2-氨基嘧啶-4-甲醯胺衍生物及其製法和醫療應用的製作方法

2023-06-26 16:22:31 2

專利名稱：2-氨基嘧啶-4-甲醯胺衍生物及其製法和醫療應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及2-氨基嘧啶-4-甲醯胺衍生物，其製法及在醫療方面的應用。
本發明的化合物相應於通式(Ⅰ)
其中n代表2或3，X代表由氫、氟、氯或甲氧基中選擇的一個或幾個原子或基團，R代表氫原子或甲基，R1代表氫原子或甲基，R2代表-C1～C6烷基，-C2～C3羥基烷基，-(羥基)(甲氧基)C2～C3烷基，-二甲氧基C2～C3烷基，
-2-(氨基磺醯基)乙基，-2-(甲基磺醯基)乙基，-2-(甲基磺醯基氨基)乙基，-通式為-CH2-CO-NY1Y2的基團(其中Y1和Y2相互獨立，各自代表氫原子或者C1～C6烷基)，-通式為-(CH2)2-Ar的基團(其中Ar代表苯基，它可任意地由一個或幾個甲氧基或氨基磺醯基取代)，-通式如下的基團
其中m代表0或1，p代表1或2，Z1和Z2符號之一代表CH基，另一個代表氮原子，或者X1、X2和X3各代表氫原子，或者X1和X2各代表甲基而X3代表氫原子，或者X1代表氫原子而X2和X3一起代表通式為-(CH2)4-p的鏈(p如上所定義)，或者-通式如下的基團
(其中r代表2或3，Ar或者是苯基，它可任意地由一個或幾個氯、甲氧基或氨基取代，或者是呋喃-2-基或者四氫呋喃-2-基或者吡啶-3-基)，
或者R1和R2與它們所連的氮原子形成-通式如下的基團
其中Z3代表氧原子或硫原子，或磺醯基，或者通式為N-R4的基團，其中R4代表氫原子、甲基、乙醯基、叔丁氧羰基、苯氧羰基或者通式如下的基團
其中Z1和Z2均如上所定義，或者-通式如下的基團
其中s或者為0，在此情況下t為2，或者為1，在此情況下，t為1，u代表0或1和R3代表氫原子，叔丁氧羰基，苄氧羰基或通式如下的基團
其中Z1和Z2均如上所定義。
本發明的化合物可以呈游離鹼或與藥學上可以接受的酸的加成鹽形式。
根據本發明，按照下述反應式所示方法可以製得通式(Ⅰ)化合物。
在一種酸，例如氣體氯化氫存在下，於0～60℃，使通式(Ⅱ)的醯胺(其中n、X和R均如如上定義)與一種脂肪醇如甲醇反應轉化成通式(Ⅲ)的酯(其中R′代表C1～C4烷基)，然後使得到的酯與通式(Ⅳ)的胺(其中R1和R2均如上定義)反應。
當通式(Ⅳ)的胺是伯胺(R1＝H)時，於0～100℃下，在脂肪醇如甲醇或正丁醇中進行反應。
當通式(Ⅳ)的胺是仲胺(R1＝CH3)時，在惰性溶劑如己烷、甲苯或二氯甲烷中，用三甲基鋁預先製備相應的二甲基鋁氨基化物，再使這樣製得的氨基化物於0～40℃，在二氯甲烷中，與通式(Ⅲ)的酯反應。
反應式
通式(Ⅱ)的起始化合物可以用類似於專利申請EP-0435749中所述的方法製得。
其中R1代表氫原子、R2代表如下通式基團的通式(Ⅳ)的胺類可以用類似於Biochem.Biophys.Res.Comm.(1990)170(1)，243中和專利申請EP-0373891中所述的方法製得。
其中R1代表氫原子、R2代表通式如下的基團的通式(Ⅳ)的胺類可以用類似於上述的方法製得。
其中R1代表氫原子、R2代表通式為-CH2-CO-NY1Y2的基團的通式(Ⅳ)的胺類可以用類似於專利申請EP-0062161、EP-0227410和EP-0316179中所述的方法製得。
最後，在其中R1和R2一起代表通式如下的基團的通式(Ⅳ)的胺的情況下，
使用這樣一種被保護的二胺，在其式中R3代表保護基如苄氧羰基或叔丁氧羰基。這樣的被保護的二胺可以用類似於在專利申請DE-2831431、EP-0410278和EP-0417698中所述的合成哌啶-4-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的方法製得。如果希望的話，按已知的方法，例如在二氯甲烷中用三氟乙酸使得到的化合物脫保護(在叔丁氧羰基的情況下)，得到一種化合物，在其式中R3代表氫，並且，如果希望的話，按照類似於專利申請EP-0373891中所述的方法，使後者與2，3-二氫-4-硫代嘧啶-2(1H)-酮或2-甲硫基嘧啶-4(1H)-酮反應。
就通式(Ⅳ)的被保護胺已敘述過的各種變化顯然可以如上所述直接在所述胺上進行，但也可以在通式(Ⅳ)的被保護胺與通式(Ⅲ)的酯反應之後，在通式(Ⅰ)的化合物上進行。
下邊實施例說明按本發明製備一些化合物的方法。
元素微量分析以及紅外和核磁共振光譜證實得到的產物結構。
在實施例標題括號中給出的化合物編號相應於後面給出的表中的編號。
實施例1(化合物1)2-〔(3-〔4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-N-甲基嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽1.1.2-〔〔3-〔4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-嘧啶-4-羧酸甲酯在一個1升圓底燒瓶中，加入20.76克(55.4毫摩爾)2-〔〔3-〔4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-甲醯胺和600毫升甲醇，然後通入HCl氣體幾分鐘並在甲醇回流溫度下加熱1.5小時。
在減壓下蒸發溶劑，向殘留物中加200毫升二氯甲烷並冷卻至0℃。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物，分層並用硫酸鈉乾燥有機相，過濾，然後在減壓下蒸發溶劑。
在二氧化矽柱上用色譜法純化粗產物(洗脫劑醋酸乙酯/甲醇，100/0～95/5)，然後在環己烷中重結晶，分離出16.16克(41.5毫摩爾)化合物。
熔點100.5～101℃1.2.2-〔〔3-〔4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-N-甲基嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽在一個0.5升的圓底燒瓶中，加入4.5克(11.5毫摩爾)2-〔〔3-〔4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和200毫升甲醇，然後用氣體甲胺飽和該溶液。在室溫下攪拌反應混合物，同時用氣體甲胺飽和數次。在減壓下蒸發溶劑。得到4.05克(10.4毫摩爾)鹼，向其中加入104毫升0.1N在異丙醇中的鹽酸。蒸發溶劑並在2-丁酮中重結晶產物。得到3.8克化合物。
熔點166～168℃。
實施例2(化合物60)2-〔〔3-〔4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-N，N-二甲基嘧啶-4-甲醯胺二鹽酸鹽在一個0.5升圓底燒瓶中，加入4克(10.2毫摩爾)2-〔〔3-〔4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和200毫升甲醇，然後用氣體二甲胺將溶液飽和。在室溫下攪拌混合物3天，同時用氣體二甲胺飽和數次。在減壓下蒸發溶劑並在矽膠柱上用色譜法純化(洗脫劑醋酸乙酯/甲醇100/0～90/10)，得到2.24克(5.55毫摩爾)鹼形式的化合物。
在1.69克鹼中，加入80毫升0.1N在異丙醇中的鹽酸。蒸發溶劑並在丙酮中重結晶產物。得到1.94克(4.08毫摩爾)化合物。
熔點194～198℃。
實施例3(化合物69)1-〔2-〔〔3-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽3.1.2-〔〔3-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯在一個0.5升圓底燒瓶中，加入7.8克(19.2毫摩爾)2-〔〔3-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-甲醯胺和300毫升甲醇，然後通氣體HCl幾分鐘並在甲醇回流溫度下加熱混合物1.75小時。在減壓下蒸發溶劑，向殘留物中加入200毫升二氯甲烷，然後冷卻至0℃。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物，用硫酸鈉乾燥有機相，過濾，然後在減壓下蒸發溶劑。在二氧化矽柱上用色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇混合物，100/0～90/10)，然後在環己烷中重結晶，分離出5.84克(13.9毫摩爾)酯。
熔點118.5～119℃。
3.2.1-〔2-〔〔3-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽在一個0.25升圓底燒瓶中，連續加入80毫升二氯甲烷、6.8克25%三甲基鋁在己烷中的溶液(23.6毫摩爾)，然後加入2.96克(29.5毫摩爾)1-甲基哌嗪在10毫升二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，緩慢加入1.84克(4.72毫摩爾)2-〔〔3-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯在10毫升二氯甲烷中的溶液。於室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然後在回流溫度下攪拌3.5小時。
用水/鹽/冰的混合物將反應混合物冷卻至0℃，用幾毫升水水解，在室溫下攪拌1小時，過濾，加水並用二氯甲烷抽提(3×150毫升)。在減壓下蒸發溶劑，在矽膠柱上經色譜法分離得到的油狀物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇混合物，100/0～80/20)得到1.29克鹼。
向此鹼在10毫升二氯甲烷中的溶液中，加入56毫升0.1N在異丙醇中的鹽酸，在減壓下蒸發並且在丙酮中重結晶殘餘物。得到1克(1.88毫摩爾)二鹽酸鹽。
熔點253～256℃。
實施例4(化合物30)2-〔〔3-〔4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-N-〔3-〔(2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基〕丙基〕嘧啶-4-甲醯胺4.1.2-〔〔3-〔4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯在一個0.5升的圓底燒瓶中，加入3.0克(7.72毫摩爾)2-〔〔3-〔4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-甲醯胺和250毫升甲醇，然後通鹽酸氣流幾分鐘並在甲醇回流溫度下加熱混合物1.5小時。在減壓下蒸發溶劑，向殘餘物中加150毫升二氯甲烷，然後冷卻至0℃。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物，分出有機相，然後用硫酸鈉進行乾燥，過濾，再在減壓下蒸發溶劑。
在二氧化矽柱上經色譜法分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇混合物，99/1～95/5)之後，在環己烷中重結晶，分離出2.6克(6.44毫摩爾)的酯。
熔點102～103℃。
4.2.2-〔(3-〔4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-N-〔3-〔(2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基〕丙基〕嘧啶-4-甲醯胺在一個0.1升的圓底燒瓶中，加入1克(2.48毫摩爾)2-〔〔3-〔4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和0.55克(3.27毫摩爾)4-〔(3-氨基丙基)氨基〕嘧啶-2(1H)-酮在15毫升異丙醇中的溶液，在溶劑回流溫度下將混合物加熱14小時。
在反應介質中產物沉澱;經過濾將其收集，然後在二氯甲烷和甲醇的混合物中重結晶。得到0.74克(1.37毫摩爾)白色固體。
熔點219～221℃。
實施例5(化合物23)2-〔〔3-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-N-〔2-〔(4-氧代-1，4-二氫嘧啶-2-基)氨基〕乙基〕嘧啶-4-甲醯胺在一個25毫升圓底燒瓶中，加入1.89克(4.5毫摩爾)2-〔〔3-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和0.77克(5毫摩爾)2-〔(2-氨基乙基)氨基〕嘧啶-4(1H)-酮在5毫升正丁醇中的溶液。將混合物在溶劑的回流溫度下加熱15小時，然後在減壓下蒸發溶劑。
在矽膠柱上用色譜法純化粗產物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇混合物，95/5～80/20)，然後在二氯甲烷和醋酸乙酯的混合物中重結晶得到的產物，得到1.04克(1.92毫摩爾)白色固體。
熔點118～120℃。
實施例6(化合物35)2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕-N-〔3-〔(4-氧代-1，4-二氫嘧啶-2-基)氨基〕丙基〕嘧啶-4-甲醯胺6.1.2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯在一個1升圓底燒瓶中，加入6.6克(16.88毫摩爾)2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-甲醯胺和600毫升甲醇，然後通入HCl氣流幾分鐘並在甲醇的回流溫度下加熱混合物3小時。在減壓下蒸發溶劑，往殘餘物中加100毫升二氯甲烷，然後冷卻至0℃。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物鹼化。分出有機相，用硫酸鎂將其乾燥，過濾，然後在減壓下蒸發溶劑。
在矽膠柱上用色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇，100/0～95/5)，然後在環己烷中重結晶，分離出4.5克(11.09毫摩爾)酯。
熔點127～129℃。
6.2.2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕-N-〔3-〔(4-氧代-1，4-二氫嘧啶-2-基)氨基〕丙基〕嘧啶-4-甲醯胺在一個100毫升圓底燒瓶中，加入3.0克(7.4毫摩爾)2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和1.5克(8.9毫摩爾)2-〔(3-氨基苯基)氨基〕嘧啶-4(1H)-酮在20毫升正丁醇中的溶液。在溶劑的回流溫度下加熱混合物20小時，然後在減壓下蒸發溶劑。
在矽膠柱上經色譜法純化粗產物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇混合物，98/2～80/20)，然後在二氯甲烷/醋酸乙酯混合物中重結晶得到的產物，得到1.7克(3.14毫摩爾)白色固體。
熔點100～102℃。
實施例7(化合物79)1-〔2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕哌啶-4-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯鹽酸鹽在一個0.5升圓底燒瓶中，連續加入150毫升二氯甲烷，10、1克25%三甲基鋁在己烷中的溶液，然後加7.0克(35毫摩爾)(哌嗪-4-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在10毫升二氯甲烷中的溶液。於室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然後緩慢地加入3.9克(9.6毫摩爾)2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯在20毫升二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘並在二氯甲烷回流溫度下攪拌3小時，然後用水/鹽/冰混合物將反應混合物冷卻至0℃。用幾毫升水進行水解，在室溫下攪拌1小時，過濾並在減壓下蒸發溶劑。在矽膠上經色譜法純化得到的油狀物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇混合物，98/2～90/10)，得到4.92克(8.57毫摩爾)鹼。
向鹼在10毫升二氯甲烷中的溶液裡，加入82.5毫升0.1N在異丙醇中的鹽酸溶液，在減壓下蒸發後在醋酸乙酯中重結晶產物。得到4.61克(7.55毫摩爾)的化合物。
熔點194～197℃。
實施例8(化合物81)1-〔2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕哌啶-4-胺在一個0.5升圓底燒瓶中，加入3克(4.9毫摩爾)1-〔2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕哌啶-4-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的鹽酸鹽在20毫升水中的溶液，然後滴加入10毫升濃鹽酸。在室溫下攪拌5分鐘，用冰/鹽/水的混合物冷卻至0℃。在反應介質中加入30%氫氧化鈉水溶液至pH值≥8，然後用二氯甲烷抽提，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑，得到2.3克(4.9毫摩爾)無定形固體。
實施例9(化合物85)2-〔〔1-〔2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕哌啶-4-基〕氨基〕嘧啶-4(1H)-酮在一個0.5升圓底燒瓶中，加入2.3克(4.9摩爾)1-〔2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕哌啶-4-胺，0.9克(6.3毫摩爾)2-甲硫基嘧啶-4(1H)-酮在40毫升間二甲苯中的溶液並在間二甲苯回流溫度下加熱14小時。冷卻反應介質至室溫，然後在減壓下蒸發溶劑。在矽膠柱上經色譜法純化產物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，98/2～85/15)，得到1.56克(2.74毫摩爾)化合物。
熔點114～117℃。
實施例10(化合物59)2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕-N-〔2-〔(呋喃-2-基羰基)氨基〕乙基〕嘧啶-4-甲醯胺草酸鹽在一個25毫升的圓底燒瓶中，加入1.22克(3毫摩爾)2-〔〔2-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和0.7克(4.5毫摩爾)N-(呋喃-2-基羰基)乙二胺在異丙醇/甲醇(3/1)混合物中的溶液，然後將反應介質加熱回流7.5小時。冷卻至室溫，在減壓下蒸發溶劑，在矽膠上用色譜法純化得到的油狀物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，100/0～95/5)，得到1.58克鹼。
將此鹼溶解在50毫升乙醇中，加入0.27克(3毫摩爾)草酸。在減壓下蒸發，然後在異丙醇/醋酸乙酯混合物中重結晶，得到1.5克(2.43毫摩爾)化合物。
熔點128～132℃。
實施例11(化合物17)〔〔2-〔〔3-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕氨基〕-N-丙基乙醯胺在一個0.1升圓底燒瓶中，加入2.4克(5.7毫摩爾)2-〔〔3-〔4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和2.2克(14.4毫摩爾)N-丙基甘氨醯胺鹽酸鹽在30毫升異丙醇和30毫升1，2-二氯乙烷的混合物中的溶液，然後加2.1毫升(15毫摩爾)三乙胺並將混合物加熱回流14小時。
將混合物冷卻至室溫，加入100毫升二氯甲烷和100毫升水。分離有機相，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。在矽膠上經色譜法純化粗產物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，98/2～90/10)並在二氯甲烷和乙腈的混合物中重結晶產物，得到1.8克(3.57毫摩爾)化合物。
熔點143.5～144.5℃。
下表說明本發明的一些化合物的化學結構和物理性質。
說明在「鹽或鹼」一欄中，HCl表示鹽酸鹽，2HCl表示二鹽酸鹽，C2H2O4表示酸式草酸鹽，1/2 C2H2O4表示中性草酸鹽;H2O表示水合的化合物，和1/2 H2O表示半水合的化合物。
對本發明的化合物已進行了有關其作為下泌尿器α1-腎上腺素能受體拮抗劑的活性研究。
用離體的兔尿道對本發明化合物的體外活性進行了研究。
按照Ueda等人在Eur.J.Pharmacol.，(1984)，103，249～254中所述方法，製得成年兔尿道環形體，然後，在對去甲腎上腺素致敏之後，在有和沒有要研究的化合物的存在下測苯福林的濃度-響應曲線。
通過計算pA2，評價各種化合物對α1-腎上腺素能的拮抗能力，pA2表示拮抗劑摩爾濃度的反對數，在該濃度下，興奮劑的濃度加倍才能產生和在沒有拮抗劑存在下的同樣的作用。
本發明化合物的PA2約為5.5～9。
對本發明的化合物的體內活性的研究是用麻醉後的貓進行的，研究了它們對刺激下腹交感神經纖維所產生的尿道高度緊張的作用。
用戊巴比妥鈉將成年雄貓麻醉，按Theobald，J.Auton.Pharmac.，(1983)，3，235～239的方法準備，目的是通過刺激下腹神經的交感神經纖維而造成尿道過度緊張。在靜脈注入要研究的化合物之前和之後(累積劑量為1～1000微克/千克)記下尿道對電刺激下腹神經的收縮響應。
通過計算ID50值，評價各種化合物對α1-腎上腺素能的拮抗能力，ID50為抑制50%尿道的高度緊張的劑量。
本發明化合物的ID50值約為0.01～1毫克/千克。
試驗結果表明，本發明的化合物在體外對受α1-腎上腺素能興奮劑(苯福林)刺激的下泌尿器(尿道)平滑肌的α1-腎上腺素能受體具有拮抗活性。在體內，它們抑制由於刺激交感神經而引起的尿道高度緊張。
因此，本發明的化合物可以用於在下泌尿器與α-腎上腺素能系統作用過強有關的疾病和感染的症狀治療，特別是治療前列腺良性肥大、排尿困難、尿頻。
為此，它們可以以適於經腸道或不經腸道給藥的、與藥物賦形劑結合在一起的任何形式給藥，如片劑、糖衣丸、囊劑(包括硬膠囊劑)、口服或注射用溶液或懸浮液、以及栓劑，這些劑型允許日劑量為0.5～500毫克活性物質。
權利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物，該化合物為游離鹼形式或其與藥學上可接受的酸的加成鹽形式，
其中n代表2或3，X代表由氫、氟、氯或甲氧基中選擇的一個或幾個原子或基團，R代表氫原子或甲基，R1代表氫原子或甲基，R2代表--C1～C6的烷基，--C2～C3的羥基烷基，--(羥基)(甲氧基)C2～C3烷基，--二甲氧基C2～C3烷基，--2-(氨基磺醯基)乙基，--2-(甲基磺醯基)乙基，--2-(甲基磺醯基氨基)乙基，--通式為-CH2-CO-NY1Y2的基團(其中Y1和Y2相互獨立，各代表氫原子或者C1～C6烷基)，--通式為-(CH2)2-Ar的基團(其中Ar代表苯基，它可任意地被一個或幾個甲氧基或氨基磺醯基取代)，
其中m代表0或1，p代表1或2，符號Z1和Z2之一代表CH基而另一個代表氮原子，或者X1、X2和X3各代表氫原子，或者X1和X2各代表甲基而X3代表氫原子，或者X1代表氫原子而X2和X3一起構成通式為-(CH2)4-p的鏈(p如上所定義)，或者--通式如下的基團
(其中r代表2或3，Ar代表苯基，它可任意地由一個或幾個氯、甲氧基或氨基取代，或者代表呋喃-2-基或四氫呋喃-2-基或吡啶-3-基)，或者R1和R2與它們所連的氮原子構成--通式為
的基其中Z3代表氧或硫原子，磺醯基或者通式為N-R4的基團，其中R4代表氫原子、甲基、乙醯基、叔丁氧羰基、苯氧羰基或通式如下的基團
其中Z1和Z2均如上所定義，或者--通式如下的基團
其中s代表或者0(在此情況下t代表2)，或者1(在此情況下t代表1)，u代表0或1和R3代表氫原子、叔丁氧羰基、苄氧羰基或者通式如下的基團
其中Z1和Z2均如上所定義。
2.根據權利要求1的化合物，特徵在於，R2代表通式如下的基團，
其中m，p，Z1，Z2，X1，X2和X3均如權利要求1中所定義。
3.根據權利要求1的化合物，特徵在於，R1和R2與它們所連的氮原子構成通式如下的基團，
其中Z3代表通式為N-R4的基團，其中R4代表通式如下的基團，
其中Z1和Z2均如權利要求1中所定義。
4.根據權利要求1的化合物，特徵在於，R1和R2與它們所連的氮原子構成通式如下的基團，
其中s代表或者0(在此情況下t代表2)，或者1(在此情況下t代表1)，u代表0或1和R3代表通式如下的基團，
其中Z1和Z2如權利要求1中所定義。
5.根據權利要求1的化合物，特徵在於，R1和R2與它們所連的氮原子構成通式如下的基團，
其中Z3代表通式為N-R4的基團，其中R4代表氫原子、甲基、乙醯基、叔丁氧羰基或者苯氧羰基。
6.根據權利要求1的化合物，特徵在於，R2代表通式如下的基團，
其中r代表2或3和Ar代表苯基，它可任意地由一個或幾個氯、甲氧基或氨基取代，或者代表呋喃-2-基或四氫呋喃-2-基或吡啶-3-基。
7.根據權利要求1的化合物，特徵在於，R2代表(羥基)(甲氧基)C2～C3烷基或者二甲氧基C2～C3烷基。
8.製備權利要求1的化合物的方法，特徵在於，使通式(Ⅱ)的醯胺在酸存在下與脂肪醇反應轉化成通式(Ⅲ)的酯，
其中n，X和R均如上定義，
其中R′代表C1～C4烷基，然後使得到的酯與通式(Ⅳ)的胺反應，
其中R1和R2均如上定義，當所述胺是伯胺(R1＝H)時直接反應，或者當所述胺是仲胺(R1＝CH2)時，用三甲基鋁預先製備相應的二甲基鋁氨基化物。
9.一種藥物，其特徵在於它由權利要求1的化合物組成。
10.一種藥物組合物，其特徵在於它含有權利要求1的化合物和藥用賦形劑相結合。
全文摘要
通式(I)的化合物及其醫療應用。式(I)中n＝2或3，X＝H，F，Cl或OCH
文檔編號A61P13/02GK1067885SQ9210505
公開日1993年1月13日 申請日期1992年6月26日 優先權日1991年6月27日
發明者P·喬治, P·馬努利, B·馬拉布特, J·弗魯瓦桑, J·-P·默裡 申請人:合成實驗室公司