鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的製備方法
2023-06-25 02:10:21 1
專利名稱：鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的製備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸克林黴素(Clindamycin)棕櫚酸酯的製備方法，鹽酸克林黴素棕櫚酸酯是用作廣譜抗菌藥的抗生素克林黴素的可藥用的衍生物。
背景技術：
克林黴素是在林可黴素基礎上經結構改造，以氯原子取代林可黴素C7位上羥基而成的林可黴素的半合成衍生物。克林黴素與林可黴素相比，在抗菌譜、藥理特性，適應症及副作用方面均十分相似，然而卻比後者口服吸收更好，抗菌活性增強4-8倍，其抗菌活性強，抗菌譜廣，對許多革蘭陽性需氧菌、厭氧菌及衣原體、支原體、惡性瘧原蟲、弓形蟲具有抗菌活性。用於治療葡萄球菌和鏈球菌感染、敏感菌株所致重症厭氧菌感染。其棕櫚酸酯的鹽酸鹽即鹽酸克林黴素棕櫚酸酯用於適於口服治療細菌感染疾病的製劑，對組織滲透力強，尤宜做小兒用藥。
已知其衍生物鹽酸克林黴素棕櫚酸酯具有相同的生物特性，由於其在水介質中的良好溶解性，它可以適當的藥劑形式(注射液、凍乾粉針)用於非胃腸道給藥。
發明內容
本發明的目的是提供一種製備鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的方法，該製備方法生產條件簡單、生產成本較低、產率較高、環保清潔，適合工業化生產。
本發明的製備方法如下將溶解於氯仿中的縮酮克林黴素、三乙胺溶液與溶解在氯仿中的棕櫚醯氯在攪拌下於50-90℃的水浴中反應4-8h後過濾，濾液於真空減壓下濃縮，儘量將氯仿和三乙胺抽除，最後得到棕色稠狀物；所得稠狀物全部溶解於冰醋酸、水，加熱攪拌30分鐘，放置冷卻；過濾後濾液於60-80℃水浴中水解6-10小時過濾後減壓濃縮濾液，濃縮物以氯仿溶解後先以水洗，然後再以3％稀鹼液洗至微鹼性，最後再以水洗1次，加無水硫酸鈉乾燥；乾燥後過濾，得到克林黴素棕櫚酸酯，加無水氯化氫飽和低級醇溶液，減壓濃縮得淡黃色臘狀固體；用氯仿溶解後劇烈攪拌下滴加3-6倍氯仿量的乙腈，析出白色細粉疏鬆的固體物；減壓過濾後真空乾燥得到鹽酸克林黴素棕櫚酸酯。
本發明經過棕櫚醯化、水解、成鹽三步反應完成。
在棕櫚醯化反應中縮酮克林黴素、氯仿、三乙胺的重量份數比為縮酮克林黴素∶氯仿∶三乙胺＝40∶100∶80，棕櫚酸醯氯、氯仿的重量份數比棕櫚酸醯氯∶氯仿＝50-100∶120；在成鹽反應時，所述滴加乙腈的溫度為0-15℃；棕櫚醯化反應在50-80℃反應2-6h。
在水解反應中棕櫚醯化後棕色稠狀物、冰HAC、水的重量份數比為棕櫚醯化後棕色稠狀物∶冰HAC∶水＝棕色稠狀物全部∶400-600∶100-200；稀鹼液指3％氫氧化鈉，3％氫氧化鉀或類似物。低級醇指的是甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇和其異構體形式。
本發明具有生產條件簡單、生產成本較低、產率較高、環保清潔，適合工業化生產的優點。
圖1是本發明的工藝流程圖。
圖2是本發明最終產物的紅外光譜。
具體實施例方式
本發明的製備鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的方法用下列非限定性實施例來說明。
鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的化學合成工藝棕櫚醯化反應--→水解反應--→成鹽反應--→成品，本生產工藝使用的原材料有①縮酮克林黴素②三乙胺⑨稀鹼液④水⑤氯仿⑥棕櫚酸醯氯⑦冰醋酸⑧硫酸鈉⑨乙腈⑩無水氯化氫飽和低級醇溶液；冰醋酸簡稱冰HAC。
低級醇指的是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和其異構體形式。
稀鹼液指3％氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉；
1.將溶解於100g氯仿中的縮酮克林黴素40g、三乙胺溶液80g與溶解在120g氯仿中的90g棕櫚醯氯在攪拌下於60℃的水浴中反應6h後過濾，濾液於真空減壓下濃縮，儘量將氯仿和三乙胺抽除，最後得到棕色稠狀物。
縮酮克林黴素、氯仿、三乙胺的重量份數比為縮酮克林黴素∶氯仿∶三乙胺＝40∶100∶80，棕櫚酸醯氯、氯仿的重量份數比棕櫚酸醯氯∶氯仿＝90∶120；縮酮克林黴素分子式為C21H37CLN2O5S，分子量為454.2；2.將反應1所得棕色稠狀物全部溶解於冰HAC、水，棕色稠狀物∶冰HAC∶水＝棕色稠狀物全部∶500ml∶120ml。加熱攪拌30分鐘，放置冷卻。過濾後濾液加冰HAC調PH在2以下；然後於80℃水浴中水解9小時，自然冷卻；過濾後減壓濃縮濾液，濃縮物以氯仿溶解後先以水洗，然後再以3％氫氧化鉀液洗至微鹼性，最後再以水洗1次，加無水硫酸鈉乾燥。
3.將反應2所得氯仿液過濾，得到克林黴素棕櫚酸酯，加無水氯化氫飽和甲醇溶液，調PH使其在2.1-2.3，然後減壓濃縮得淡黃色臘狀固體；用100ml氯仿溶解後劇烈攪拌下滴加6倍氯仿體積的乙腈(0-15℃)，析出白色細粉疏鬆的固體物。減壓過濾後真空乾燥得到鹽酸克林黴素棕櫚酸酯43g。
鹽酸克林黴素棕櫚酸酯分子量為699.87。
本發明反應得到的鹽酸克林黴素棕櫚酸酯經紅外光譜分析儀檢測，與中國藥典所載鹽酸克林黴素棕櫚酸酯標準圖譜一致，證明所得到的鹽酸克林黴素棕櫚酸酯是正確的，其圖譜見圖2。
權利要求
1.一種鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的製備方法，將溶解於氯仿中的縮酮克林黴素、三乙胺溶液與溶解在氯仿中的棕櫚醯氯在攪拌下於50-90℃的水浴中反應4-8h後過濾，濾液於真空減壓下濃縮，儘量將氯仿和三乙胺抽除，最後得到棕色稠狀物；所得稠狀物全部溶解於冰醋酸、水，加熱攪拌30分鐘，放置冷卻；過濾後濾液於60-80℃水浴中水解6-10小時過濾後減壓濃縮濾液，濃縮物以氯仿溶解後先以水洗，然後再以3％稀鹼液洗至微鹼性，最後再以水洗1次，加無水硫酸鈉乾燥；乾燥後過濾，得到克林黴素棕櫚酸酯，加無水氯化氫飽和低級醇溶液，減壓濃縮得淡黃色臘狀固體；用氯仿溶解後劇烈攪拌下滴加3-6倍氯仿量的乙腈，析出白色細粉疏鬆的固體物；減壓過濾後真空乾燥得到鹽酸克林黴素棕櫚酸酯。
2.根據權利要求1所述的鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的製備方法，其特徵在於棕櫚醯化反應中縮酮克林黴素、氯仿、三乙胺的重量份數比為縮酮克林黴素∶氯仿∶三乙胺＝40∶100∶80，棕櫚酸醯氯、氯仿的重量份數比為棕櫚酸醯氯∶氯仿＝50-100∶120。
3.根據權利要求1所述的鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的製備方法，其特徵在於成鹽反應時，所述滴加乙腈的溫度為0-15℃。
4.根據權利要求1所述的鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的製備方法，其特徵在於所述棕櫚醯化反應在50-80℃反應2-6h。
5.根據權利要求1所述的鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的製備方法，其特徵在於水解反應中棕櫚醯化後棕色稠狀物、冰HAC、水的重量份數比為棕櫚醯化後棕色稠狀物∶冰HAC∶水＝棕色稠狀物全部∶400-600∶100-200。
6.根據權利要求1所述的鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的製備方法，其特徵在於所述的稀鹼液指氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉。
7.根據權利要求1所述的鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的製備方法，其特徵在於所述低級醇指的是甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇和其異構體形式。
全文摘要
本發明涉及鹽酸克林黴素棕櫚酸酯的製備方法，其方法如下縮酮克林黴素、三乙胺溶液與溶解在氯仿中的棕櫚醯氯在攪拌下於50－90℃的水浴中反應得到棕色稠狀物；所得粘稠物全部溶解於冰醋酸、水，水解後乾燥，加無水氯化氫飽和低級醇溶液，減壓濃縮得淡黃色蠟狀固體；用氯仿溶解後劇烈攪拌下滴加乙腈，析出白色細粉疏鬆的固體物；減壓過濾後真空乾燥得到鹽酸克林黴素棕櫚酸酯。本發明具有生產條件簡單、生產成本較低、產率較高、環保清潔，適合工業化生產的優點。
文檔編號C07H15/16GK1733787SQ20041006042
公開日2006年2月15日 申請日期2004年7月23日 優先權日2004年7月23日
發明者張立華, 路建同, 薛剛, 張璐, 張君, 趙晴, 馬麗娜, 聶欣 申請人:南陽市鹿城生化研究所