3,3－二芳基丙基胺衍生物的簡化合成法的製作方法

2023-06-27 06:18:26 2

專利名稱：3,3－二芳基丙基胺衍生物的簡化合成法的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種生產通式I3，3-二芳基丙基胺衍生物和立體高純的穩定中間體的方法及其用於生產藥物組合物的用途。 式I特別地，本發明涉及一種生產式II化合物和可藥用中間體的方法。 式IIU.S.P 5,559,269介紹了一種生產式II化合物的方法。用該方法製備該化合物共需包括11個工藝步驟。其中，在步驟5通過用手性酸拆分外消旋體得到R對映體。
由PCT/EP99/03212＝WO 99/58478介紹了另一種生產式II化合物的方法，該方法包括12個工藝步驟。根據該方法，在工藝步驟2用手性鹼拆分外消旋體。
上述兩個方法由於在合成過程中包括大量的工藝步驟，所以都具有過於複雜的缺點，並且達到的產率也不能令人滿意。
因此本發明的目的是避免上述缺點。
令人驚奇地是，該目的已經通過本發明提供的僅包括6個步驟的方法達到，在該方法中，必要的外消旋體的拆分早在第一步就已發生，並且該方法具有權利要求書提到特徵。
為生產上文提到的通式I3，3-二芳基丙基胺，使用4-羥基苯甲酸或它的低級烷基酯(PHB酯；對羥基苯甲酸酯)，優選它的如式1的甲基酯作為起始化合物， 式1該化合物通過與肉桂酸反應形成通式2化合物 式2其中R代表氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基，優選甲基或異丙基。通過以特定方式進行反應，以4-羥基苯甲酸酯為起始原料，依照本方法可以直接得到游離的、如式2a的晶體酸作為反應產物。 式2a反應在升高溫度、催化作用下進行。優選溶劑是乙酸。例如硫酸的質子酸已被證實適合作為催化劑，適宜溫度為50-170℃，優選100℃。在上述條件下，式2a化合物以純度良好的(＞90％)結晶固體形式獲得，產率約70-78％。通過再結晶，例如從2-丁酮、乙酸或N-甲基吡咯烷-2-酮再結晶，可進一步提高純度。
用無機或有機鹼可得到晶體鹽。手性有機鹼產生非對映鹽，在每種非對映鹽中都明顯富集一種對映體。如果使用手性叔胺辛可尼定，得到純度90％的如式2b的晶體鹽，在其中R對映體作為主要酸成分含量超過95％。通過進一步的再結晶，光學純度可提高到99％旋光產率。式2b另一方面，其中的鹼成分由其它手性胺形成的鹽確實沒有產生任何明顯的光濃度。
通過酸化水溶液或懸浮液並用適當的溶劑萃取可分離出如式3化合物的游離酸。根據本發明，優選使用乙酸乙酯。 式3純的式3化合物是穩定的晶體。進一步再結晶產生高於99％的化學和光學純度。
活化後，如式3的右旋性化合物轉化為如通式4的酯，其中R代表直鏈或支鏈C1-C6烷基，優選甲基或異丙基。
式4根據本發明，經過與亞硫醯氯或草醯氯反應生成醯基氯的中間步驟，隨後在適當鹼存在下，與R-OH類型的醇反應生成酯，其中的R為線性或支鏈C1-C6烷基，優選甲基或異丙基。
得到的內酯型的酯為穩定形態的、無色晶體物質。
本發明的另一特徵是有目的地利用內酯環和芳香酯中的羧基對氫化物試劑的不同活性。
這樣，當這些試劑作用於式4化合物，優選二異丁基氫化鋁或三-叔丁氧基氫化鋁鋰時，內酯幾乎全部還原為式5內半縮醛(例如R＝甲基或異丁基)。 式5本發明的另外一個特徵是在適當的反應條件下，當使用當量過量氫化物試劑進行還原時由式3化合物形成如式5a的酸性內半縮醛。 式5a這些如式5和5a的內半縮醛是使用伯、仲、叔胺還原氨基化並且生成通式I化合物的合適底物。在通式I中，R』和R」可以相同或不同，代表氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基，優選甲基或異丙基。R具有上面已經提到的意義。已經證實氫氣/貴金屬體系(優選鈀)比較合適。也可以用氫化物試劑(如氫硼化氰)進行還原或轉移氫化(甲酸銨/貴金屬)。 式I式I胺可以晶體形式的中性化合物和鹽兩種形式獲得，優選鹽酸鹽。
本發明的另一個特徵是將式I化合物的羧基還原形成如式II所示結構的羥基苄基醇。乙硼烷、氫化硼、氫化鋁、二異丁基氫化鋁或優選氫化鋁鋰適合用作還原劑。當式I中的R』和R」都為異丙基時得到式II化合物。 式II與文件PCT/EP99/03212＝WO99/58478中提到的生產方法相似(可參考該方法解決本發明問題)，以游離鹼形式獲得了式II化合物的右旋性對映體。依照藉助下面實施例描述的生產式II化合物的方法，獲得右旋性對映體。它具有R結構。式II羥基苄基醇形成了一系列穩定的晶體鹽，值得特別提到的有鹽酸鹽、甲酸鹽和富馬酸氫鹽。
特別是對於羥基苄基醇的化學精提純，富馬酸氫鹽具有高度適用性。
利用本發明方法尤其可以生產下列化合物(R，S)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸辛可尼定鹽(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸(R，S)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲醯氯(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲醯氯(R，S)-2-氧代-4-苯基苯並二氫吡喃-2-甲酸甲酯(R)-2-氧代-4-苯基苯並二氫吡喃-2-甲酸甲酯(R，S)-2-氧代-4-苯基苯並二氫吡喃-2-甲酸異丙酯(R)-2-氧代-4-苯基苯並二氫吡喃-2-甲酸異丙酯(4R，4S)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸甲酯(4R)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸甲酯(4R，4S)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸異丙酯(4R)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸異丙酯(4R，4S)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸(4R)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸(R，S)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯甲酸甲酯-鹼和鹽酸鹽(R)-(-)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯甲酸甲酯-鹼和鹽酸鹽(R)-(-)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯甲酸-鹼和鹽酸鹽(R，S)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基甲基酚(R)-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基甲基酚鹼、甲酸鹽和富馬酸氫鹽上面提到的化合物按照下面圖A顯示的合成路線獲得 藉助下面的表徵方法和實施例，對本發明作詳細說明I)表徵方法所描述的所有化合物完全用1H和/或13C NMR譜(設備BrukerDPX200)表徵。13C NMR譜(50MHz，ppm值)引用的化學位移參照溶劑CDCl3(77.10ppm)，CD3OD(49.00ppm)或六氘二甲基亞碸(DMSO-d6，39.70ppm)。1H NMR數據(200MHz，ppm)以內部四甲基矽烷為基準(0.00ppm)。對映體純度的測定a)通過HPLC分離過程在Daicel塔(Chiralpak AD，250×4.6mm)中進行，洗脫劑為正庚烷/乙醇/三氟乙酸(92.5/7.5/0.1％v/v)，流速是1毫升/分鐘，用UV(250nm)探測。典型停留時間，例如(R，S)-1對映體為18.0和19.5分鐘。b)通過毛細管電泳(CE)
在60cm長的毛細管內(ID75μm)，場強為500V/cm的由100mM/100nM的三羥甲基氨基甲烷緩衝液/硼酸組成的緩衝液中，pH8.5，在3％w/v羥基丙基-β-環糊精改性劑存在下，用MDQ型Beckman-Coulter裝置進行分離。在200nm用UV探測。對映體的典型停留時間，例如由(R，S)-1鹼解形成的二酸，為6.6和6.8分鐘。
在589.3nm和環境溫度下用241型Perkin Elmer旋光計測量旋光性。
所描述的熔點(mp)是未加修正的，用Mettler FP1裝置記錄，並且還在各種情況下進行差熱分析(DSC)。
使用Perkin-Elmer FTIR 1610系列光譜儀，以4cm-1的解析度記錄IR光譜。
氣相色譜質譜分析(GC-MS)以甲烷或氨為反應氣體，使用Finnigan TSQ700 Triple質譜儀以正(P-Cl)或負(N-Cl)化學電離的模式記錄質譜(質荷比和相對強度)。將羥基化合物作為三甲基矽醚的衍生物進行分析。偶合液體色譜-質譜(LC-MS)Waters IntegritySystem，Thermabeam質量探測儀(Mass Detector)(El，70Ev)，記錄質荷比和相對強度。
通過Pascher進行元素分析。II實施例1.(R，S)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸(式2a) 將肉桂酸(100g，0.68mol)、4-羥基苯甲酸甲酯(108g，0.71mol)和乙酸(80ml)混合物加熱到100℃。然後在攪拌的同時向得到的透明溶液加入80ml濃度96％的硫酸。2小時後，開始形成晶體。在相同的溫度下連續攪拌16小時，然後冷卻到環境溫度並用500ml水稀釋。過濾出沉澱的晶體，用二乙醚洗滌，真空乾燥。
粗產量142g(78％理論值)，淡米黃色晶體。
熔點(Mp)246℃。
1H-NMR(DMSO-d6)3.18(d，2H，J＝6.6Hz，CH2)，4.62(t，1H，J＝6.6Hz，CH)，7.14-7.43(m，6H)，7.62(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.6Hz).
13C-NMR(DMSO-d6)35.93，39.26，117.20，126.81，127.13，127.65，127.70，129.24，129.95，130.25，140.91，154.80，166.66，167.30。結構證明以酚酞為指示劑，用0.1N的NaOH在二噁烷/水中的溶液滴定得到1當量羧酸/mol。在毛細管電泳分析中，電泳圖顯示一個反映一價陰離子的主峰(＞90％)。鹼解後，該峰消失，出現一個強度相同、停留時間與二價陰離子相對應的新蜂。向該酸的甲醇溶液中加入過量的三乙基胺，然後在環境溫度下放置數天。通過薄層色譜探測到離析物已經轉化為新的產物。該產物在NMR譜顯示甲基酯共振。
因此，(R，S)-1a是單鹼酸內酯，而不是開鏈酚二酸。2.(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸辛可尼定鹽(式2a) 將(R/S)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸(2.28g，8.5mmol)和2.36g(8mmol)辛可尼定溶解於40ml沸騰的2-丁酮中。在環境溫度下攪拌18小時，然後過濾出沉澱晶體並真空乾燥。
產量2.13g淡黃色的(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸的辛可尼定鹽晶體(90％理論值，旋光產率90％(HPLC))。經過在相同溶劑中的再結晶得到具有99.3％旋光產率和197.5℃熔點的晶體鹽。
13C-NMR(CDCl3/CD3OD)18.17，24.39，26.90，36.86，37.21，40.53，43.32，54.12，60.03，66.23，116.51，118.60，122.70，124.73，127.29，127.41，128.07，129.01，129.31，129.78，130.09，133.02，137.70，140.35，147.20，149.57，153.37，167.64，172.87。D20＝-38.7(c＝1.0，MeOH)。3.(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸(式3) 環境溫度下，在攪拌的同時向鹽2的乙酸乙酯懸浮液中加入過量的鹽酸水溶液。1個小時後分離有機相，用水衝洗並在硫酸鈉上乾燥。過濾後，蒸發乾燥，將晶體殘餘物從2-丁酮/環己烷中再結晶。幾乎以定量產率(旋光產率99.2％)獲得無色晶體。熔點(Mp)224.9℃13C-NMR(CDCl3/CD3OD)36.43，40.19，116.92，125.54，126.96，127.10，127.57，128.98，130.29，130.59，139.64，154.71，167.28，167.50。[α]D20＝+45.7(c＝1.0，MeOH)4.碳醯氯a)(R/S)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲醯氯 向(R/S)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸(21.5g，0.08ml)於80ml甲苯的混合物中先滴入4滴吡啶，然後加入17.7ml(0.24mol)亞硫醯氯。在環境溫度下攪拌30分鐘後，將混合物加熱到90-100℃並保持2小時，然後冷卻並在旋轉蒸發器內蒸發乾燥。用甲苯吸收油狀殘餘物，然後再進行真空乾燥。以定量產率得到淡黃色油狀的(R/S)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲醯氯。
1H-NMR(CDCl3)3.07(m，2H，CH2)4.41(t，1H，J＝6.7Hz，CH)，7.11-7.40(m，6H，芳基H)，7.59(d，1H，J＝2Hz，芳基H)，8.08(dd，1H，J＝2/6.5Hz，芳基H)。
13C-NMR(CDCl3)36.43，40.51，118.00，127.34，128.23，129.05，129.49，129.56，132.10，132.69，139.12，165.88，167.03。b)(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲醯氯按照相同的方式，(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸被轉換為淡黃色油狀的標題化合物5.羧酸酯a)(R，S)-2-氧代-4-苯基苯並二氫吡喃-2-甲酸甲酯 在0℃、攪拌作用下，將3g(0.094mol)甲醇和溶於20mlTHF的16ml(0.12mol)三乙胺加入(R/S)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲醯氯(22.9g，0.08mol)溶於無水四氫呋喃(100mol)的溶液中。在環境溫度攪拌18小時後，過濾並蒸發乾燥濾液。經過從沸騰的二乙酯再結晶後，殘餘物產生13.7g(65％理論)無色晶體狀的(R，S)-2-氧代-4-苯基苯並二氫吡喃-2-甲酸甲酯。熔點(Mp)97-99℃。13C-NMR(CDCl3)36.70，40.55，52.19，117.29，125.78，126.67，127.35，127.88，129.29，130.23，130.54，139.79，155.03，166.00，166.60。b)(R)-2-氧代-4-苯基苯並二氫吡喃-2-羧酸甲酯按照所述的外消旋鹽的反應方式反應後，(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲醯氯生成(R)-2-氧代-4-苯基苯並二氫吡喃-2-甲酸甲酯晶體。c)(R，S)-2-氧代-4-苯基苯並二氫吡喃-2-甲酸異丙酯 按照與所述製備甲基酯相同的方法，得到淡米黃色晶體狀的(R，S)-2-氧代-4-苯基苯並二氫吡喃-2-甲酸異丙酯，熔點85.9℃。
13C-NMR(CDCl3)21.93，36.88，40.65，68.72，117.25，125.58，127.35，127.53，127.91，129.32，130.30，130.51，139.94，154.95，165.09，166.72。d)(R)-2-氧代-4-苯基苯並二氫吡喃-2-甲酸異丙酯(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲醯氯以相同的方式轉化為式4化合物。6. 2-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃6-甲酸酯a)(4R，4S)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸甲酯 在0℃、攪拌作用下，將溶於40mlTHF的-三-叔丁氧基氫化鋁鋰(11.6g，0.046mol)溶液滴加入11.7g(0.042mol)(R，S)-2-氧代-4-苯基苯並二氫吡喃-2-甲酸甲酯溶於60ml無水THF的溶液中。2小時後將混合物到入100ml水中。用乙酸乙酯萃取水相數次並用水衝洗合併有機相，在硫酸鈉上乾燥，並真空下蒸發乾燥，得到11.1g(95％理論)無色油狀的(4R，4S)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸甲酯。
13C-NMR(CDCl3)非對映異構體混合物(大約1∶5)36.15，36.94，38.36，41.05，51.91，91.75，94.81，117.13，122.88，124.95，125.27，127.03，127.24，128.39，128.72，128.88，129.00，129.73，129.93，131.59，131.77，143.13，143.63，156.33，166.98。b)(4R)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸甲酯按照相同的方式，(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸甲酯轉化為標題所稱的化合物。c)(4R，4S)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸異丙酯按照相同的方式，(R，S)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸異丙酯轉化為標題所稱的化合物。d)(4R)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸異丙酯按照相同的方式，(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸異丙酯轉化為標題所稱的化合物。7. 2-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸a)(4R，4S)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸 按照相同的方式，(R，S)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸轉化為標題所稱的化合物。b)(4R)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸 按照相同的方式，(R)-4-苯基-2-苯並二氫吡喃-4-酮-6-甲酸轉化為標題所稱的化合物。8. 3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯甲酸甲酯a)(R，S)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯甲酸甲酯-鹼和鹽酸鹽 將0.4g鈀碳催化劑(10％Pd)加入11.1g(0.039mol)(4R，4S)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸甲酯和21ml(0.15mol)二異丙基胺溶於100ml甲醇的溶液中，在環境溫度和4巴壓力下氫化。用氮氣衝刷裝置後，過濾混合物，蒸發乾燥濾液並用二乙醚吸收。將透明、無色液體冷卻到5℃，通入乾燥輕質氯化氫氣流。將沉澱下來的(R，S)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯甲酸甲酯鹽酸鹽無色晶體濾除並進行真空乾燥(10.9g，69％理論)。
熔點(Mp)116.4℃13C-NMR(DMSO-d6)16.51，18.11，18.78，31.53，41.30，45.81，51.83，54.14，115.60，120.43，126.62，128.01，128.61，129.25，129.53，130.01，143.04，159.77，166.30。
通過攪拌鹽酸鹽的乙酸乙酯懸浮液與過量的碳酸鈉水溶液得到游離鹼。用水衝洗有機相，然後在硫酸鈉上乾燥、過濾，最後蒸發乾燥(定量產率)。b)(R)-(-)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯甲酸甲酯 依照與所述製備外消旋鹽相同的方法，由(4R)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-甲酸甲酯製得光學活性的(R)-(-)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯甲酸甲酯，純度為99.6％(HPLC)。
熔點(Mp)143.7℃(DSC144.7℃)[α]D20＝-26.6(c＝0.93，EtOH)。
13C-NMR(CDCl3)18.74，19.62，33.12，39.68，42.36，48.64，51.42，117.99，120.32，126.23，128.30，128.85，129.39，130.26，132.21，144.06，162.43，167.35。
MS(El，70eV)369(M+，3％)，354(13％)，265(3％)，237(5％)，209(5％)，181(5％)，152(4％)，126(8％)，114(100％)。9.(R)-(-)-3-(二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯甲酸 如上所述，由(4R)-2-(R，S)-羥基-4-苯基苯並二氫吡喃-6-羧酸製備。鹽酸鹽 Cl-以鹼(R)-(-)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯甲酸和乙酸乙酯中的HCl氣體為原料，通過從沸水中再結晶製備。
熔點(Mp)260.7℃[α]D20＝-28.8(c＝1，MeOH)13C-NMR(DMSO-d6)16.57，18.12，31.68，41.26，45.89，54.19，115.43，121.59，124.99，126.63，128.09，128.65，129.47，129.83，143.17，159.41，167.44。
C22H30ClNO3(摩爾重量391.94)的計算值C 67.42％，H 7.72％，Cl 9.05％，N 3.57％，O 12.25％；實驗值C 65.63％，H 7.68％，Cl 8.54％，N 3.68％，O 12.05％。10.(R，S)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基甲基苯酚 在0℃、攪拌作用下，將9.1g(24.6mmol)(R，S)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯甲酸甲酯溶於50mlTHF的溶液慢慢滴入氫化鋁鋰懸浮液中(0.94g，24.7mmol)。攪拌2小時後，加熱到環境溫度並接著攪拌2小時。冷卻混合物(0℃)，然後連續滴加1ml水和1ml10％的碳酸氫鈉水溶液。過濾後，用THF清洗過濾殘餘物，蒸發乾燥合併有機相。剩餘的粘稠的淡黃色油(7.8g)用乙酸乙酯吸收並用10％的碳酸氫鈉水溶液清洗所得溶液。乾燥後(硫酸鈉)，過濾和蒸發，殘留物從少量的乙酸乙酯再結晶。真空乾燥後，得到5g(59％理論)、淡米黃色(R，S)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基甲基苯酚晶體。
熔點(Mp)112.2℃13C-NMR(CDCl3)19.57，19.95，33.34，39.55，42.13，48.01，65.34，118.50，126.27，126.54，127.50，128.37，128.54，132.61，132.77，144.56，155.46。11.(R)-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基甲基苯酚(式11) 按照上述方法，由(R)-(-)-3-(二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯甲酸甲酯製備。
無色晶體，熔點(mp)102.3℃(從乙酸乙酯)。D20＝+21.3(c＝1.0，EtOH)。12.甲酸鹽 HCO2-在環境溫度下，將138.1mg(3.0mmol)甲酸加入溶於7.5g乙腈的(R)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基甲基苯酚(1.02g，3.0mmol)溶液中。通過加熱使沉澱的油變為溶液。過夜靜置後形成粗的、無色晶體，該晶體經吸取乾燥(產率幾乎定量)，純度(HPLC)97.7％。
熔點(Mp)151.8℃[α]D20＝-7.3(c＝1.0，水)13C-NMR(DMSO-d6)19.16，19.27，34.21，41.06，44.46，50.78，63.16，114.96，125.72，126.00，126.31，128.08，128.30，130.14，132.96，144.73，153.74，164.98。13.富馬酸氫鹽 HO2C-反-(CH)2-CO2式6在環境溫度下，將1.0g(8.61mmol)富馬酸溶於100ml丙酮的溶液加入溶於25ml丙酮的(R)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基甲基苯酚(2.94g，8.61mmol)溶液中。在環境溫度下對自然沉澱的無色晶體再攪拌30分鐘，吸乾並真空乾燥。
產量3.94g(100％理論)熔點(Mp)216.1℃環境溫度下的溶解度(mg/ml)在乙酸乙酯、2-丁酮、二氯甲烷中，＜0.2；在甲醇中，＞50；在水中約10。
13C-NMR(CD3OD)17.97，33.68，43.19，47.72，56.31，65.05，116.29，127.58，128.04，128.46，129.13，129.53，130.55，133.73，136.29，144.37，155.41，171.38。
權利要求
1.一種生產通式I3，3-二芳基丙基胺的方法， 式I其中R代表氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基，優選甲基或異丙基；R』和R」可以相同或不同，代表直鏈或支鏈C1-C6烷基，優選甲基或異丙基，特徵在於通式1化合物 式1其中的R代表氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基，優選甲基或異丙基，與肉桂酸縮合形成通式2化合物 式2然後與手性叔胺反應形成通式2b化合物 式2b然後，通過酸化分離出結晶形式的式3化合物 式3該化合物通過形成其活化形式和連續與R-OH類型的醇形成酯轉化為式4化合物，這裡的R代表直鏈或支鏈C1-C6烷基，優選甲基或異丙基 式4然後在下一步反應中，用二異丁基氫化鋁或三-叔丁氧基氫化鋁鋰氫化形成式5內半縮醛 式5最後，用伯、仲或叔胺還原氨基化形成通式I化合物 式I其中R代表氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基，優選甲基或異丙基；R』和R」可以相同或不同，代表直鏈或支鏈C1-C6烷基，優選甲基或異丙基。
2.根據權利要求1所述的方法，特徵在於在適當鹼存在下，先經過與亞硫醯氯或草醯氯進行反應生成醯基氯的中間步驟，然後與R-OH類型的醇反應，其中R具有權利要求1給定的意義，使式3化合物轉化為式4化合物。
3.根據權利要求1所述的方法，特徵在於使用1當量過量的氫化物試劑，由式3化合物起始直接還原為式5a化合物。 式5a
4.根據權利要求1-3所述的方法，特徵在於其中R』和R」為異丙基的式I化合物的羧基被還原得到式II化合物。 式II
5.式2a化合物。 式2a
6.式2b化合物 式2b
7.式3化合物 式3
8.使用根據權利要求5-7所述化合物生產式II右旋性羥基苄醇和適當鹽的中間體的用途。 式II
9.式6化合物 HO2C-反-(CH)2-CO2式6
10.使用按照上述權利要求製備的化合物生產用於治療失禁症的藥物組合物的用途。
全文摘要
本發明涉及一種生產通式(I)3，3－二芳基丙基胺衍生物和立體高純的穩定中間體的方法及其用於生產藥物組合物的用途。
文檔編號C07B55/00GK1429197SQ01809525
公開日2003年7月9日 申請日期2001年6月11日 優先權日2000年6月14日
發明者C·麥斯 申請人:舒瓦爾茲醫藥股份公司