超聲可檢測子宮內系統和增強超聲檢測的方法

2023-06-27 07:20:01

專利名稱：超聲可檢測子宮內系統和增強超聲檢測的方法
技術領域：
本發明涉及超聲可檢測子宮內系統(intrauterine system)和增強這些系統 的超聲檢測的方法。
背景技術：
通常3皮稱為IUS，s的子宮內系統長期以來是公知的並且它們由各種材 料構造成各種形狀和尺寸。IUS，s通常由具有字母T或7的形狀的塑料框架 組成，但字母S和 的形狀也是可行的。包含藥物的IUS，s可以用於以受控 釋放速度長時期地將這些藥物局部施予子宮。在避孕和激素治療中已發現 相當認可的含藥IUS，s可以被分成銅和激素器械。在銅IUD (子宮內器械) 中，銅絲或銀芯銅絲纏繞在框架的垂直杆上，而在激素IUS中包含激素的 彈性膠嚢放置在垂直杆上。膠嚢可以由控制藥物從彈性體-激素膠囊釋放 的彈性體或聚合物薄膜包覆。用於在使用期之後取出IUS的單絲取出線系 著到在垂直杆末端的環上。
與IUS，s的使用關聯的不良併發症是感染，出血，子宮穿孔，宮頸裂傷， 膿毒性流產，宮外孕，和IUS排出。排出是非理想的，原因是IUS不再能 提供避孕。銅IUD，s的最常見副作用或許是異常出血，表現形式是月經過多， 子宮出血，或兩者皆有。實際上可以用於治療月經過多的激素IUS，s未發現 該副作用。子宮腔和IUS的尺寸和/或形狀之間的差異和在插入時系統的不 精確(非宮底)放置都與IUS引起的子宮出血增加有關。
除了優化設計和組成之外，重要的是將IUS放置在正確位置。對於許 多併發症，內科檢查醫生必須能夠檢測IUS的定位和放置以便診斷問題， 和防止進一步的併發症。
目前，有幾種技術用於確定IUS，s在子宮中的存在和位置。 一種技術涉 及X射線的使用。然而，只要有可能應當避免X射線用在子宮和卯巢的區 域中。另一種檢測技術涉及聲波的使用。內科醫生也將常常檢查標記繩， 該標記繩附著到IUS以檢測IUS的存在和位置並且在使用期結束時取出系 統。另一種技術是在螢光鏡檢查下操作子宮。在一些情況下，將第二 IUS
插入到子宮中充當子宮內標記物以檢測丟失IUS的相對放置。
超聲成像在醫學應用中廣泛地用於無創地觀察人體內的結構。除了成 像生理結構和組織之外，超聲成像也用於成像插入到患者的組織或通道中 的醫療器械。
通過調整IUS的位置和子宮的位置，子宮對於超聲是可見的。在調整
子宮和IUS的相對位置中，保健檢查人員可以確定IUS是否正確地放置在 子宮內。醫療人員將能夠確定IUS是否穿刺(perforate)子宮或子宮頸。如果 IUS部分或完全穿刺子宮或子宮頸，內科醫生通過知道IUS的位置能夠更好 地計劃耳又出IUS的合適策略。
在典型的成像系統中，用換能器(transducer)將超聲能量的短脈沖群引導 到患者的身體中。返回的反射超聲能量或回波由相同的換能器接收並且轉 換成電信號。代表反射能量的信號被處理並且被格式化為目標區域的視頻 圖像。該技術對於醫學成像應用尤其有用，原因是診斷超聲程序是安全的， 患者接受程度很高並且比其他數字成像技術便宜。而且，器械廣泛地可獲 得並且實時產生圖像。
多數醫療器械具有與該器械插入其中的組織類似的聲阻抗。因此，器 械的可見度差並且精確放置即使在並非不可行時也變得極其困難。影響器 械的可見度的另一個問題是散射角。例如，不鏽鋼針具有與組織顯著不同 的聲阻抗並且當該針在超聲束的平面中時在超聲成像下高度可見。如果該 針移動到某個離軸的其他角度，超聲束沿著不同於換能器的方向被散射， 從而該針在超聲成像下變得不太可見或甚至不可見。
通過努力增加器械的散射能力使得器械即使不完全在超聲束的平面中 時也變得可見而解決了上述兩個問題。各種方法也用於通過修飾這些器械 的反射表面特性而增強超聲成像。許多超聲造影劑是已知的，包括多孔尺 寸均勻的非聚團顆粒。造影劑可以增強它們被注射到其中的目標組織的可 見度，但是它們不能增強可插入醫療器械的超聲可見度。
美國專利No.5，201,314描述了一種醫療器械，其可插入到組織或通道 中並且可用聲波成像設備成像。該器械包括具有界面的細長可插入元件， 所述界面具有的形狀對用於產生圖像的聲波束敏感。所述細長元件包括一 種物質，例如具有用於建立所述界面的預定輪廓的球形或其他幾何形狀的 顆粒。該有輪廓物質包含在細長元件的材料內或者備選地或附加地附著或
嵌入到元件材料的外表面中。在一種實施方式中，界面層可以包括高密度 金屬，例如鈥，鴒，鋇，鉍，柏，銀，金，或鈀。
美國專利No.6,306,125涉及一種用於將植入物輸送到待治療的組織的 系統。為了增強植入物對成像系統的可見度，可以將回聲造影劑加入到植 入物。備選地植入物可以包含具有的原子量足以賦予植入物射線不透性的 元素，分子，化合物或組合物。特別優選的射線不透材料例如是鋇，金， 4白，鉭，鉍和碟。射線不透試劑可以以幾種方式加入植入物中。生物相容 非免疫原性金屬例如金和鉑可以作為粒度小於幾微米的極細小分散體加 入。其他重原子可以以無才幾鹽的形式加入，例如碌^酸鋇。
作了幾種嘗試以通過修飾器械的表面增強醫療器械的回聲性。美國專
利No.4,869,259涉及通過用50微米的顆粒進行顆粒噴射產生均勻.糙化表面 來增強針的回聲性。美國專利No.4，977,897涉及在針中加工發聲孔以匹配 入射波束波長，這改善了聲像圖可見度。美國專利No.5,289,831涉及通過 加入範圍在0.5- 100微米的玻璃球或高密度金屬顆粒或部分球形缺口來修 飾導管和其他器械。美國專利No.5，327,891涉及使用包含在葉片(vane)和/ 或軌道(track)中的含微泡介質來增強導管回聲性。美國專利No.5,759,154涉 及利用掩蔽技術在器械周圍的表面上產生凹陷，所述凹陷包括方形和菱形 的交替行。
在我們的研究中，IUS，s的已知內部修飾(與中空玻璃微球混合，開槽， 在子宮內系統的主體(body)中插入金屬芯)並不導致預期效果，即它們在超 聲檢測中並不充分提高IUS的可見度。參見圖1，其中顯示了金屬芯T形主 體(圖1A,左側)與表面經修飾的T形主體(圖1B)的差異。探頭和超 聲增強材料之間的任何材料部分或完全減弱(fade out)超聲可見度增強器的 亮度回聲性(bright echogenicity)。然而，通過用惰性金屬修飾IUS的表面發 現了用於提高IUS，s的可見度的合適裝置。儘管已知金屬通常在超聲檢測中 提高回聲性，在現有技術的方法中使用金屬是由於它們的避孕效果或為了 增強使用X射線的檢測。本發明致力於以下裝置，該裝置改善超聲檢測並 且使產品的T形主體的某些部分比其他部分更可見，即可以在同一個臨床 醫生的指定下快速地研究IUS在子宮中的定位和位置。

發明內容
因而本發明提供了一種較長時期地插入到子宮腔中的改進的超聲可檢
測子宮內系統(IUS)。本發明的IUS包括用於系統的超聲成像的至少一個 圖像增強裝置。所述裝置選自
a) 在子宮內系統的主體的至少一部分上的惰性金屬塗層；
b) 固定地位於子宮內系統的主體上的至少一個惰性金屬夾，銷，環和 /或套管；和
c )代替普通環圈(loop)錨固到子宮內系統的主體的垂直臂的金屬環圈。
本發明也涉及在超聲檢查中改善子宮腔內的子宮內系統的顯示的方
法。所述方法包括以下步驟為IUS的主體配置至少一個惰性金屬夾，銷， 環和/或套管，將惰性金屬塗層施用到IUS的主體的至少一部分上，或將金 屬環圈錨固到IUS的主體的垂直臂(arm)。
在超聲檢查中IUS的可見度的提高具有的優點是允許保健人員更容易 地檢測器械的定位，由此便於檢測器械放置的問題和器械自身的問題。
該特徵的另一優點是可以確定IUS的定位而不用在器械所插入的身體 區域中進行物理侵入。陰道或腹部超聲當今是常規的門診室程序，在IUS，s 的檢測中在確定器械的正確定位方面其幾乎完全取代了 X射線檢查的使 用。在各種臨床情況下用超聲檢查檢測IUS的能力是至關重要的，例如出 血問題，疼痛，可疑排出(即IUS的移位)，或在IUS使用期間其他可能的 不利影響。通過測量系統的垂直杆的上端到子宮的宮底的外表面之間的距 離由超聲檢查確定正確位置。當子宮在X射線檢查中不可辨別時，超聲的 使用能夠比X射線檢查更精確地確定IUS的正確位置，例如在器械部分排 出的情況下。此外，在IUS，s的一般用戶群，即育齡婦女中應當嚴格避免X 射線的使用以最小化生殖器官暴露於X射線。尤其是卵巢對X射線的潛在 誘變效應非常敏感，而超聲檢查不會帶有任何這樣的內在風險。總之，本 發明能夠使用更安全和更可靠的檢測技術。


圖l.A)左邊是金屬芯T形主體，右邊是基準IUS。 B)表面修飾的T形 主體(用金屬)。表面修飾顯著增強T形主體的回聲性。用凸探頭在體外介
質中獲得視圖。 通常在醫學扇區(medical sector)中使用2維視圖。因而用凸探頭一次只 能看到水平臂(橫向視圖)或垂直臂(矢向視圖)(圖2A)。通過陰道探頭 有時也可以看到垂直臂(圖2B)。 '
圖2.A)用凸探頭在水中獲得的T形主體橫向視圖。示意模型顯示在圖 片中可以看到T形主體的哪個部分。B)用陰道探頭在水中從T形主體的底 部看到的T形主體視圖(垂直臂也可見)。
圖3顯示了常規激素IUS (在左邊)和帶有金屬(Au)塗層的T形主 體的激素IUS(在右邊)的垂直臂的比較矢向視圖。凸探頭在馬鈴薯澱粉增 稠劑中。已知尤其是IUS的激素膠嚢減弱在其下面的材料的回聲性。Au塗 層提高了 T形主體的回聲性並且看到T形主體為在激素膠嚢內部的明亮圖
圖4是在杆的上部分和下部分中帶有金屬(Ag)環的T形主體(A) 和常規T形主體(B)的垂直臂的比較矢向視圖。看到金屬環為在垂直臂後 面的明亮回波。凸探頭在馬鈐薯澱粉增稠劑中。
圖5.回聲增強器的最佳位置為了定位IUS離宮底的距離，位置A或 位置A-B的回聲性是最重要的。為了正確地勾勒水平臂在子宮中的位置， 位置C-D的回聲性是重要的。
圖6.帶有Au塗層的T形主體的激素避孕用具。
圖7.A)在激素IUS的垂直臂的上端和下端的未嵌入Ag環。B)在激素 IUS的垂直臂的上端和下端的嵌入雙環。
圖8.在MIRENA⑧的水平臂後面的聲陰影。注意來自水平臂的最厚部 分的三重陰影。MIRENA⑧是釋放左旋炔諾孕酮的子宮內系統(IUS),其由 安裝在T形主體上並且包覆有不透明管材的激素彈性體膠嚢組成，所述膠 嚢調節左旋炔諾孕酮的釋放。
圖9.由陰道探頭在馬鈴薯澱粉增稠劑中獲得的玻璃微球修飾的7形框 架和標準T形框架的比較。7形框架的整個水平臂可見，而T形框架只有三 個最厚部分和它們的聲陰影可見。
圖IO.由海綿-水系統定位Au塗層的T形主體的球形端(由箭頭標記)。
圖ll.關於垂直臂上Ag環的亮度的比較圖(橫向視圖，陰道探頭)。 A)嵌入單環，B)基準(無環)，C)嵌入雙環。
圖12.嵌入金屬環的位置在垂直臂的末端的T形主體設計。
圖13.不同環圈設計以及用於在垂直臂末端的金屬夾的T形主體設計 的示意圖。
具體實施例方式
子宮內器械的超聲可見度或回聲性取決於相鄰材料的密度差，聲音在 相鄰材料中的傳播速度差，表面糙度，和周圍材料的回聲性。可以通過從
計算出的反射能量評估材料的回聲性來估計IUS，s的不同材料修飾的超聲
可見度。
聲音在聲壓的影響下傳播通過材料。由於分子或原子彼此彈性地結合， 因此過壓導致波傳播通過固體。聲阻抗Z( 105g/cm2s)確定在相鄰材料的邊 界的聲透射和反射
Z = p*V
其中p^密度(g/cm3)並且v—專播速度(mm爾s)。 反射能量R可以從相鄰材料的聲阻抗(Z,和Z2)算出
'z， - z,、2
Z， +Z,
對於透射聲能量T二l-R。使用這些公式可以估計IUS的不同修飾的超 聲可見度。反射能量越高，材料的回聲性越好。
在表1中，比較各種材料組合的反射和透射能量。 表l.不同材料組合的比較
反射聲能量，R 0細 0.032
透射聲能
量，T
材料1 -材料2
人體組織-銅 0.860 0.140
人體組織-MED4735管材 0.032 0.996
人體組織-PDMS 373 TW管材 0.020 0.980 人體組織-PE-LD 0.004 0.997
人體組織-玻璃(鹼石灰) 0.625 0.375
(PDMS二聚二曱基矽氧烷) (PE-LED-低密度聚乙烯) 從表1可以看出銅IUDs的銅絲和玻璃反射回大部分聲能量，因而提供 良好的回聲性和明亮的圖片。彈性體和IUS的普通主體原材料(PE-LD和 20-24 %的BaS04)的回聲性較差。大部分聲能量透射通過材料。
本發明的子宮內系統包括用於改善系統的超聲成像的至少 一個圖像增
強裝置。所述裝置選自
a) 在子宮內系統的主體的至少一部分上的惰性金屬塗層；
b) 固定地定位在子宮內系統的主體上的至少一個惰性金屬夾，銷，環 和/或套管；和
c) 代替普通環圈錨固到子宮內系統的主體的垂直臂的惰性金屬環圈。
有利地選擇所述金屬使得在相鄰材料的邊界的反射能量儘可能地高。
優選地所述金屬選自惰性金屬，例如銀，金，鈦，鴒，鋇，鉍，鈾，4巴。
優選的金屬是已知與人體相容(即物理惰性)的銀，金，鈦和鉑。然而， 也可以使用銅。
在本發明的優選實施方式中，金屬塗層或金屬夾，銷，環或套管位於
具有字母T或7的形狀的IUS的垂直臂(一個或多個)的末端。這使得內 科醫生能夠可靠地測量IUS離宮底的距離。也可以在IUS的垂直臂的末端 包覆"環圈"，或將金屬環，銷或套管固定在環圏的底部。在進一步優選的實
施方式中，金屬塗層或金屬夾，銷，環或套管僅僅位於IUS的垂直臂的"上"
二山,。
有時定位T形主體的水平臂的位置也是重要的。這可以通過用金屬包 覆整個T形主體或者還通過將金屬夾，環或套管結合到水平臂(一個或多 個)的末端(在球形端之前)而實現(圖5)。
典型地金屬塗層的厚度可以在大約O.lnm到大約500nm之間，優選在 大約lnm到大約50nm之間變化。然而，大約O.lmm的更厚塗層也是可行 的。
金屬夾，銷，環或套管可以不嵌入或至少部分嵌入到IUS的主體中。 環的部分嵌入與未嵌入的對應物相比，使IUS的表面平滑，同時還不會損 害可見度。在使用環的情況下，有利的是使用雙環增強回聲性。在使用夾 或套管的情況下，夾或套管越寬，可見度越好。金屬夾，銷，環或套管的 寬度例如可以從0.2毫米變化到幾毫米，優選大約為lmm,或者在使用雙 環的情況下大約為0.5mm。其他實施方式是通過環圈固定適當尺寸的金屬 銷，使得大於環圏直徑的銷的末端可見。
本發明的子宮內系統也可以具有鎖定裝置，典型地為至少兩個鎖定部 分，含藥膠嚢安裝在所述鎖定部分之間。在IUS的插入，使用和取出期間
鎖定部分將膠嚢保持在正確位置。所述鎖定部分可以具有不同形狀，例如 截錐的形狀。它們可以由聚合物材料製造，所述聚合物材料可以與主體的 材料相同或不同，但是也可以使用其他材料，例如在該情況下為在超聲4企 查中提高IUS的可見度的惰性金屬。
本發明的子宮內系統被設計用於較長時期地插入子宮腔中。然而，長
期插入可能變化很大，例如從幾星期到幾年，最大IUS使用壽命通常高達五年。
本發明也涉及在超聲檢查中改善子宮腔內的子宮內系統的顯示的方
法，所述方法包括以下步驟中的至少一個
-將惰性金屬塗層施用到IUS的主體的至少一部分上，或
-為IUS的主體配置至少一個惰性金屬夾，銷，環和/或套管，或
-將金屬環圈錨固到IUS的主體的垂直臂；
將IUS插入到子宮腔中並且在適當時刻在超聲檢查中檢查IUS在子宮 腔內的位置。 實驗
體外實驗條件
PE容器充滿水，玉米澱粉增稠劑或馬鈴薯澱粉增稠劑
測試樣本放置在海綿內並且將系統浸入水中
裝置
-Sonosite 180PLUS,帶有凸探頭(2-4MHz )和陰道(4-7)探頭或 -AlokaSSD900,帶有凸探頭(3.5MHz)和陰道(7.5MHz)探頭
研究的修飾
第1組將中空玻璃微球加入框架(主體)的原材料中。由於高密 度和截留在內部的空氣，回聲性得到提高。
第2組將中空玻璃微球加入激素釋放芯體中。
第3組整個T形主體使用Jeol Fine Coat離子濺射JFC-1100設備
(lkV電壓和1mA電流持續20分鐘)包覆Au。獲得的Au層的厚度為幾 納米。參見圖6。
第4組厚度為0.5mm的^L絲的環或雙環鄰近T形主體的垂直臂的 末端定位。用當前可用的T形框架考察嵌入和非嵌入兩種固定。通過人工 刻出深度大約為0.25mm的溝槽進行粗略嵌入。參見圖7。
其他體外條件
.馬鈴薯澱粉增稠劑和玉米澱粉增稠劑在聲像圖檢查中起的作用類似。
聲波的散射和衰減和海綿系統中可避免的空氣存在過高以致於只有
NOVAT 380 (垂直臂)被定位。(NOVAT⑧是T形塑料框架，其具有圍繞 T的垂直臂的銅絲或銀芯銅絲。)
由於被研究樣本在水中的回聲性太好，發現水作為體外介質比其他 介質差。在樣本之間檢測不到回聲性差異。聲波容易通過水傳播而不形成 幹擾回波。聲陰影作為IUD，s和IUS，s的典型現象在水中很難被檢測到，原 因是在聲像圖中看到的水是黑色的。(在圖8中呈現了在馬鈴薯澱粉增稠劑 中MIRENA 的聲陰影的例子。)
不同修飾的比較
T形框架中的玻璃微球略微提高回聲性。參見圖9,在玉米澱粉增稠 劑中比較了玻璃微球修飾的7形框架和標準T形框架。
Au塗層提高T形主體的回聲性。看到T形主體在激素釋放膠囊下為 明亮圖像。參見圖3。即使在發現是很有挑戰性的體外介質的海綿系統中， 球形端也被定位。參見圖10。
放置在垂直臂的上端和下端的0.5mm厚的Ag絲增強回聲性。參見圖 4。金屬環作為明亮的白點被看到並且在研究期間它們的定位容易。在任何 投影中環的部分嵌入與未嵌入對應物相比並不損害可見度。然而，顯而易 見雙環比單環起到更好的作用。來自雙環的聲像圖更大並且更亮。參見比 較11，圖中在最佳投影中檢查了環，雙環和無環。
權利要求
1.一種長期插入到子宮腔中的超聲可檢測子宮內系統(IUS)，其包括用於改善系統的超聲成像的至少一個圖像增強裝置，其中所述裝置選自a)在子宮內系統的主體的至少一部分上的惰性金屬塗層；b)固定地定位到子宮內系統的主體上的至少一個惰性金屬夾，銷，環和/或套管；和c)代替普通環圈錨固到子宮內系統的主體的垂直臂的金屬環圈。
2. 根據權利要求1所述的子宮內系統，其中金屬塗層或金屬夾，銷， 環或套管位於垂直臂的末端或同時位於IUS的一個或多個垂直和水平臂的末端。
3. 根據權利要求1所述的子宮內系統，其中在IUS的垂直臂的末端的 環圈具有金屬塗層，或金屬夾，環或套管定位在環圏的底部。
4. 根據權利要求1所述的子宮內系統，其中金屬夾，銷，環或套管至 少部分嵌入IUS的主體中。
5. 根據前述權利要求中任一項所述的子宮內系統，其中惰性金屬選自 4艮，金，4太，鴒，鋇，鉍、，鉑和把。
6. 根據前述權利要求中任一項所述的子宮內系統，其具有至少兩個鎖 定裝置以在IUS的插入，使用和取出期間將含藥膠嚢保持在正確位置中。
7. —種在超聲檢查中改善子宮腔內的子宮內系統(IUS)的顯示的方 法，其包括以下步驟中的至少一個-將惰性金屬塗層施用到IUS的主體的至少一部分上；-為IUS的主體配置至少一個惰性金屬夾，銷，環和/或套管；和-將金屬環圈錨固到IUS的主體的垂直臂；然後將IUS插入到子宮腔中並且在適當時刻在超聲檢查中檢查IUS在 子宮腔內的位置。
8. 根據權利要求7所述的方法，其中金屬夾，銷，環或套管至少部分 嵌入IUS的主體中。
9. 根據權利要求7所述的方法，其中惰性金屬選自銀，金，鈦，鎢， #、， 4必，鎮詳口4巴。
全文摘要
本發明涉及超聲可檢測子宮內系統和增強這些系統的超聲檢測的方法。描述了子宮內系統的主體的至少一部分上具有惰性金屬塗層的子宮內系統，或固定地位於子宮內系統的主體上的至少一個惰性金屬夾，銷，環和/或套管。
文檔編號A61F6/00GK101188988SQ200680019789
公開日2008年5月28日 申請日期2006年4月4日 優先權日2005年4月5日
發明者泰納·傑德, 薩拉·海諾南 申請人:拜爾謝林醫藥公司