將9－二氫－13－乙醯基漿果赤黴素Ⅲ轉化成紫杉醇及其衍生物的方法

2023-06-25 13:08:46

專利名稱：將9－二氫－13－乙醯基漿果赤黴素Ⅲ轉化成紫杉醇及其衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及將9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III轉化成紫杉烷的方法，尤其涉及將9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III轉化成紫杉醇、漿果赤黴素III、10-去乙醯漿果赤黴素III、及它們的中間體的方法。發明背景下述結構式所代表的紫杉醇(Paclitaxel或Taxol)是有效的抗腫瘤化合物。
紫杉醇通過影響在細胞分裂和其它細胞機能中起重要作用的微管而表現出阻止癌細胞生長的獨特機理。在細胞分裂開始時，生成了大量微管，當細胞分裂到達末期時，微管通常被破裂。紫杉醇能阻止微管破裂，這樣就將癌細胞堵塞到一定程度，使癌細胞停止生長和分裂。
紫杉醇在臨床上能有效地治療難治療的卵巢癌和乳腺癌，並且已表現出抗多種其它類型癌症如肝癌、腹膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、結腸癌、和食道癌的所期望的活性。
紫杉醇主要是從太平洋紫杉短葉紅豆杉(Taxus brevifolia)的樹皮中提取的。然而，紫杉生長非常緩慢，每年僅生長大約8英寸，因此紫杉樹只是有限的紫杉醇來源。這促使研究人員去尋找製備紫杉醇及其可表現出更好抗腫瘤活性的類似物的替代方法。發明概述一方面，本發明提供了製備紫杉烷的方法，包括用合適的氧化劑如過釕酸四正丙基銨、科林試劑或活化甲基亞碸(DMSO)將9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III上的C-9位氧化。
另一方面，本發明提供了製備紫杉醇及其衍生物的方法，包括以下步驟(a)用適當保護基保護9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III上的C-7羥基，以獲得保護產物；和(b)將該保護產物上的C-9羥基氧化。
所述保護基優選選自苄基、取代的苄基、苄基甲酸酯基、取代的苄基甲酸酯基、甲苯磺醯基、取代的甲苯磺醯基、二氫吡喃基、甲氧基甲基、苯甲醯基和取代的苯甲醯基。
該方法還可以進一步包括C-13位脫乙醯和C-7位脫保護步驟以獲得漿果赤黴素III。或者，C-13位脫乙醯後，可將C-10位脫乙醯並將C-7位脫保護以獲得10-去乙醯漿果赤黴素III。或者，C-13位脫乙醯後，可將合適的側鏈加到C-13位上，把所得中間體選擇性地脫保護以獲得所要產物如紫杉醇。為了製得紫杉醇，需要在C-7位和2』位脫保護。合適的側鏈是(2R，2S)-N-苯甲醯基-O-(1-乙氧基乙基)-3-苯基異絲氨酸和(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-N-苯甲醯基-2-氮雜環丁酮。
另一方面，本發明提供了具有下述化學結構的化合物
其中R選自苄基、取代的苄基、苄基甲酸酯基、取代的苄基甲酸酯基、甲苯磺醯基、取代的甲苯磺醯基、二氫吡喃基、甲氧基甲基、苯甲醯基、取代的苯甲醯基、苯甲醯基甲基和取代的苯甲醯基甲基。
另一方面，本發明提供了式(II)化合物
其中R選自苄基、取代的苄基、苄基甲酸酯基、取代的苄基甲酸酯基、甲苯磺醯基、取代的甲苯磺醯基、二氫吡喃基、甲氧基甲基、苯甲醯基、取代的苯甲醯基、苯甲醯基甲基和取代的苯甲醯基甲基。本發明的詳細描述表1列出了在此所使用的化合物的定義和化學結構，其中的定義和化學結構在本說明書全文中都適用。表1定義和化學結構
原料9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III可通過多種方法獲得，包括如加拿大專利申請2203844(申請日為1997年4月28目，將在1998年底公開)所述，從紫杉屬植物中提取得到。簡言之，該分離方法包括，合併植物材料如莖和針狀葉，磨碎並用甲醇提取。提取大約進行24小時，將所得混合物過濾並收集提取液。通過蒸發將提取液濃縮至其最初體積的約10％，然後用水稀釋。把該水溶液用己烷萃取數次，得到了水層和非水層。用氯仿或二氯甲烷把水層萃取數次。將氯仿或二氯甲烷萃取液濃縮至幹，把剩餘物溶解在氯仿、甲醇和丙酮(10∶1∶0.5)的混合物中，用幹柱色譜法進行分級分離，獲得了紫杉醇和9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III的部分。合併這些部分，萃取，結晶出9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III。
紫杉醇及其衍生物可由9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III通過保護、氧化反應和脫保護步驟而合成製得。例如，參照下述合成路線1-3，首先，通過加入保護基如甲氧基苄基或甲苯磺醯基保護9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III的C-7位，來生成保護的中間體，例如化合物2、7或16。其它合適的保護基是取代的苄基、二氫吡喃基、苄基甲酸酯基(CBZ)、取代的苄基甲酸酯基、甲氧基甲基(MOM)、苯甲醯基甲基(BOM)和取代的苯甲醯基甲基。
用合適的氧化劑如過釕酸四正丙基銨(TPAP)、科林試劑(三氧化鉻和吡啶的二氯甲烷溶液)或活化甲基亞碸(DMSO)將保護的中間體在C-9位氧化，生成氧化中間體，例如化合物3、8或17。該氧化中間體可通過與例如丁基鋰的己烷溶液或甲基鋰反應而在C-13位脫乙醯，生成漿果赤黴素III類似物，例如化合物4或9。根據所要產物，可以用例如2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)將漿果赤黴素III類似物脫保護以生成漿果赤黴素III(15)，或者將該類似物進一步反應以最終生成10-去乙醯漿果赤黴素III(13)或紫杉醇(18)或其它所要產物。
為了獲得10-去乙醯漿果赤黴素III，將漿果赤黴素III類似物(4)與例如三乙胺在氫化鈉存在下反應來使其在C-10位再次脫乙醯，生成化合物12，然後再將化合物12脫保護。為了獲得紫杉醇，通過與例如(2R，2S)-N-苯甲醯基-O-(1-乙氧基乙基)-3-苯基異絲氨酸和六甲基二矽氮鋰(lithiumhexamethyldisilazide)反應將C-13紫杉醇側鏈加到漿果赤黴素III類似物上，生成紫杉醇類似物，例如化合物5或10。該紫杉醇類似物通過與例如1％的鹽酸反應而在2』位再次脫保護、並通過與例如三乙胺在紫外光下反應而在C-7位脫保護，以生成紫杉醇。其它合適的C-13側鏈例如(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-N-苯甲醯基-2-氮雜環丁酮也可用於製備紫杉醇類似物。
本領域技術人員應當理解，可使用其它試劑和反應物來獲得相同結果，並且如果需要的話，保護、氧化和脫保護步驟可以以不同的順序或步驟實施，合成路線1-3意在包括這些變化。
合成路線1
合成路線1(續)
合成路線2
合成路線3
1 9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III2 7-O-對甲氧基苄基-9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III3 7-O-對甲氧基苄基-13-乙醯基漿果赤黴素III4 7-O-對甲氧基苄基漿果赤黴素III5 7-O-對甲氧基苄基-(2』-乙氧基乙基)紫杉醇6 7-O-對甲氧基苄基紫杉醇7 7-O-甲苯磺醯基-9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III8 7-O-甲苯磺醯基-13-乙醯基漿果赤黴素III9 7-O-甲苯磺醯基漿果赤黴素III107-O-甲苯磺醯基-(2』-乙氧基乙基)紫杉醇117-O-甲苯磺醯基紫杉醇1210-去乙醯-7-O-對甲氧基苄基漿果赤黴素III或7-O-對甲氧基苄基-10-去乙醯漿果赤黴素III13 10-去乙醯漿果赤黴素III15 漿果赤黴素III16 7-O-苄基-9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III17 7-O-苄基-1 3-乙醯基漿果赤黴素III18 紫杉醇(Taxol或Paclitaxel)材料所有試劑皆購自Aldrich Chemical，USA。
實施例1紫杉醇的製備步驟1(a)7-O-對甲氧基苄基-9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III(2)
在25mL圓底燒瓶中，將20mg 9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III(1)和100mg碘化正四丁基銨溶於3mL二氯甲烷(CH2Cl2)。加入23mg氫化鈉(NaH)，將混合物在室溫下攪拌5分鐘。用5分鐘滴加0.1mL對甲氧基苄基氯，將溫度升至45℃。把混合物攪拌24小時，加入30mL蒸餾水中止反應。用二氯甲烷萃取產物，通過製備薄層色譜法(TLC)純化，得到了17 mg通過NMR光譜法所證實了的7-O-對甲氧基苄基-9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III，即化合物2。1H-NMR(200 MHz，CDCl3)，δ8.10(d，Ar-H-2，H-6)，7.60(t，Ar-H-4)，7.50(t，Ar-H-3，H-5)，7.21(d，2Ar-H)，6.90(d，2Ar-H)，6.30(d，H-10)，6.17(t，H-13)，5.80(d，H-2)，4.92(d，H-5)，4.75(dd，H-7)，4.50(d，H-9)，4.31(d，H-20a)，4.29(d，H-20b)，4.15(s，-OCH2)，3.80(s，OCH3)，3.01(s，H-3)，2.59(m，H-6)，2.26(s，CH3C＝O)，2.18(s，CH3C＝O)，2.10(H-14a)，2.02(s，CH3C＝O)，1.97(s，CH3)，1.85(H-14b)，1.77(s，CH3)，1.75(s，CH3)，1.26(s，CH3)ppm.步驟1(b)7-O-甲氧基苄基-13-乙醯基漿果赤黴素III(3)在25mL圓底燒瓶中，將10mg步驟1(a)產物、即化合物2加到10.8mg4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)中，把混合物溶在3mL二氯甲烷中。將4分子篩加到混合物中，將混合物攪拌5分鐘。加入3.5mg過釕酸四正丙基銨(TPAP)，將混合物在室溫下攪拌約6小時，然後將溫度升至40℃。將混合物過夜維持在該溫度下直至反應完全。一旦反應完全，即將混合物倒入短矽膠柱中。用50mL氯仿(CHCl3)洗脫矽膠柱，將得到的氯仿部分濃縮至幹。通過製備TLC純化剩餘物，得到了2mg白色針狀物，通過NMR光譜法證實為7-O-甲氧基苄基-13-乙醯基漿果赤黴素III，即化合物3。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ8.10(d，Ar-H-2，H-6)，7.60(t，Ar-H-4)，7.49(t，Ar-H-3，H-5)，7.22(s，4Ar-H)，6.28(s，H-10)，6.18(t，H-13)，5.65(d，H-2)，5.60(dd，H-7)，5.27(s，-OCH3)，4.95(d，H-5)，4.33(d，H-20a)，4.17(d，H-20b)，3.95(s，-OCH2)，3.81(d，H-3)，2.60(m，H-6)，2.35(s，CH3C＝O)，2.22(dd，H-14a)，2.20(s，CH3C＝O)，2.15(s，CH3)，2.05(s，CH3C＝O)，2.01(H-14b)，1.96(s，CH3)，1.24(s，CH3)，1.18(s，CH3)ppm.步驟1(c)7-O-對甲氧基苄基漿果赤黴素III(4)在-44℃將50mg步驟1(b)產物、即化合物3溶在5mL四氫呋喃中，滴加5摩爾當量的甲基鋰以除去C-13乙醯基。脫乙醯反應完成後，將混合物在50mL飽和氯化銨緩衝液和二氯甲烷(1∶1)的混合物中分配。將有機層濃縮，並通過快速矽膠柱色譜法純化，用二氯甲烷和甲醇(97∶3)的混合物洗脫，得到了22mg 7-O-對甲氧基苄基漿果赤黴素III，為白色固體。步驟1(d)7-O-對甲氧基苄基-(2』-乙氧基乙基)紫杉醇(5)在25mL圓底燒瓶中，將15mg步驟1(c)產物(4)與6摩爾當量的(2R，2S)-N-苯甲醯基-O-(1-乙氧基乙基)-3-苯基異絲氨酸或5摩爾當量的(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-N-苯甲醯基-2-氮雜環丁酮和3摩爾當量的六甲基二矽氮鋰(LiHMDS)於-78℃在5mL四氫呋喃中混合約20分鐘。將反應物升溫至0℃，維持約6小時，或直到通過TLC分析證實反應完全為止。一旦反應完全，用30mL pH為7的緩衝液淬滅混合物的反應，用二氯甲烷萃取產物，乾燥並通過快速矽膠柱色譜法純化，用二氯甲烷和甲醇(97∶3)的混合物洗脫，得到了16mg 7-O-對甲氧基苄基-(2』-乙氧基乙基)紫杉醇。步驟1(e)7-O-對甲氧基苄基紫杉醇(6)
在5mL圓底燒瓶中，於室溫下將10mg步驟1(d)產物溶在乙醇中。加入過量的1％鹽酸，反應進行約4小時。將反應產物倒入25mL分液漏鬥中，加入pH為7的緩衝液與二氯甲烷(1∶1)的混合物。將有機層蒸發至乾燥以獲得剩餘物。步驟1(f)紫杉醇(taxol或paclitaxel)(18)將5mL二氯甲烷加到步驟1(e)所得剩餘物中，並將0.25mL水混入其中。在此情形下，水與二氯甲烷的比例為1∶20。將1.0-1.5摩爾當量的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)加到混合物中，將溫度維持在室溫或5℃。反應完全後，將10mL飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液加到反應混合物中，用10mL二氯甲烷萃取混合物。用5mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液，並用硫酸鈉(Na2SO4)乾燥。蒸發掉溶劑，通過矽膠柱純化剩餘物，得到了3.5mg紫杉醇。
實施例2紫杉醇的製備步驟2(a)7-O-甲苯磺醯基-9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III(7)將1.0g 9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III(1)和454mg對甲苯磺醯氯以及589mg碘化四正丁基銨置於50mL圓底燒瓶中。將混合物溶於15mL二氯甲烷，在室溫下攪拌5分鐘。將57mg氫化鈉緩慢地加到混合物中，將混合物在室溫下攪拌2小時，然後加入100mL水。用70mL二氯甲烷萃取混合物。將有機層濃縮至幹，通過快速矽膠柱色譜法純化剩餘物，用二氯甲烷和甲醇(97∶3)的混合物洗脫，得到了1.1g 7-O-甲苯磺醯基-9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III。步驟2(b)7-O-甲苯磺醯基-13-乙醯基漿果赤黴素III(8)將400mg步驟2(a)產物、即化合物7加到50mL圓底燒瓶中，並加入126mg 4-甲基嗎啉N-氧化物。將混合物溶於5mL乙腈(CH3CN)中，加入126mg 4分子篩。將混合物在室溫下攪拌約10分鐘，然後加入18mgTPAP。將混合物在室溫下攪拌5小時，倒入短矽膠柱，用二氯甲烷洗脫。通過快速矽膠柱色譜法將所需收集液進一步純化，用乙醯乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(7∶3)的混合物洗脫，得到了350mg經確證為7-O-甲苯磺醯基-13-乙醯基漿果赤黴素III的白色晶體，純度為98％。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ8.05(dd，2H，Ar-H)，7.74(d，2H，甲苯磺醯基)，7.60(ddd，Ar-H4)，7.47(dd，2H，Ar-H)，7.30(d，2H，甲苯磺醯基)，6.69(s，H10)，6.16(t，H13)，5.66(dd，H2)，5.30(dd，H7)，4.85(dd，H-5)，4.30(d，H-20a)，4.10(d，H-20b)，3.00(s，3H，甲苯磺醯基)，3.92(d，H-3)，2.60(m，H-6a)，2.42(s，-OCH3)，2.33(s，-OCH3)，2.30(dd，H-14a)，2.21(s，-OCH3)，2.13(s，CH3)，2.10(dd，H-14b)，1.77(s，CH3)，1.20(s，CH3)，1.17(s，CH3)ppm.步驟2(c)7-O-甲苯磺醯基漿果赤黴素III(9)在25mL圓底燒瓶中，將100mg步驟2(b)產物(化合物8)溶於10mL四氫呋喃。將燒瓶置於溫度維持在-43℃的容器中。攪拌溶液，用約3分鐘的時間滴加0.4mL正丁基鋰的己烷溶液。將混合物攪拌約30分鐘，同時將溫度升至約0℃，再將混合物轉移到盛有100mL水的500mL分液漏鬥中，用150mL二氯甲烷萃取。通過製備TLC純化產物，得到了約62mg經確證為7-O-甲苯磺醯基漿果赤黴素III的白色晶體。步驟2(d)7-O-甲苯磺醯基-(2』-乙氧基乙基)紫杉醇(10)
將100mg化合物8置於25mL圓底燒瓶中，在-78℃將6摩爾當量的(2R，2S)-N-苯甲醯基-O-(1-乙氧基乙基)-3-苯基異絲氨酸溶於5mL四氫呋喃中。緩慢地加入3摩爾當量的LiHMDS。將混合物在-78℃攪拌約20分鐘，然後將反應混合物升溫至約0-20℃。通過TLC分析監視反應進程直到反應完全為止。一旦反應完全，用pH為7的緩衝液淬滅反應，用40mL二氯甲烷萃取產物。將有機層真空濃縮至幹，通過製備TLC純化產物，得到了85mg經確證為7-O-甲苯磺醯基-(2』-乙氧基乙基)紫杉醇的白色晶體。步驟2(e)7-O-甲苯磺醯基紫杉醇(11)在室溫下，將50mg步驟2(d)產物、即化合物10置於25mL圓底燒瓶中，並用15mL乙醇溶解。加入過量的1％鹽酸，將混合物在室溫放置約5小時。然後用20mL水和40mL二氯甲烷淬滅反應。將有機層真空蒸發至幹，得到了7-O-甲苯磺醯基紫杉醇。步驟2(f)紫杉醇(taxol或paclitaxel)(18)將步驟2(e)所得剩餘物溶於10mL 0.02M的三乙胺的甲醇溶液中，用紫外光照射大約6小時或直到TLC表明反應完全為止。照射後，將三乙胺溶劑真空蒸去。通過快速矽膠柱色譜法純化剩餘物，用二氯甲烷和甲醇(97∶3)的混合物洗脫，得到了約25mg與天然紫杉醇特徵相同的紫杉醇。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ8.12，7.73，7.61，7.51，7.41，7.38，6.97，6.27，6.23，5.78，5.67，4.94，4.79，4.40，4.30，4.19，3.79，3.54，2.51，2.46，2.38，2.36，2.28，2.24，1.89，1.89，1.79，1.68，1.24，1.14ppm.
實施例3
10-去乙醯漿果赤黴素III的製備步驟3(a)7-O-對甲氧基苄基-10-去乙醯漿果赤黴素III(12)將70mg步驟1(c)產物、即化合物4與5mL二氯甲烷置於25mL圓底燒瓶中。依次加入1.5摩爾當量的氫化鈉和3mL三乙胺，將混合物磁性攪拌2-3小時。通過TLC監視反應進程。當脫乙醯反應完成後，把溶液倒入25mL水中，用30mL二氯甲烷萃取。將有機層真空濃縮至幹。通過快速柱色譜法純化剩餘物，得到了42mg 7-O-對甲氧基苄基-10-去乙醯漿果赤黴素III，為白色固體。步驟3(b)10-去乙醯漿果赤黴素III(13)將30mg化合物12，即7-O-對甲氧基苄基-10-去乙醯漿果赤黴素III與5mL含有少量水的二氯甲烷(水與二氯甲烷的比例為1∶20)置於25mL圓底燒瓶中。加入1.0摩爾當量的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)，將混合物在室溫下攪拌約3小時。一旦反應完全，即加入15mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用20mL二氯甲烷萃取混合物。用硫酸鈉乾燥萃取液。蒸發二氯甲烷溶液，通過矽膠柱純化剩餘物，得到了16mg 10-去乙醯漿果赤黴素III。
實施例4漿果赤黴素III的製備將含有少量水的25mg化合物4(7-O-對甲氧基苄基漿果赤黴素III)或化合物9(7-O-甲苯磺醯基漿果赤黴素III)置於25mL圓底燒瓶中，加入5mL二氯甲烷。在此情形下，水與二氯甲烷的比例為1∶18。在大約室溫或5℃、攪拌狀態下，將1.0-1.5摩爾當量的DDQ加到混合物中。反應完全後，加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用30mL二氯甲烷萃取混合物，並用硫酸鈉乾燥。蒸發掉溶劑，通過快速柱色譜法純化剩餘物，用二氯甲烷和甲醇(96∶4)的混合物洗脫，得到了17mg漿果赤黴素III、即化合物15，為白色固體。
實施例57-O-苄基-13-乙醯基漿果赤黴素III中間體的製備步驟4(a)7-O-苄基-9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III(16)在5mL圓底燒瓶中，將10mg 9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III、即化合物1溶於3mL四氫呋喃(THF)中，加入20mg碘化正四丁基銨。將混合物攪拌5分鐘，加入12mg氫化鈉。滴加170mg苄基溴，將混合物在40℃攪拌。繼續攪拌過夜。加入40ml蒸餾水中止反應。用氯仿萃取產物。蒸發氯仿溶液，通過製備TLC純化剩餘物，得到了8mg 7-O-苄基-9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III。步驟4(b)7-O-苄基-13-乙醯基漿果赤黴素III(17)按照與步驟1(b)類似的方法，可製得化合物17。在本步驟中，用氯氧化鈉(NaOCl)代替甲基嗎啉N-氧化物(NMO)。
紫杉醇、10-去乙醯漿果赤黴素III和漿果赤黴素III可按照與上述實施例類似的方法由7-O-苄基-13-乙醯基漿果赤黴素III製得。
權利要求
1.將9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III轉化成紫杉烷的方法，包括將9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III上的C-9位氧化的步驟。
2.如權利要求1的方法，其中氧化步驟是通過加入選自過釕酸四正丙基銨、科林試劑或活化甲基亞碸的氧化劑來進行的。
3.製備紫杉醇及其衍生物的方法，包括以下步驟(a)用適當保護基保護9-二氫-13-乙醯基漿果赤黴素III的C-7羥基，以獲得保護產物；和(b)將該保護產物的C-9羥基氧化。
4.如權利要求3的方法，其中所述保護基選自苄基、取代的苄基、苄基甲酸酯基、取代的苄基甲酸酯基、甲苯磺醯基、取代的甲苯磺醯基、二氫吡喃基、甲氧基甲基、苯甲醯基和取代的苯甲醯基。
5.如權利要求3的方法，其中氧化步驟是通過加入選自過釕酸四正丙基銨、科林試劑或活化甲基亞碸的氧化劑來進行的。
6.如權利要求3的方法，還包括C-13位脫乙醯的步驟。
7.如權利要求6的方法，還包括C-7位脫保護以獲得漿果赤黴素III的步驟。
8.如權利要求6的方法，還包括C-10位脫乙醯的步驟。
9.如權利要求8的方法，還包括C-7位脫保護以獲得10-去乙醯漿果赤黴素III的步驟。
10.如權利要求6的方法，還包括將合適的側鏈加到C-13位上、並選擇性地脫保護以獲得所要產物的步驟。
11.如權利要求10的方法，其中在C-7位和2』位上脫保護以獲得紫杉醇。
12.如權利要求10的方法，其中所述側鏈選自(2R，2S)-N-苯甲醯基-O-(1-乙氧基乙基)-3-苯基異絲氨酸和(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-N-苯甲醯基-2-氮雜環丁酮。
13.具有如下通式的化合物
其中R選自由苄基、取代的苄基、甲苯磺醯基、取代的甲苯磺醯基、二氫吡喃基、甲氧基甲基、苯甲醯基和取代的苯甲醯基組成的組。
14.如權利要求13的化合物，其中苄基是苄基甲酸酯基，且苯甲醯基是苯甲醯基甲基。
15.具有如下通式的化合物
其中R選自苄基、取代的苄基、甲苯磺醯基、取代的甲苯磺醯基、二氫吡喃基、甲氧基甲基、苯甲醯基和取代的苯甲醯基。
16.權利要求15的化合物，其中苄基是苄基甲酸酯基，且苯甲醯基是苯甲醯基甲基。
全文摘要
描述了一種製備紫杉醇、其類似物和中間體的方法。該方法包括以下步驟:用適當保護基保護9－二氫－13－乙醯基漿果赤黴素Ⅲ的C－7羥基;氧化C－9羥基;以及在C－13位加上合適側鏈。中間體包括式(1)化合物,其中R選自苄基、取代的苄基、苄基甲酸酯基、取代的苄基甲酸酯基、甲苯磺醯基、取代的甲苯磺醯基、二氫吡喃基、甲氧基甲基、苯甲醯基和取代的苯甲醯基。
文檔編號C07D305/14GK1261360SQ98806624
公開日2000年7月26日 申請日期1998年5月1日 優先權日1997年5月1日
發明者劉健 申請人:劉健