雜環衍生物、製備方法及其藥學用途的製作方法
2023-06-24 23:18:36 2
專利名稱：雜環衍生物、製備方法及其藥學用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類新型的雜環衍生物、其製備方法和含該化合物的藥物組合物及其用途，特別是它們作為PARP抑制劑方面的藥學用途。
背景技術：
PARP是「多聚(ADP-核糖)聚合酶」的縮寫。腫瘤細胞用PARP酶修復包括由化療引起的DNA損傷。研究者正在研究藥物在抑制PARP酶的同時是否也能使這種自身修復機制變弱並使腫瘤細胞對於治療更敏感，加速腫瘤細胞死亡。PARP抑制劑是多聚ADP核糖聚合酶的藥理學抑制劑族，其對於促進DNA修復、控制RNA轉錄、調節細胞死亡和免疫應答比較重要。因此，PARP抑制劑發展有多種適應症，最重要的適應症是用於治療腫瘤。有幾種形式的BRCA缺陷型的腫瘤細胞比正常細胞更依賴於PARP的修復功能，因此使得PARP成為腫瘤治療的一個有吸引力的靶點。目前，PARP抑制劑作為化學致敏劑用於局部缺血、內毒素應激後腫瘤治療和限制細胞損傷方面具有重要的意義。通常來講，細胞毒藥物或輻射能夠誘導PARP激活，現已證明PARP抑制劑能夠增強化療、放射治療的DNA損傷和細胞毒效應Kock，et ah, 45J.Med.Chem.4961 (2002)。響應DNA損傷劑、由PARP介導的DNA修復代表了腫瘤的耐藥性機制，這些酶的抑制作用顯示出電離放射和幾個細胞毒抗腫瘤劑活性的增強，其中包括替莫唑胺和拓撲替康。Suto et ah公開了幾個異喹啉衍生物可用於增強電離放射或者腫瘤中化療治療劑的致死效應US 5 177075。Weltin et ah公開了 PARP活性抑制劑在減少腫瘤細胞增殖以及當與烷化藥物聯合治療腫瘤細胞時具有顯著的協同作用「Effect of6(5H)-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose)Polymerase, on CulturedTumor Cells」0ncol.Res.，6:9，399-403 (1994)。因此 PARP 有可能是 DNA-損傷腫瘤治療的一個重要靶點。PARP抑制劑還可以抑制同源重組(HR)雙鏈DNA修復途徑有缺陷的細胞的生長Bryant et al," Specific killing of BRCA2~deficient tumours with inhibitors ofpoly(ADP-ribose)polymerase, " Nature 434,913 (2005) ；Farmer et al, " Targetingthe DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy," Nature434，917 (2005)，這種效應在沒有化學增敏劑存在時發生。與HR缺陷有關的已知狀態包括 BRCA-1 缺陷，BRCA-2 缺陷和 Fanconi 貧血相關腫瘤McCabe et al., " Deficiencyin the Repair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity toPoly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibition, " Cancer Res.66.8109 (2006)。蛋白質確定為與 Fanconi 貧血相關包括 FANCA，FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL和 FANCMZaremba et al., " PARP Inhibitor Development for Systemic CancerTargeting, " Ant1-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 7,515 (2007)以及 Lewiset al., " Clinical poly (ADP-ribose)polymerase inhibitors for the treatment ofcancer, " Curr.0pin.1nvestigational Drugs 8,1061(2007)]。
Banasik et al.發表了很多關於 PARP 抑制劑的報導"Specific Inhibitorsof Poly (ADP-Ribose) Synthetase and Mono (ADP-Ribose)-Transferase " , J.Biol.Chem., 267:3,1569-75(1992) ； " Inhibitors and Activators of ADP-RibosylationReactions, " Molec.Cell.Biochem.，138，185-97(1994)。除上述報導外，PARP抑制劑還已被下述國際專利申請中所報導:W009/04356，W004/80976,W000/42040,W000/39070,W000/39104, W099/11623，W099/11628，W099/11622，W099/59975, W099/11644, W099/11945, W099/11649,和 TO99/59973。同時，PARP 抑制劑還被報導可增加化學敏化腫瘤細胞引起的細胞毒藥物對於化療藥物的細胞毒性[US2002/0028815, US2003/0134843, US2004/0067949, White AW, et al.,HBioorg ；Med.Chem Letts.2433 (2004) ；Canon Koch SS, et al., 45 J.Med.Chem.4961 (2002)；Skalitsky DJ, et al,46 J.Med.Chem.210(2003) ；Farmer H, et al,434 Nature 917(14April2005) ；Plummer ER, et al.,11 (9)Clin.Cancer Res.3 402(2005) ；Tikhe JG, etal.Al J.Med.Chem.5467 (2004) ；Griffin R.J., et al，W098/33802 ;和 Helleday T, etal, W02005/012305。除用於腫瘤治療外，PARP抑制劑還被認為是一種具有潛力的藥物，用於急性、危及生命的疾病，如中風、心肌梗死、糖尿病、炎症，以及神經退行性疾病的一個長期治療藥物Graziani G, SzaboC(July 2005)." Clinical perspectives of PARP inhibitors".Pharmacol.Res.52(I):109-18)。發明概述本發明提供一類新型的雜環衍生物，該類化合物的特點是含有一個用Q表示的雜環，所述雜環上的兩個氮原子中的一個氮原子與-C0-C0-R基團連接，另一個氮原子和-CO-A-B基團連接。該化合物表現出對PARP酶活性的抑制程度的顯著增強，和/或在放療和各種化療過程中對腫瘤細胞的不同增強作用，和/或化合物的溶解度有非常顯著的增加(在水性介質和/或磷酸鹽緩衝液)_增強的溶解度可能可以用在化合物的劑型中，例如，IV形式給藥，或口服給藥 形式(如液體和小片的形式)用於成人和兒童。本發明化合物的口服生物利用度可能會提高。該化合物可能對於細胞中MDRl活動也不太敏感。因而，本發明第一方面目的，是提供一種如下式(I)所示的化合物，其水合物、異構體、溶劑化物、前體藥物、包含該化合物的藥物組合物，及其藥學上可接受的鹽:B-A-C0-Q-C0-C0-R (I)其中:A為芳基或取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基；所述取代基選自:滷素、氰基、低級燒基、氣基、低級燒氣基、橫酸胺基、輕基、低級燒基燒氧基，和由被任意取代的雜環基和被任意取代的芳基所取代的烷基；B為芳基或取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基；所述取代基選自:滷素、氰基、低級燒基、氣基、低級燒氣基、橫酸胺基、輕基、低級燒基燒氧基、和由被任意取代的雜環基或被任意取代的芳基所取代的烷基；Q為任意取代的雜環基，其包含至少兩個氮原子作為環原子，且該至少兩個氮原子分別獨立地與-CO-A-B基團和-C0-C0-R基團的羰基碳原子相連接；所述雜環基選自:單雜環基、雙雜環基、橋雜環基，和螺雜環基。
R選自:燒基或取代的燒基、稀基或取代的稀基、塊基或取代的塊基、環燒基或取代的環烷基、雜環烷基或取代的雜環烷基、芳基或取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基；所述取代基選自:齒素、低級燒基、氣基、低級燒胺基、低級燒基燒氧基、齒代燒氧基、輕基、酸胺基、氨羰基、磺醯胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基，或羧酸酯基；優選地，本發明提供一種如下式(IA)所示的化合物，和其水合物、異構體、溶劑化物、前體藥物、包含本發明化合物的藥物組合物，及其藥學上可接受的鹽:
權利要求
1.如下式(I)所示的化合物，和其水合物、異構體、溶劑化物、前藥，以及藥學上可接受的鹽: B-A-CO-Q-CO-CO-R (I) 其中，A為芳基或取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基；所述取代基選自:滷素、氰基、低級烷基、氨基、低級烷胺基、磺醯胺基、低級烷基烷氧基，和由被任意取代的雜環基或被任意取代的芳基所取代的烷基； B為芳基或取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基；所述取代基選自:滷素、氰基、低級烷基、氨基、低級烷胺基、磺醯胺基、低級烷基烷氧基，和由被任意取代的雜環基或被任意取代的芳基所取代的烷基； Q為任意取代的雜環基，其包含至少兩個氮原子作為環原子，且該至少兩個氮原子分別獨立地與-CO-A-B基團和-CO-CO-R基團的羰基碳原子相連接；所述雜環基選自:單雜環基、橋雜環基、雙雜環基、螺雜環基； R選自:烷基或取代的 烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、雜環烷基或取代的雜環烷基、芳基或取代的芳基，和雜芳基或取代的雜芳基；所述取代基選自:齒素、低級燒基、氣基、低級燒胺基、低級燒基燒氧基、齒代燒氧基、輕基、酸胺基、氨羰基、磺醯胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基，或羧酸酯基。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於， A為苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自:氫!、齒素、燒基、芳基、雜芳基、齒代燒基、齒代燒氧基、輕基、氣基、燒氣基、橫酸胺基、酸胺基、氨羰基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羥烷基、雜烷基、羧基，和羧酸酯基； B 為
3.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述化合物為如下式(IA)所示的化合物，和水合物、異構體、溶劑化物、前藥，及其藥學上可接受的鹽:
4.根據權利要求I所述的化合物，其特徵在於，所述化合物為如下式(IB)所示的化合物，和其水合物、異構體、溶劑化物、前藥、和其藥學上可接受的鹽
5.根據權利要求I所述的化合物，其特徵在於，所述化合物為如下式(1C)、(ID)、(IE)所示的化合物，和其水合物、異構體、溶劑化物、前藥、和其藥學上可接受的鹽
6.根據權利要求I所述的化合物，其特徵在於，所述化合物為如下式(IF)、(IG)、(IH)所示的化合物，和其水合物、異構體、溶劑化物、前藥、和其藥學上可接受的鹽
7.—種藥物組合物，包含權利要求I至6任一項所述的化合物和其藥學上可接受的載體、助劑、或賦形劑。
8.權利要求I至6任一項所述的化合物在製備通過抑制PARP活性而改善的疾病方面的藥物中的應用。
9.根據權利要求8所述的應用，其特徵在於，所述通過抑制PARP活性而改善的疾病選自癌症、血管疾病、炎症性疾病、排異反應、糖尿病、帕金森病、感染性休克、缺血性損傷、神經毒性、失血性休克、病毒感染。
10.權利要求I至6任一項所述的化合物在製備癌症藥物中的應用，其特徵在於，所述的癌症是同源重組依賴性DNA雙鏈斷裂修復途徑有缺陷的，或癌細胞是BRCAl或BRCA2有缺陷。
11.一種聯合製劑，其特徵在於，是將權利要求I至6任一項所述的化合物和電離輻射劑合用，或與化學治療藥物合用；其中，所述的化學治療藥物選自但不限於甲磺酸甲酯、替莫唑胺和達卡巴嗪；和/或拓撲異構酶-I抑制劑如拓撲替康、伊立替康、魯吡替康、依沙替康、勒託替康、吉馬替康、二氟替康；和/或7-取代非斯蘭替康類；7 -甲矽烷喜樹鹼類；BNP1350 ;和/或非喜樹鹼拓撲異構酶-I抑制劑如吲哚並咔唑類；和/或拓撲異構酶I和II雙重抑制劑如苯並吩嗪類、XR11576/MLN576和苯並吡啶並吲哚類聯用；以及鉬類抗癌藥物如卡鉬，順鉬和奧沙利鉬。
全文摘要
本發明公開了一類雜環衍生物及其製備方法，和包含該衍生物的藥物組合物及它們的用途，特別是公開了它們用於PARP抑制劑方面的藥學用途。
文檔編號C07D401/10GK103237799SQ201080070268
公開日2013年8月7日 申請日期2010年12月2日 優先權日2010年12月2日
發明者高大新 申請人:上海迪諾醫藥科技有限公司