包含疏水聚合物和疏水酚類化合物的顆粒的製作方法
2023-06-22 19:03:46 1
專利名稱：包含疏水聚合物和疏水酚類化合物的顆粒的製作方法
包含疏水聚合物和疏水酚類化合物的顆粒本發明涉及顆粒形式的組合物，該顆粒包含疏水聚合物和選自由薑黃素、茶黃素、異黃酮和多甲氧基黃酮構成的組的疏水酚類化合物。而且，本發明涉及這種顆粒形式的組合物的製備方法。
背景技術：
薑黃素、茶黃素、異黃酮和多甲氧基黃酮是不溶於水的疏水酚類化合物，其一旦食用可以具有多種生理作用。薑黃素是天然膳食組成，其大量發現於常見的印度香料薑黃(由多年生草本植物薑黃(Curcuma Ionga L.)得到的香料)中，其是姜科(Zingiberaceae)成員。薑黃素屬於薑黃素類，呈淺色且可用作食用色素；在歐洲批准為食品添加劑，E編號為E100。已經發現其具有抗氧化性、抗炎和抗癌性質。薑黃素是疏水性化合物，因此難以分散在含水體系如含水食品中。因此，產品中存在大的顆粒會造成沉降、聚集、沙質和白堊質。已經進行了一些嘗試以改善薑黃素在水中的分散性、以使其能夠用於更廣泛的食品(特別是飲料) 中、以在食用時為消費者提供其有益的性質。而且由於其在水分散體中較差的溶解性，還可能發生幾種其他缺點，例如較差的生物可達性和生物利用度且在腸內pH值( 7. I)或鹼性條件下由於薑黃素的水解導致降低的薑黃素穩定性。茶黃素在存在於分散體中時也顯示出在腸內pH C7. I)條件下具有降低的茶黃素穩定性。而且，也可能發生由較差的溶解度帶來的缺點，例如在飲料中的沉降，在消化時的低生物利用度。疏水性異黃酮和聚甲氧基黃酮也可能產生類似的缺點。已經進行了幾種嘗試以克服這些缺點。US 2002/026886 Al公開了包含親水性、不溶於水的天然顏料的水可分散組合物，其可用於可食用產品和藥品的塗覆和著色。這類顏料的實例為薑黃素、胭脂紅和類胡蘿蔔素。顏料可以作為最大尺寸為10 y m或更小，小到0. 01 u m,的物體存在。顏料能夠與親水聚合物如凝膠混合來用於塗覆可食用產品和藥品。WO 2006/022012 Al公開了薑黃素的固態分散體，由於使用了固態分散技術使得薑黃素在水中的溶解度提高，因此其可溶於酸性溶劑。該薑黃素組合物是通過將薑黃素與聚乙烯基吡咯烷酮一起溶解在醇類溶劑中然後噴霧乾燥製備的。CN101433514A1涉及薑黃素泊洛沙姆固態分散體及其製備方法。製備方法包括以下步驟依照1:3至1:20的質量比稱量薑黃素或其衍生物和泊洛沙姆188。泊洛沙姆188是非離子型的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，用作表面活性劑。薑黃素以分子形式或無定形形式分散在泊洛沙姆中，以達到高分散程度。US 4，368，208公開了適用作食品中的著色劑的水溶性薑黃素絡合物。其是通過將薑黃素源和凝膠溶解並混合在乙酸水溶液中而製備的。該絡合物包含不超過約15wt%的薑黃素。WO 2006/120227公開了可攝取的油墨組合物，其包含玉米醇溶蛋白粘合劑、溶劑和可攝取的顏料或染料如薑黃素。玉米醇溶蛋白粘合劑必須可溶於溶劑中，且通過乾燥該油墨使玉米醇溶蛋白粘合劑將顏料粘合到基體上。溶解的玉米醇溶蛋白可以穩定小於0. 4um的顏料顆粒的分散體。
WO 2009/101263 A2公開了包含水溶性的穩定絡合物的組合物及其製備方法，該絡合物是由環糊精的烷基醚衍生物和薑黃素形成的，任選地包含非絡合的環糊精，薑黃素與環糊精的摩爾比為1:1至1:6。該薑黃素的水溶性的穩定絡合物可用於治療中。US 2006/067998 A1公開了用於腸胃外使用的薑黃素的膠態藥物遞送體系，主要集中於脂質體製劑。該藥物遞送體系是基於脂質的，優選是脂質體製劑。其用於通過腸胃外給藥(即非ロ服)治療人體的癌症。W0 90/03123公開了玉米醇溶蛋白微粒及其製備方法。該膠體顆粒能夠用作食品中脂肪滴的替代物。報導粒度為約0.5-4微米。W0 91/06286公開了能夠用作化合物載體以用於後續釋放的玉米醇溶蛋白微球。這些化合物能夠是生物活性化合物，例如藥物。實施例顯示顆粒具有30-35微米的直徑。W0 2009/137112 A1公開了使用pH沉澱方法製備玉米醇溶蛋白納米顆粒的方法，·得到約100-400納米的受控粒度分布。能夠製備用於治療方法中的納米軛合物。該納米顆粒可以裝填化合物(例如6，7-羥基-香豆素)。現有技術中已知的問題是經常發現多酚賦予了食品組合物不期望的收斂性和苦味且可能對ー些產品造成不期望的著色。為了解決這ー問題，W0 2009/016018 (A1)公開了使多酚與包含氨基的聚合物絡合使得能夠將多酚以高含量引入產品中而對產品的感官性質的影響最小和/或提高多酚在產品中的穩定性。多酚優選作為與聚合物的絡合物的一部分存在。該絡合物在組合物中以顆粒形式存在。公開了該絡合物的製備方法，其中通過使聚合物和多酚在負載介質中，例如在含水負載介質中，接觸而生成絡合物。通常，現有技術專利中所用的方法生成了具有較大微米尺寸和寬粒度分布的顆粒。通常，較大的顆粒在液態製劑中不是非常穩定，在一段時間內會導致沉降。而且大顆粒的缺點是食用時在食品中的沉降、聚集、砂質和白堊質。通常，僅提高疏水酚類化合物的溶解度不足以提高低ロ服生物利用度。例如，由於薑黃素在中性和鹼性pH下的快速水解，薑黃素在消化條件下(pH約為7. 1)是不穩定的。而且茶黃素在約中性pH值下也表現出不穩定性。因此，疏水酚類化合物應當不僅在含水條件下具有提高的溶解度，而且在胃部條件下也應當具有提高的穩定性且應當具有提高的從胃腸腔中的吸收率，以成為能夠高效且有效地用於食品中的成分。發明概述
儘管現有技術中顯示有優點，但仍需要包含疏水酚類化合物的改進的體系，其中這些體系具有ー個或多個以下優點
-提高的水分散性以及對聚集和沉降的穩定性；
-提高的pH穩定性和光穩定性，例如脫色；
-消化條件下的穩定性；
_提聞的粘I旲粘附性質；
-提高的在含水食品中的穩定性，例如對味道的可能發生的不利變化的穩定性。而且，仍需要用於製備以上體系的改進的方法。例如，製備其中疏水酚類化合物穩定分散在例如水中的體系通常是困難的。特別地，依據其疏水性或親水性，現有技術中已知的方法通常在酚類化合物和其他化合物的範圍上有所限制。另ー個常見問題是需要改進例如對包含疏水酚類化合物的體系的尺寸和形態的控制。
因此本發明的目的是提供用於食品中的具有提高的穩定性的包含疏水酚類化合物的體系。本發明的特別目的是提供提高了其包含的疏水酚類化合物的水分散性和膠體穩定劑(即對聚集和沉降的穩定性)的體系。本發明的另一特別目的是提供提高了其包含的疏水酚類化合物的pH穩定性和光穩定性的體系。本發明的另一特別目的是提供提高了其包含的疏水化合物在消化條件下的穩定性的體系。本發明的另一特別目的是提供提高了其包含的疏水酚類化合物的黏膜粘附性質 的體系。本發明的目的還在於提供具有以上優點的包含疏水酚類化合物的體系的製備方法。我們現在發現包含一種或多種醇溶谷蛋白，和疏水酚類化合物的顆粒能夠滿足這些目的中的一個或多個，所述醇溶谷蛋白選自麥醇溶蛋白、大麥醇溶蛋白、裸麥醇溶蛋白、玉米醇溶蛋白、燕麥蛋白和這些醇溶谷蛋白的組合，而所述疏水酚類化合物選自薑黃素、茶黃素、異黃酮和聚甲氧基化黃酮和這些酚類化合物的組合。我們特別發現這些顆粒提高了所述疏水酚類化合物的水分散性、PH穩定性、在消化條件下的穩定性和黏膜粘附性質。而且，我們現在發現包括以下步驟的方法能夠用於得到包含疏水酚類化合物的顆粒形式的上述組合物將疏水聚合物和疏水酚類化合物溶解在水和有機溶劑的混合物中，其中該溶劑與水可混溶；和將所得到的混合物在攪拌下添加到水中。因此，在第一方面中，本發明提供了顆粒形式的組合物，該顆粒包含
疏水聚合物，其中該聚合物包含一種或多種醇溶谷蛋白，所述醇溶谷蛋白選自由玉米醇溶蛋白、麥醇溶蛋白、大麥醇溶蛋白、裸麥醇溶蛋白、燕麥蛋白和這些醇溶谷蛋白的組合構成的組，
和疏水酚類化合物，所述疏水酚類化合物選自由薑黃素類、茶黃素、異黃酮和聚甲氧基化黃酮和這些酚類化合物的組合構成的組，
其中所述顆粒具有10-1000納米的體積加權平均直徑。在第二方面中，本發明提供了依照本發明第一方面的顆粒形式的組合物的製備方法，包括以下步驟
a)將疏水聚合物和疏水酚類化合物溶解在水和有機溶劑的混合物中，所述疏水酚類化合物選自由薑黃素類、茶黃素、異黃酮和聚甲氧基化黃酮和這些酚類化合物的組合構成的組，其中所述溶劑可與水混溶；
b)將步驟a)得到的混合物在攪拌下添加到水中；
c)將步驟b)中沉澱的顆粒從剩餘的液體中分離出來；
d)任選地乾燥所述顆粒以除去水和溶劑。詳細描述
除非另外定義，本文所用的所有技術和科學術語都具有與本領域普通技術人員的通常理解相同的含義。除非另外指出，所有百分比都表示重量百分比。
在本發明的上下文中，除非另外指出，平均顆粒直徑表示為d4，3值，其是體積加權平均直徑。該基於體積的粒度等幹與給定顆粒具有相同體積的球體的直徑。除非另外指出，給出的範圍包括端點，且技術人員可以理解，其數值可在技術人員可接受的限度內變化。這些在一定限度內的變化例如可能由測量的不確定性決定。疏水酚類化合物薑黃素、茶黃素、異黃酮和聚甲氧基化黃酮
在本發明的上下文中，疏水表示化合物幾乎不溶於水(在常溫20-25°C時小於0. 1毫克/毫升水)或微溶於水(在常溫20-25°C時0. 1-1毫克/毫升水)。薑黃素(ニ阿魏醯基甲烷)與去甲氧基薑黃素和雙去甲氧基薑黃素形成了由傳統的印度香料薑黃(Curcuma Ionga)得到的薑黃素類組分。薑黃素類化合物是酚類化合物且是造成薑黃的黃色的原因。薑黃素能夠以至少兩種互變異構形式存在酮和烯醇。烯醇形 式在固相和溶液中顯著地更穩定。
權利要求
1.顆粒形式的組合物，所述顆粒包含 疏水聚合物，其中所述聚合物包含一種或多種醇溶谷蛋白，所述醇溶谷蛋白選自由玉米醇溶蛋白、麥醇溶蛋白、大麥醇溶蛋白、裸麥醇溶蛋白、燕麥蛋白和這些醇溶谷蛋白的組合構成的組，和 疏水酚類化合物，所述疏水酚類化合物選自由薑黃素類、茶黃素、異黃酮和聚甲氧基化黃酮和這些酚類化合物的組合構成的組， 其中所述顆粒具有10-1000納米的體積加權平均直徑。
2.權利要求I的顆粒形式的組合物，其中所述顆粒具有80-250納米的體積加權平均直徑。
3.權利要求I或2的顆粒形式的組合物，其中以所述顆粒的重量，所述顆粒包含l-25wt%的酚類化合物。
4.任一前述權利要求的顆粒形式的組合物，其中所述顆粒包含6-15wt%的酚類化合物。
5.任一前述權利要求的顆粒形式的組合物，其中所述疏水酚類化合物包含薑黃素，所述聚合物包含玉米醇溶蛋白。
6.包含權利要求1-5中任一項的顆粒形式的組合物的組合物，其中該組合物為液態、固態或半固態的形式。
7.權利要求6的組合物，其中該組合物是可食用的。
8.權利要求1-7中任一項的顆粒形式的組合物的製備方法，包括以下步驟 a)將疏水聚合物和疏水酚類化合物溶解在水與有機溶劑的混合物中，所述疏水酚類化合物選自由薑黃素類、茶黃素、異黃酮和聚甲氧基化黃酮和這些酚類化合物的組合構成的組，其中所述溶劑可與水混溶； b)將步驟a)得到的混合物在攪拌下添加到水中； c)將步驟b)中沉澱的顆粒從剩餘的液體中分離出來； d)任選地乾燥該顆粒以除去水和溶剤。
9.權利要求8的方法，其中所述水與有機溶劑的混合物包含こ醇，優選こ醇與水之比為 60:40 (v/v)至 90:10 (v/v)0
10.權利要求8或9的方法，其中所述疏水酚類化合物包含薑黃素，且所述聚合物包含玉米醇溶蛋白。
11.權利要求1-7中任一項的組合物在食品或藥品中的用途。
12.權利要求11的用途，用於提高疏水酚類化合物在含水食品中的穩定性。
13.權利要求11或12的用途，用於提高疏水酚類化合物的生物利用度。
14.權利要求13的用途，用於提高疏水酚類化合物的黏膜粘附性質。
全文摘要
本發明的目的是提供包括疏水酚類化合物的組合物，該疏水酚類化合物選自由薑黃素類、茶黃素、異黃酮和多甲氧基黃酮構成的組，其中該酚類化合物具有提高的水分散性和相對於聚集和沉澱的穩定性以及提高的生物利用率。通過包含疏水酚類化合物和疏水聚合物的亞微顆粒實現了這些目的，其中該疏水聚合物包含一種或多種醇溶谷蛋白。
文檔編號A61K9/14GK102958384SQ201180031876
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月8日 優先權日2010年6月30日
發明者A.R.帕特爾, J.K.蒂瓦裡, K.P.韋利科夫 申請人:荷蘭聯合利華有限公司