到平衡後，於60分鐘內把擱板溫度躍升至-25℃，其間保持真空度恆定。將擱板溫度在-25℃保持大約48小時。然後於60分鐘內把擱板溫度躍升至-10℃，再在-10℃下保持24小時。最後，於60分鐘內把擱板溫度躍升至約35℃且然後在該溫度下維持大約24小時。此時，將室內充滿氮氣以達到大約650mmHg的壓力並將小瓶機械加塞。該方法得到熱穩定的、真空乾燥的單一劑量小瓶，其含有為精緻的餅狀物的大約500mg氨磷汀(無水基礎)和62.5mg煙醯胺穩定劑。
把根據本方法製備的劑型進行穩定性試驗，並得到以下表1中所提供的結果。5.2.實施例2包含煙醯胺和PVP的穩定的無定形氨磷汀劑型在25℃下，通過0.2μm濾膜將100mg/mL氨磷汀、12.5mg/mL煙醯胺(Aldrich)和10mg/mL聚乙烯吡咯烷酮30(PVP30BASFAktiengesellschaft，Feinchemie，0-6700 Ludwigshafen，德國)的水溶液滅菌過濾，且然後分成5mL等分試樣，把它們中的每一個轉移至10mL小瓶中。將冷凍乾燥塞放於小瓶中並把樣品置於冷凍乾燥器的擱板上維持在5℃。於60分鐘內把擱板溫度降低至-45℃，在此溫度下保持大約3小時。然後把冷凍乾燥器的冷凝器打開並把室抽真空至大約100μmHg。在室真空已達到平衡後，於60分鐘內把擱板溫度躍升至-25℃，其間保持真空度恆定。將擱板溫度在-25℃下保持大約12小時。然後於60分鐘內把擱板溫度躍升至-10℃，且然後在-10℃下保持12小時。最後，於60分鐘內把擱板溫度躍升至35℃且在該溫度下維持大約6小時。此時，將室內充滿氮氣以達到大約650mmHg的壓力並將小瓶機械加塞。該方法得到熱穩定的、真空乾燥的單一劑量小瓶，其含有為精緻的餅狀物的大約500mg氨磷汀(無水基礎)、62.5mg煙醯胺和50mg PVP30。
把根據本方法製備的劑型進行穩定性試驗，並得到以下表4中所提供的結果。5.3.實施例3結晶度的測定如同例如在雷明頓氏藥劑學，第18版第173頁；美國藥典，第23版(1995)第1843-1844中描述的那樣，通過粉末x-射線衍射可測定本發明劑型的結晶度。
圖2顯示按照實施例1的方法製備的無定形氨磷汀劑型的一般粉末x-射線衍射譜，使用鎳-過濾CuKα輻射線用Geiger-Muller檢測器測量。該衍射圖含有無定形材料的寬基線性質。在2θ≈14.8、25.6和26.3處的峰歸因於煙醯胺和/或噪聲。從圖3來看，該排布是清晰的。它顯示結晶煙醯胺的x-射線粉末衍射圖。
圖4顯示如由US.專利5,591,731號描述的那樣製備的結晶氨磷汀x-射線衍射圖與本發明無定形氨磷汀劑型之間的差異，其中煙醯胺用作穩定劑(8∶1氨磷汀對煙醯胺的重量比)。5.4.實施例4進行穩定的無定形氨磷汀劑型的穩定性試驗的優選方法在5℃和25℃下，對如在實施例1中所述得到的滅菌無定形氨磷汀劑型的穩定性進行。將樣品貯存在密封的、充滿氮的10mL試管小瓶中。
這些試驗的結果可與經常規方法測定的在其它的溫度下的穩定性相關聯。參見例如，L.Lachman，等.工業藥劑學的理論和實踐，第766-67頁(1986)，用於穩定性預測一般性討論。從在此進行的試驗結果，在25℃下保持一個月的劑型的分解物一般等於在5℃下保持兩年的同一劑型的分解物的大約一半。
在每一個試驗階段結束時，測定在小瓶中的無定形氨磷汀的水分的含量、硫醇的含量和/或氨磷汀的含量。在一些情況中，經KarlFischer滴定測定含水量。由於在壓力下氨磷汀可經歷水解產生2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇(「WR-1065」)和磷酸，測定該硫醇的量得到氨磷汀的穩定性的指標。然而，測量氨磷汀的量並非優選，因為已發現穩定劑例如煙醯胺幹擾測定樣品中的氨磷汀量的試驗。其後，通過分析分解產物且特別是WR-1065來測定樣品的分解物為優選。使用以下方法，經高效液相色譜法(HPLC)進行硫醇含量的分析1.標準品和樣品的製備可調整重量和體積，使保持相同的最終濃度。製備後，立即將溶液在冷凍下貯存和/或貯存到冷凍的自動進樣器中。貯存期限24小時。
1.1氨磷汀標準溶液的製備準確稱重大約30.0mg氨磷汀標準品到10mL體積的燒瓶中。溶解在5mL水中並用甲醇稀釋至體積。
1.2 2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇二鹽酸鹽(WR-1065)標準溶液的製備準確稱重大約7mg WR-1065標準品到100mL體積的燒瓶中。溶解並用流動相稀釋至體積。
1.3用於氨磷汀含量分析的氨磷汀(藥物物質)的製備準確稱重大約30.0mg氨磷汀到10mL體積的燒瓶中。溶解在5mL水中並用甲醇稀釋至體積。
1.4用於相關物質的氨磷汀(藥物物質)的製備準確稱重大約150.0mg氨磷汀標準品到10mL體積的燒瓶中。溶解並用水稀釋至體積。
1.5用於注射的氨磷汀的製備藉助大約9mL水溶解一種藥物產品的含量。定量轉移樣品至50mL體積的燒瓶中並用水稀釋至體積。轉移6mL該溶液至25mL體積的燒瓶中，加入6.5mL水並用甲醇稀釋至體積。
2.系統適宜性(使用標準溶液)氨磷汀(使用標準溶液1.1)6次重複注射氨磷汀的％RSD≤2％拖尾因子≤2理論塔板數 ≥1,000WR-1065(使用標準溶液1.2)6次注射的％RSD ≤4拖尾因子≤2理論塔板數 ≥7,0003.裝置和材料(如下所述或等價物)裝置配備UV檢測器的HPLC系統材料氨磷汀標準品、WR-1065標準品、濃磷酸(H3PO4)(HPLC級)、甲醇(MeOH)(HPLC級)、純水(16-meg-ohm或更大)和1-辛磺酸鈉鹽(OSA)(HPLC級)。
HPLC層析條件柱特性填充材料Beckman Ultrasphere ODS(USP L1)尺寸4.6×250mm粒子大小5μm
流動相甲醇/磷酸水溶液，pH2.5，5mM OSA(50/50)1.將0.54gOSA溶於500ml水中，用磷酸調至pH2.5。
2.用甲醇稀釋至1000mL。
3.過濾並把流動相脫氣。
檢測220nm吸收流速1.0mL/min注射體積10μL柱溫環境樣品溫度4℃4.方法注射樣品和標準溶液，記錄氨磷汀峰的保留時間(大約4分鐘)。標準氨磷汀峰和樣品製備液峰的保留時間應在10％之內相一致以證實氨磷汀在樣品中的定性。
5.計算用於測定樣品分解程度的計算與在U.S.專利5,591,731號中描述的那些方法相同，其通過引用結合到本文中。5.5實施例5無定形氨磷汀II的穩定性結果使用在實施例4中描述的方法，經對本發明劑型進行試驗得到的典型結果概述如下。通過在實施例1中描述的方法製備在表1中提供的數據的劑型。因為核查的數據清楚，本發明劑型的穩定性令人驚奇地不依賴於它們的含水量。表1
溫度大約準確至±3℃。
n.d.＝未測定。
已觀察到通過改變在實施例1中描述的乾燥階段的時間長度可改變本發明劑型的穩定性。例如，當在-25℃下把按實施例1製備的小瓶保持12小時，然後在-10℃下維持12小時且最後在35℃下保持6小時，所產生樣品的穩定性結果顯示在表2中。表2
溫度大約準確至±3℃。
n.d.＝未測定。
以上結果清晰表明，通過在此描述的方法生成的氨磷汀劑型增強了熱穩定性。從低重量百分數的硫醇形成來看，增強的穩定性是明顯的，其表明氨磷汀很少分解形成2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇(WR-1065)。
從表3中也明顯看出本發明劑型的優越的和意想不到的熱穩定性，其提供氨磷汀的常規劑型(無定形氨磷汀I)、本發明劑型(無定形氨磷汀II)和U.S.專利5,424,471號(「結晶Ethyol」)的結晶劑型的穩定性測量。明顯的是本發明劑型具有到現在為止僅由結晶劑型呈現的穩定性。表3
a包含作為以1∶1比例存在的賦形劑的甘露糖醇。b包含作為以8∶1比例(氨磷汀對煙醯胺)存在的穩定劑的煙醯胺。c包含作為以8∶1比例(氨磷汀對煙醯胺)存在的穩定劑的煙醯胺。d包含作為以8∶1比例(氨磷汀對煙醯胺)存在的穩定劑的煙醯胺。e通過本發明方法產生的劑型包含作為以4∶1比例(氨磷汀對煙醯胺)(結晶和無定形的混合物)存在的穩定劑的煙醯胺。f持續時間20天。t溫度大約準確至±3℃。n.d.＝未測定。
另外，如同能從表3所看到的那樣，在乾燥循環中的變化能夠影響熱穩定性。例如，使用以上討論的先前的方法製備無定形氨磷汀I，而使用不同的乾燥循環製備無定形氨磷汀II的實施方案。使用表3的上角標，使用實施例1的乾燥循環製備無定形氨磷汀IIb，且使用表II中提供的結果的上述的乾燥循環製備無定形氨磷汀IIc。使用以下乾燥循環，製備無定形氨磷汀IId和無定形氨磷汀IIe兩者在約-45℃的溫度下冷凍大約3小時；在約-25℃的溫度下，初級乾燥大約60小時；且在大約-10℃的溫度下，二級乾燥大約24小時；並然後在大約0℃下乾燥大約6小時。
包含氨磷汀、煙醯胺和賦形劑的劑型也呈現令人驚奇的穩定性。例如，按照實施例2的方法製備的劑型，其中賦形劑為PVP30，提供在表4中顯示的穩定性數據。表4
溫度大約準確至±3℃。
n.d.＝未測定。
簡單包含氨磷汀和賦形劑的本發明氨磷汀組合物提供在表5中顯示的穩定性數據。使用在實施例2中描述的冷凍乾燥循環，製備這些組合物。
溫度大約準確至±3℃。
a包含作為以10∶1比例(氨磷汀對PVP30)存在的PVP30。
b包含作為以10∶1比例(氨磷汀對蔗糖)存在的蔗糖。
c包含作為以40∶1比例(氨磷汀對CMC)存在的低粘度羧甲基纖維素鈉鹽(CMC)。
d包含作為以10∶1比例(氨磷汀對葡聚糖)存在的葡聚糖。
n.d.＝未測定。
從這些結果，清楚地看出本發明無定形氨磷汀能夠與各種賦形劑組合，得到熱穩定的無定形氨磷汀組合物。
對普通技術人員顯而易見的是未詳細公開的其它的實施方案仍然處於本發明的範圍和精神之內。因此，除非在以下權利要求中指出，在此的描述應不以任何方式限制本發明。
權利要求
1.氨磷汀的劑型，其包含熱穩定的、滅菌的無定形氨磷汀，它適宜用藥學上可接受的溶媒重新配製為注射無顆粒藥用產品，用於非腸道給予患者。
2.注射無顆粒藥用產品的劑型，其適宜用藥學上可接受的溶媒重新配製，包含熱穩定的、滅菌的無定形氨磷汀，用於非腸道給予患者。
3.熱穩定的無定形滅菌劑型，其包含氨磷汀。
4.熱穩定的無定形劑型，其包含適宜用藥學上可接受的溶媒重新配製為注射無顆粒藥用產品的滅菌氨磷汀，用於非腸道給予患者。
5.權利要求1的劑型，其還包含穩定劑。
6.權利要求5的劑型，其中穩定劑基本上為無定形的。
7.權利要求5的無定形劑型，其中穩定劑為醯胺或胺基酸。
8.權利要求7的劑型，其中醯胺或胺基酸選自煙醯胺、煙醯胺衍生物、煙酸、煙酸衍生物、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、天冬醯胺和它們的混合物。
9.權利要求5的劑型，其中穩定劑對氨磷汀的摩爾比在大約0.05至大約5.0之間。
10.權利要求9的劑型，其中穩定劑對氨磷汀的摩爾比在大約0.1至大約1.0之間。
11.權利要求10的劑型，其中穩定劑對氨磷汀的摩爾比在大約0.2至大約0.5之間。
12.權利要求1或5的劑型，其還包含賦形劑。
13.權利要求12的劑型，其中賦形劑選自氯化鈉、檸檬酸、酒石酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、二亞乙基三胺五乙酸、乙二胺四乙酸、脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、肌醇、葡聚糖、甘露糖醇、羧甲基纖維素鈉鹽和它們的混合物。
14.權利要求1、5或12的劑型，所述劑型具有大約0％重量至大約20％重量的含水量。
15.權利要求14的劑型，所述劑型具有大約0％重量至大約15％重量的含水量。
16.權利要求15的劑型，所述劑型具有大約0.5％重量至大約6％重量的含水量。
17.權利要求1的劑型，其中當密封在小瓶中並在大約40℃的溫度維持大約一周時，所述劑型形成少於大約5％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
18.權利要求17的劑型，其中當密封在小瓶中並在大約40℃的溫度維持大約一周時，所述劑型形成少於大約4％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
19.權利要求18的劑型，其中當密封在充滿惰性氣體的小瓶中並在大約40℃的溫度維持大約一周時，所述劑型形成少於大約3％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
20.權利要求1的劑型，其中當密封在小瓶中並在大約25℃的溫度維持大約一個月時，所述劑型形成少於大約5％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
21.權利要求20的劑型，其中當密封在小瓶中並在大約25℃的溫度維持大約一個月時，所述劑型形成少於大約4％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
22.權利要求21的劑型，其中當密封在小瓶中並在大約25℃的溫度維持大約一個月時，所述劑型形成少於大約3％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
23.權利要求22的劑型，其中當密封在小瓶中並在大約25℃的溫度維持大約一個月時，所述劑型形成少於大約2％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
24.權利要求1的劑型，其中當密封在小瓶中並在大約5℃的溫度維持大約兩年時，所述劑型形成少於大約3％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
25.權利要求24的劑型，其中當密封在小瓶中並在大約5℃的溫度維持大約兩年時，所述劑型形成少於大約2％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
26.權利要求25的劑型，其中當密封在小瓶中並在大約5℃的溫度維持大約兩年時，所述劑型形成少於大約1％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
27.氨磷汀的室溫穩定劑型，該劑型包含滅菌的無定形氨磷汀，其適宜用藥學上可接受的溶媒重新配製為用於非腸道給予患者的注射無顆粒藥用產品。
28.氨磷汀的室溫穩定的無定形劑型，該劑型包含滅菌的無定形氨磷汀，其適宜用藥學上可接受的溶媒重新配製為用於非腸道給予患者的注射無顆粒藥用產品。
29.冷凍穩定的劑型，其包含滅菌的無定形氨磷汀，其中當密封在小瓶中並在大約5℃的溫度維持大約兩年時，所述劑型形成少於大約3％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分數基於氨磷汀的總重量。
30.氨磷汀的劑型，其基本由熱穩定的滅菌的無定形氨磷汀組成。
31.氨磷汀的劑型，其包含熱穩定的滅菌的無定形氨磷汀。
32.熱穩定的劑型，其包含氨磷汀對煙醯胺的大約4∶1至大約10∶1重量比的滅菌的無定形氨磷汀和煙醯胺。
33.權利要求32的劑型，其中氨磷汀對煙醯胺的重量比為大約8∶1。
34.權利要求27或29的劑型，其還包含穩定劑。
35.權利要求27或29的劑型，其還包含賦形劑。
36.權利要求27或29的劑型，所述劑型具有大約0％重量至大約20％重量的含水量。
37.權利要求1、2、3、27、28或28的劑型，其中所述劑型基本上為無定形的。
38.權利要求1、2、3、27、28或28的劑型，其中所述劑型為至少大約80％(重量)無定形。
39.權利要求1、2、3、27、28或28的劑型，其中所述劑型為至少大約90％(重量)無定形。
40.製備無定形氨磷汀的熱穩定劑型的方法，該方法包括使氨磷汀的滅菌水溶液冷凍乾燥，其中所述冷凍乾燥包括冷凍循環具有大約-70℃至大約-10℃之間的第一平均溫度並且持續大約1小時至大約15小時的第一個階段；和初級乾燥循環具有大約-45℃至大約10℃之間的第二平均溫度且持續大約8小時至大約100小時的第二個階段。
41.權利要求40的方法，其中水溶液基本上不含有乙醇。
42.權利要求40的方法，其中水溶液具有大約6至大約9之間的pH。
43.權利要求40的方法，該方法還包括在冷凍乾燥之前將穩定劑溶解於水溶液。
44.權利要求40的方法，該方法還包括在冷凍乾燥之前將賦形劑溶解於水溶液
45.權利要求40的方法，該方法還包括在使冷凍乾燥下形成的產物與穩定劑混合。
46.權利要求40的方法，該方法還包括在使冷凍乾燥下形成的產物與賦形劑混合。
47.權利要求43或45的方法，其中賦形劑為醯胺、胺基酸或藥學上可接受的鹼。
48.權利要求47的方法，其中醯胺或胺基酸選自煙醯胺、煙醯胺衍生物、煙酸、煙酸衍生物、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、天冬醯胺和它們的混合物。
49.權利要求47的方法，其中穩定劑對原料藥氨磷汀的摩爾比在大約0.05至大約5.0之間。
50.權利要求49的方法，其中穩定劑對原料藥氨磷汀的摩爾比在大約0.1至大約1.0之間。
51.權利要求50的方法，其中穩定劑對原料藥氨磷汀的摩爾比在大約0.2至大約0.5之間
52.權利要求40的方法，其中第一平均溫度在大約-65℃至大約-30℃之間。
53.權利要求52的方法，其中第一平均溫度在大約-55℃至大約-40℃之間。
54.權利要求40的方法，其中第一時間在大約2小時至大約10小時之間。
55.權利要求54的方法，其中第一時間在大約5小時至大約8小時之間。
56.權利要求40的方法，其中第二平均溫度在大約-35℃至大約0℃之間。
57.權利要求56的方法，其中第二平均溫度在大約-30℃至大約-10℃之間。
58.權利要求40的方法，其中第二時間在大約16小時至大約86小時之間。
59.權利要求58的方法，其中第二時間在大約24小時至大約72小時之間。
60.權利要求40的方法，其中冷凍乾燥溶液還包括具有大約-25℃至大約40℃之間的第三平均溫度和大約0.5小時至大約48小時的第三個平均時間的第二個乾燥步驟。
61.權利要求60的方法，其中第三平均溫度在大約-15℃至大約40℃之間。
62.權利要求61的方法，其中第三平均溫度在大約0℃至大約35℃之間。
63.權利要求60的方法，其中第三個平均時間為大約2小時至大約36小時。
64.權利要求63的方法，其中第三個平均時間為大約6小時至大約24小時。
65.權利要求40的方法，其還包括冷凍乾燥溶液後用乾燥塞(stoppers)給小瓶加塞。
66.權利要求40的方法，其中水溶液在這樣的條件下冷凍乾燥，以使氨磷汀的劑型具有大約0％重量至大約20％重量的水分。
67.權利要求66的方法，其中水溶液在這樣的條件下冷凍乾燥，以使氨磷汀的劑型具有大約0％重量至大約15％重量的水分。
68.權利要求67的方法，其中水溶液在這樣的條件下冷凍乾燥，以使氨磷汀的劑型具有大約0.5％重量至大約6％重量的水分。
69.經權利要求40的方法形成的無定形氨磷汀的熱穩定劑型。
全文摘要
本發明涉及適宜於重新配製和非腸道給予患者的滅菌的穩定劑型,所述劑型包含無定形氨基烷基硫代磷酸二氫酯且特別是氨磷汀。本發明另外涉及製備這樣劑型的方法,與現有存在的真空乾燥的無定形氨磷汀相比較,劑型一般呈現增強的熱穩定性。
文檔編號A61K47/16GK1333694SQ99815629
公開日2002年1月30日 申請日期1999年11月15日 優先權日1998年11月16日
發明者M·斯託格紐, J·M·扎戴 申請人:美國生物科學有限公司