一種美託洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法與流程

2023-06-25 08:41:36

本發明涉及一種美託洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法。

背景技術：

美託洛爾藥物為β受體阻滯劑，有較弱的膜穩定作用，無內源性擬交感活性。對心臟的β-受體有較大的選擇性作用。較大劑量時對血管及支氣管平滑肌的β2受體也有作用。具有減慢房室傳導，使竇性心率減慢的作用。並可減慢心率，減少心輸出量，降低收縮壓。臨床可用於心律失常、心絞痛、高血壓、心肌梗塞等。為選擇性的β1阻滯劑，有較弱的膜穩定作用，無內在擬交感活性。對心臟有較大的選擇性作用，但較大劑量時對血管及支氣管平滑肌也有作用。本品可減慢心率，減少心輸出量，降低收縮壓；立位及臥位均可降低血壓；可減慢房室傳導，使竇性心率減少。口服吸收迅速、完全，首過效應約50％。口服後1.5小時血濃度達峰值，由於肝代謝的關係，其血濃度的個體差異較大。在血漿中約12％與血漿蛋白結合。能通過血腦屏障，腦脊液中的濃度約為血漿濃度的70％。本品主要以代謝物自尿排洩，t1/2為3～4小時。服用後血壓的降低與其血濃度不呈線性關係，而心率的減少則與血濃度呈線性關係。口服後約1小時生效，作用持續3～6小時。臨床用於治療各型高血壓(可與利尿藥和血管擴張劑合用)及心絞痛。甲基苯乙基醚作為美託洛爾藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種美託洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回來冷凝器、滴液漏鬥的反應容器中，加入苯乙醇(2)1.3mol,亞硫酸鈉1.5—1.7mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至80--85℃，滴加甲基三甲胺磷酸1.3—1.5mol,加完後繼續反應3—4h,加入氯化鉀溶液300ml,降低溶液溫度至3--5℃，用環己烷提取3—5次，提取液用脫水劑脫水，蒸出環己烷，減壓蒸餾，收集65--75℃的餾分，在丙睛中重結晶，得甲基苯乙基醚(1)。

其中，步驟(i)所述的氯化鉀溶液質量分數為15—20％，步驟(i)所述的環己烷質量分數為80—85％，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.6—1.7kPa,步驟(i)所述的丙睛質量分數為90—95％。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：

一種美託洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、回來冷凝器、滴液漏鬥的反應容器中，加入苯乙醇(2)1.3mol,亞硫酸鈉1.5mol,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至80℃，滴加甲基三甲胺磷酸1.3mol,加完後繼續反應3h,加入質量分數為15％氯化鉀溶液300ml,降低溶液溫度至3℃，用質量分數為80％環己烷提取3次，提取液用無水碳酸鉀脫水，蒸出環己烷，1.6kPa減壓蒸餾，收集65--75℃的餾分，在質量分數為90％丙睛中重結晶，得甲基苯乙基醚150.28g,收率85％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、回來冷凝器、滴液漏鬥的反應容器中，加入苯乙醇(2)1.3mol,亞硫酸鈉1.6mol,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至82℃，滴加甲基三甲胺磷酸1.4mol,加完後繼續反應3h,加入質量分數為17％氯化鉀溶液300ml,降低溶液溫度至4℃，用質量分數為82％環己烷提取4次，提取液用五氧化二磷脫水，蒸出環己烷，1.65kPa減壓蒸餾，收集65--75℃的餾分，在質量分數為92％丙睛中重結晶，得甲基苯乙基醚160.89g,收率91％。

實例3：

在安裝有攪拌器、溫度計、回來冷凝器、滴液漏鬥的反應容器中，加入苯乙醇(2)1.3mol,亞硫酸鈉1.7mol,控制攪拌速度160rpm,升高溶液溫度至85℃，滴加甲基三甲胺磷酸1.5mol,加完後繼續反應4h,加入質量分數為20％氯化鉀溶液300ml,降低溶液溫度至5℃，用質量分數為85％環己烷提取5次，提取液用無水碳酸鉀脫水，蒸出環己烷，1.7kPa減壓蒸餾，收集65--75℃的餾分，在質量分數為95％丙睛中重結晶，得甲基苯乙基醚167.96g,收率95％。