製備嘧啶衍生物的方法
2023-06-14 20:43:56
專利名稱：製備嘧啶衍生物的方法
技術領域：
本發明首先涉及下式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成鹽的製備方法；其次，本發明涉及製備化合物(I)的中間產物的製備方法；第三，本發明涉及一種新的中間產物化合物。更確切地說，本發明首先涉及下式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成鹽的製備方法， 在該方法中，下式(II-A)表示的嘧啶衍生物與下式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉反應， 在式(II-A)中，Hal代表滷素；其次，本發明涉及式(II-A)表示的嘧啶衍生物和式(III)表示的化合物的製備方法；以及第三，本發明涉及包括式(II-A)表示的嘧啶衍生物的中間化合物。
上式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶藉助於可逆質子-泵(reversible proton-pump)抑制作用可以抑制胃酸的分泌，並因此可以作為抗潰瘍劑使用。該化合物是由本發明的發明人開發的，本發明人已就該化合物和/或其製備方法在韓國和其它國家申請專利(參見國際申請號WO 96/05177)。
根據在上述專利申請中公開的製備方法，按照下列反應流程圖A製備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶反應流程圖A 因為上述反應流程圖的原材料具有二個反應位置(即二個CI原子)，所以第一反應不可避免地產生副產物，該副產物降低所希望化合物的產率。
本發明人長期致力於研製一種製備式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶的新方法，而該方法不會產生副產物。結果，我們發現通過式(II-A)表示的嘧啶衍生物與式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉反應可以有效地製備所希望的式(I)化合物，而不會產生副產物，並因此完成本發明。
本發明涉及一種製備式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成鹽的新方法。
更確切地說，本發明涉及式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成鹽的製備方法， 在該方法中，下式(II-A)表示的嘧啶衍生物與下式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉反應， 在式(II-A)中，Hal代表滷素。
此外，本發明涉及式(II-A)表示的嘧啶衍生物和式(III)表示的化合物的製備方法。
另外，本發明涉及包括式(II-A)表示的嘧啶衍生物的下式(II)表示新的中間化合物， 在式(II)中，R表示羥基或滷素。
根據本發明，正如在下列反應流程
圖1中所描述的一樣，可以通過式(II-A)化合物與量式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉反應來製備式(I)化合物反應流程圖1 因為反應流程圖1的起始化合物(即式(II-A)化合物)包含單個的反應位置(即Hal)，所以該反應流程不會產生任何副產物，並因此使所希望產物即式(I)化合物的產率最佳化。
下面更詳細地描述本發明。
雖然根據本發明式(II-A)表示的4-滷代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基-嘧啶可以與等量式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉反應，但是，優選使用過量的，而不是等量的後者進行該反應。因為後者在反應條件下是一種液體，在該反應結束之後易於除去未反應的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
本發明的反應優選在溶劑的存在下進行。可以用於該目的的溶劑包括N，N-二甲基甲醯胺、正丁醇、正戊醇、正己醇、二甲基亞碸、乙二醇、1，2-丙二醇和它們的混合物。其中丙二醇和乙二醇是最優選的，因為使用這二者之一可以使反應時間和副產物的產生這二者降至最低。
在本發明的方法中，通常是在鹼的存在下進行反應流程1。可用於該目的的鹼包括三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和乙酸鉀。式(II-A)化合物與式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉之間的反應的反應溫度優選是110～160℃，反應時間優選是16小時～72小時。
根據上述方法製備的式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶通過常規方法可以轉化為其酸加成鹽，優選轉化為氫氯化物。通過常規的處理方法例如再結晶、色譜法等可以純化所得到的產物。
因為通過本發明的方法製備的式(I)化合物包括不對稱碳原子(即在隨後的式中用*表示的碳原子)，所以該化合物存在(R)-(+)-異構體、 (S)-(-)-異構體或其中R和S異構體以1∶1的比例混合的外消旋物。除非另有說明，式(I)化合物應該被理解為包括所有的這些異構體。
式(I)化合物的(R)-(+)-異構體和(S)-(-)-異構體可以容易地分別由式(III)化合物的R和S異構體製備。
在本發明的方法中作為原材料使用的式(II-A)化合物是一種新的化合物，可以根據下列反應流程圖2描述的方法來製備反應流程2 在反應流程圖2中，Hal表示滷素。
正如在反應流程圖2中所描述的一樣，式(IV)的碳酸4-氟代苯基胍與式(V)的2-甲基乙醯乙酸乙酯反應得到式(II-B)的4-羥基-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基-嘧啶，然後它可以與滷化劑反應以得到式(II-A)的4-滷代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基-嘧啶。
在反應流程圖2中用作製備式(II-A)化合物的原材料的式(IV)的碳酸4-氟代苯基胍可以容易地採用已知的方法由4-氟代苯胺製備(例如，參見歐洲專利號0,560,726)。特別地，可以在使用30％～37％鹽酸的酸性條件下通過4-氟代苯胺與50％氨基氰溶液反應來製備，在該反應期間保持溫度為75～95℃。
反應流程圖2的第一步可以在溶劑的存在下進行。用於該目的的溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸。該反應優選在110～160℃的溫度下進行。
在反應流程圖2的第二步中，通過在反應流程圖2的第一步中得到的式(II-B)的4-羥基-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶與滷化劑反應來將前者轉化為式(II-A)化合物。可以用於該目的的滷化劑包括磷醯氯、草醯氯、亞硫醯二氯和三溴化磷。該滷化反應在溶劑的存在下進行。可以用於該目的的反應溶劑優選包括N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、1，2-二氯代乙烷和1，2-二氯代苯。優選反應溫度保持在75℃～95℃。
雖然在完成反應流程圖2的第一步之後可以通過分離中間產物進行第二反應步驟，但是優選在單個容器中進行第一步和第二步。特別地，由碳酸4-氟代苯基胍來製備式(II-B)的4-羥基-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然後，可以不用分離，連續地與滷化劑反應以得到式(II-A)的4-滷代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶。
根據本發明用作製備式(I)化合物的原材料的式(II-A)化合物是新的，在反應流程圖2中作為中間產物產生的式(II-B)化合物同樣是新的。這二種新化合物可以由下式(II)表示，這也在本發明的範圍中， 在該式中，R表示羥基或滷素。
在反應流程圖1中同樣作為原材料的式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉是已知的化合物，並且可以通過已知的方法製備(例如參見國際公開號WO 94/14795)。根據已知的方法，通過(R)-或(S)-甲基苄基胺分別與α-氯代-α-(甲硫基)-乙醯氯和氯化亞錫(SnCl2)反應以得到(R)-或(S)-1-甲基-4-甲硫基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-酮，然後所得到的化合物與阮內鎳反應以除去甲硫基基團，最後加入還原劑來製得(R)-或(S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。然而，該方法是不利的，因為作為原材料使用的α-氯代-α-(甲硫基)-乙醯氯是不穩定和易爆炸的，所以不能以工業規模實施該方法。此外，因為反應步驟長，所以總產率低，從而導致該方法不經濟。
本發明人長期致力於發現一種更有效的製備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的方法。我們已經發現，通過α-甲基苄基胺連續地與2-溴代乙醇、溴化劑和路易斯酸反應可以有效地和安全地製備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。這樣的一種製備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的方法是新的，並且也屬於本發明的範圍。下面更詳細地解釋該新的製備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的方法。
根據本發明，可以通過α-甲基苄基胺連續地與2-溴代乙醇、溴化劑和路易斯酸反應來製備式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。本發明的方法採用下列反應流程圖3。
反應流程圖3 在反應流程圖3中使用的所有原材料和試劑均是已知的化合物，並可以作為商品得到。在第一步中，使α-甲基苄基胺與2-溴代乙醇反應以得到N-(2-羥乙基)-α-甲基苄基胺，其又與溴化劑反應以得到N-(2-溴乙基)-α-甲基苄基胺氫溴化物。在第三步中，使N-(2-溴乙基)-α-甲基苄基胺氫溴化物與路易斯酸反應以得到所希望的式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
可以在第一步中使用的反應溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷，反應溫度優選保持在40℃～60℃的範圍中。在第二步中使用的反應溶劑包括1，2-二氯乙烷、乙酸、水和1，2-二氯苯，反應溫度優選保持在110℃～145℃的範圍中。在該反應中使用的溴化劑包括溴、溴酸、溴酸水溶液和三溴化磷。
雖然，在反應流程圖3的第一步完成之後，可以通過分離作為中間產物產生的N-(2-羥乙基)-α-甲基苄基胺來實施第一和第二反應步驟，但是優選進行第一和第二反應步驟而無需分離中間產物。因此，可以將溴化劑加入盛裝第一反應步驟產物的容器中。
然後，通過第二反應步驟中製備的N-(2-溴乙基)-α-甲基苄基胺與路易斯酸進行環化反應來製備所希望的式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。可以在該反應中使用的反應溶劑包括萘烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二氯苯，和用於該環化反應的路易斯酸包括氯化鋁(III)、氯化鋅和氯化亞鐵。
因為根據上述方法可以經濟地製備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，所以使用該化合物作為反應劑同樣可以經濟地製備所希望的本發明的式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。
為了以(R)-(+)-異構體或(S)-(-)-異構體的形式使用式(III)化合物作為原材料來製備本發明的式(I)化合物，可以使用相應(R)-(+)-和(S)-(-)-甲基苄基胺作為在反應流程圖3所描述的方法中使用的原材料來有效地製備式(III)化合物的各種異構體形式。
藉助於下面的實施例將更詳細地描述本發明。然而，顯然這些實施例不是對本發明的限制。
製備碳酸4-氟苯基胍將882克(747毫升)32％的鹽酸加入1000克(8.9摩爾)的4-氟苯胺中，將該混合物加熱至87℃，並在2小時內向該混合物中逐滴加入780毫升(9.9摩爾)50％的氨基氰溶液。通過在該反應溶液中加入120毫升32％的鹽酸調節其至pH2.4，攪拌3小時，並冷卻至60℃。在30分鐘內在反應溶液中逐滴加入碳酸鈉水溶液(Na2CO3578克/水1640毫升)。將該反應混合物攪拌40分鐘，然後冷卻至15℃。過濾所得到的灰色固體產物，首先用600毫升水然後用2000毫升乙酸乙酯洗滌，最後乾燥以得到1395克標題化合物，其呈淺灰色。
產率81.4％熔點175℃NMR(DMSO-d6，ppm)5.50-6.88(bs，5H)，6.87(m，2H)，7.17(m，2H)實施例14-羥基-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶將上述製備中得到的54.5克(253.2毫摩爾)的碳酸4-氟苯基胍懸浮在50毫升N，N-二甲基甲醯胺和37.8克(262.2毫摩爾)的2-甲基乙醯乙酸乙酯中，並將所得到的懸浮液在140℃下回流3小時。再次用100毫升N，N-二甲基甲醯胺稀釋反應溶液，並冷卻至80℃。在反應溶液中加入160毫升異丙醇，並將所得到的混合物攪拌30分鐘。過濾所得到的固體產物，用150毫升丙酮洗滌，最後乾燥以得到41克標題化合物。
產率61.4％熔點256℃NMR(DMSO-d6，ppm)1.83(s，3H)，2.19(s，3H)，7.18(t，2H)，7.68(m，2H)，9.36(bs，1H)，10.63(bs，1H)實施例24-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶將實施例1中製備的40.5克(174.1毫摩爾)的4-羥基-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶懸浮在80毫升N，N-二甲基甲醯胺中，並將所得到的懸浮液加熱至80℃。在85℃的恆定溫度下，在1小時內在該懸浮液中加入31.9克(19.4毫升，210.1毫摩爾)的磷醯氯。攪拌該反應溶液30分鐘，然後在攪拌下加入400克冰水。通過加入氫氧化鈉調節該混合物至pH11，然後過濾所得到的固體產物。用150毫升的50％的甲醇水溶液洗滌分離的固體產物，然後乾燥以得到42.3克標題化合物。
產率96.7％熔點114℃NMR(CDCl3，ppm)2.21(s，3H)，2.41(s，3H)，7.01(t，2H)，7.18(bs，1H)，7.56(t，2H)實施例34-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶將上述製備中得到的1390克(7.6摩爾)的碳酸4-氟苯基胍懸浮在1300毫升N，N-二甲基甲醯胺和1206克(8.4摩爾)的2-甲基乙醯乙酸乙酯中。在回流下將所得到的懸浮液加熱1小時，在常壓下蒸餾至1100毫升，然後繼續蒸餾直至反應溶液的溫度達160℃。在殘餘物中加入1600毫升N，N-二甲基甲醯胺，然後冷卻至80℃。在80～85℃的恆定溫度下，在1小時內加入1388克(840毫升，9.1摩爾)的磷醯氯。攪拌該反應溶液30分鐘，然後用2000毫升N，N-二甲基甲醯胺稀釋。在攪拌下，在40分鐘內，在該稀釋的反應溶液中加入7000毫升水。攪拌該反應溶液4小時，過濾所得到的固體產物，用1500毫升50％的甲醇水溶液洗滌，然後乾燥。然後，在回流下，將由此得到的乾燥的、黃褐色的粉末溶解在4000毫升甲醇中，接著冷卻至10℃。過濾所得到的固體產物並乾燥以得到1186克標題化合物。
產率62.4％熔點114℃NMR(CDCl3，ppm)2.21(s，3H)，2.41(s，3H)，7.01(t，2H)，7.18(bs，1H)，7.56(t，2H)實施例44-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶將實施例1中製備的5克(21.44毫摩爾)的2-(4-氟苯基氨基)-4-羥基-5，6-二甲基嘧啶懸浮在40毫升N，N-二甲基甲醯胺中，並將所得到的懸浮液加熱至65℃。在20分鐘內，在該懸浮液中逐滴加入8.1克(30毫摩爾)的三溴化磷，並使所得到的混合物在75℃下反應30分鐘。將該反應溶液冷卻至室溫，傾倒在500克的冰水中，使用氫氧化鈉溶液調節至pH11，攪拌30分鐘，然後再次使用稀釋的鹽酸調節至pH5.5。使用100毫升水洗滌所得到的黃色固體產物，並乾燥以得到4.1克標題化合物。
產率64.58％熔點123℃NMR(CDCl3ppm)2.21(s，3H)，2.42(s，3H)，6.98(t，2H)，7.24(s，1H)，7.54(q，2H)實施例51-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1)製備N-(2-羥乙基)-α-甲基苄胺將103.08克(0.86摩爾)α-甲基苄胺溶解在110毫升二氯甲烷中，並加入127.56克(1.02摩爾)2-溴乙醇。在52℃下，攪拌該混合物50小時至完全反應。在減壓下濃縮反應溶液，並分餾殘餘物以得到109克標題化合物，其為淺黃色。
產率76.7％熔點60℃/0.5託NMR(CDCl3，ppm)1.38(d，3H)，2.40(bs，1H)，2.61(m，2H)，3.58(m，2H)，3.78(q，1H)，7.18-7.38(m，5H)(2)製備N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物將實施例5(1)中製備的100克(605.32毫摩爾)的N-(2-羥乙基)-α-甲基苄胺懸浮在515毫升48％的氫溴酸水溶液中，並在回流下，在126℃下使所得到的懸浮液反應30分鐘。然後在常壓下和恆定溫度下蒸餾該反應溶液2小時，並除去465毫升氫溴酸水溶液和水、反應副產物。將殘餘物溶解在550毫升丙酮中，並加入500毫升乙酸乙酯和670毫升乙醚。攪拌該反應溶液30分鐘，冷卻至0℃，然後靜置3小時。過濾所得到的固體產物，用400毫升乙酸乙酯洗滌，然後乾燥以得到97克第一次收穫的標題化合物。然後濃縮濾液。將殘餘物溶解在450毫升丙酮中，用680毫升乙醚稀釋，然後在℃下靜置12小時。過濾所得到的固體產物，收集並用450毫升乙酸乙酯洗滌以得到32.5克的第二次收穫的標題化合物。
產率69.23％熔點186～187℃NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(3)製備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例5(2)製備的50.0克(161.8毫摩爾)的N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物懸浮在450毫升的萘烷中，然後加熱至140℃。在40分鐘內在該懸浮液中加入64.70克(485.4毫摩爾)的無水氯化鋁(AlCl3)。在恆定溫度下攪拌該反應溶液30分鐘，然後冷卻至室溫。除去上清液，並在攪拌下，將下層加入800克冰水中。在其中加入150毫升濃鹽酸，並攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用1000毫升乙酸乙酯，並分離所產生的含水層，使用氫氧化鈉調節至pH12，然後萃取三次，每次使用2100毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用420毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然後在減壓下蒸發以除去乙酸乙酯。蒸餾殘餘物以得到18.1克標題化合物。產率75.99％沸點79～80℃/0.5託NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例61-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1)製備N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物將76.61克(630毫摩爾)的α-甲基苄胺溶解在77毫升二氯甲烷中，並加入94.8克(760毫摩爾)的2-溴乙醇。在51℃下攪拌該混合物50小時至完全反應。在減壓下濃縮該反應溶液，加入286.4毫升(2500毫摩爾)48％的氫溴酸水溶液，並在回流下，在126℃下使其反應30分鐘。然後在常壓下和恆定溫度下蒸餾該反應溶液2小時，並除去250毫升氫溴酸水溶液和水、反應副產物。將殘餘物溶解在350毫升異丙醇中，同時回流30分鐘，冷卻至10℃，然後靜置3小時。過濾所得到的固體產物，用50毫升乙酸乙酯洗滌，然後乾燥以得到128.9克標題化合物。
產率66.2％熔點186～187℃NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(2)製備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例6(1)製備的10.0克(30.1毫摩爾)的N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物懸浮在60毫升1，2-二氯苯中，然後加熱至145℃。在40分鐘內在該懸浮液中加入13.47克(96.54毫摩爾)的無水氯化鋁。在恆定溫度下攪拌該反應溶液30分鐘，然後冷卻至室溫，並在攪拌下，傾倒在250克冰水中。在其中加入30毫升濃鹽酸，並攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用130毫升二氯甲烷，並分離所產生的含水層，使用氫氧化鈉調節至pH12，然後萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用40毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然後在減壓下蒸發以除去乙酸乙酯。蒸餾殘餘物以得到2.90克標題化合物。
產率65.39％沸點79～80℃/0.5託NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例71-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例5(2)或6(1)製備的200克(647.17毫摩爾)的N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物懸浮在700毫升的萘烷中，然後加熱至150℃。在40分鐘內在該懸浮液中加入261.5克(1961毫摩爾)的無水氯化鋁。在恆定溫度下攪拌該反應溶液30分鐘，然後冷卻至室溫。除去上清液，並在攪拌下，將下層傾倒在3500克冰水中。在其中加入210毫升濃鹽酸，並攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用2500毫升乙酸乙酯，並分離含水層，使用氫氧化鈉調節至pH12，然後萃取三次，每次使用3000毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用550毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然後在減壓下蒸發以除去乙酸乙酯。蒸餾殘餘物以得到78.9克標題化合物。
產率82.8％沸點79～80℃/0.5託NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，
1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例8(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1)製備(R)-(+)-N-(2-羥乙基)-α-甲基苄胺將51.45克(0.43毫摩爾)的(R)-(+)-α-甲基苄胺溶解在52毫升二氯甲烷中，並加入63.78克(0.51毫摩爾)的2-溴乙醇。在51℃下攪拌該混合物50小時至完全反應。在減壓下濃縮該反應溶液，並分餾殘餘物以得到54克淺黃色標題化合物。
產率76％熔點60℃/0.5託[α]D20+55°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.38(d，3H)，2.40(bs，1H)，2.61(m，2H)，3.58(m，2H)，3.78(q，1H)，7.18-7.38(m，5H)(2)製備(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物將上述實施例8(1)中製備的11.0克(66.58毫摩爾)的(R)-(+)-N-(2-羥乙基)-α-甲基苄胺懸浮在52毫升48％的氫溴酸水溶液中，並在回流下，在126℃下使所得到的懸浮液反應30分鐘。然後在常壓下和恆定溫度下蒸餾該反應溶液2小時，並除去47毫升氫溴酸水溶液和水、反應副產物。將殘餘物溶解在55毫升丙酮中，並加入50毫升乙酸乙酯和70毫升乙醚。攪拌該反應溶液30分鐘，冷卻至0℃，然後靜置3小時。過濾所得到的固體產物，用30毫升乙酸乙酯洗滌，然後乾燥以得到10克第一次收穫的標題化合物。然後濃縮濾液。將殘餘物溶解在60毫升乙醇中，然後在減壓下濃縮所得到的混合物。將殘餘物溶解在50毫升丙酮中，用70毫升乙醚稀釋，然後在0℃下靜置12小時。過濾所得到的固體產物，收集並用30毫升乙酸乙酯洗滌以得到3.1克的第二次收穫的標題化合物。
產率64％熔點186～187℃[α]D20+32.1°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(3)製備(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述(2)製備的5.0克(16.18毫摩爾)的(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物懸浮在50毫升的萘烷中，然後將該懸浮液加熱至140℃。在40分鐘內在該懸浮液中加入6.470克(48.54毫摩爾)的無水氯化鋁(AlCl3)。在恆定溫度下攪拌該反應溶液30分鐘，然後冷卻至室溫。除去上清液，並在攪拌下，將下層加入70克冰水中。在其中加入20毫升濃鹽酸，並攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用100毫升乙酸乙酯，並分離所產生的含水層，使用氫氧化鈉調節至pH12，然後萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用40毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然後在減壓下蒸發以除去乙酸乙酯。蒸餾殘餘物以得到1.70克標題化合物。
產率71.4％沸點79～80℃/0.5託[α]D20+85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H).7.18-7.31(m，4H)實施例9(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1)製備(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物
將76.61克(630毫摩爾)的(R)-(+)-α-甲基苄胺溶解在77毫升二氯甲烷中，並加入94.8克(760毫摩爾)的2-溴乙醇。在51℃下攪拌該混合物50小時至完全反應。在減壓下濃縮該反應溶液，加入286.4毫升(2500毫摩爾)48％的氫溴酸水溶液，並在回流下，在126℃下使其反應30分鐘。然後在常壓下和恆定溫度下蒸餾該反應溶液2小時，並除去250毫升氫溴酸水溶液和水、反應副產物。將殘餘物溶解在350毫升異丙醇中，同時回流30分鐘，將該溶液冷卻至10℃，然後靜置3小時。過濾所得到的固體產物，用50毫升乙酸乙酯洗滌，然後乾燥以得到127.5克標題化合物。
產率65.5％熔點186～187℃[α]D20+32.1°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(2)製備(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例9(1)製備的10.0克(30.1毫摩爾)的(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物懸浮在60毫升的1，2-二氯苯中，然後將該懸浮液加熱至145℃。在40分鐘內在該懸浮液中加入13.47克(96.54毫摩爾)的無水氯化鋁(AlCl3)。在同一溫度下攪拌該反應溶液30分鐘，然後冷卻至室溫，並在攪拌下，將傾倒在250克冰水中。在其中加入30毫升濃鹽酸，並攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用130毫升二氯甲烷，並分離所產生的含水層，使用氫氧化鈉調節至pH12，然後萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用40毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然後在減壓下蒸發以除去乙酸乙酯。蒸餾殘餘物以得到3.06克標題化合物。
產率69％沸點79～80℃/0.5託[α]D20+85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例10製備(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例9(1)製備的73.45克(240毫摩爾)的(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物懸浮在260毫升的萘烷中，然後將該懸浮液加熱至150℃。在40分鐘內在該懸浮液中加入95.10克(710毫摩爾)的無水氯化鋁。在同一溫度下攪拌該反應溶液30分鐘，然後冷卻至室溫。除去上清液，並在攪拌下，將下層傾倒入1600克冰水中。在其中加入70毫升濃鹽酸，並攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用700毫升乙酸乙酯，並分離所產生的含水層，使用氫氧化鈉調節至pH12，然後萃取三次，每次使用900毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用200毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然後在減壓下蒸發以除去乙酸乙酯。蒸餾殘餘物以得到28.2克標題化合物。
產率79.7％沸點79～80℃/0.5託[α]D20+85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例11(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1)製備(S)-(-)-N-(2-羥乙基)-α-甲基苄胺
將108.23克(0.903毫摩爾)的(S)-(-)-α-甲基苄胺溶解在140毫升二氯甲烷中，並加入144.0克(1.071毫摩爾)的2-溴乙醇。在51℃下攪拌該混合物52小時至完全反應。在減壓下濃縮該反應溶液，並分餾殘餘物以得到117.4克淺黃色標題化合物。
產率78.7％熔點60℃/0.5託[α]D20-55°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.38(d，3H)，2.40(bs，1H)，2.61(m，2H)，3.58(m，2H)，3.78(q，1H)，7.18-7.38(m，5H)(2)製備(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物將上述實施例11(1)中製備的22.1克(133.16毫摩爾)的(S)-(-)-N-(2-羥乙基)-α-甲基苄胺懸浮在105毫升48％的氫溴酸水溶液中，並在回流下，在126℃下使所得到的懸浮液反應30分鐘。然後在常壓和恆定溫度下蒸餾該反應溶液2小時，並除去95毫升氫溴酸水溶液和水、反應副產物。將殘餘物溶解在112毫升丙酮中，並加入100毫升乙酸乙酯和150毫升乙醚。攪拌該反應溶液30分鐘，冷卻至0℃，然後靜置3小時。過濾所得到的固體產物，用70毫升乙酸乙酯洗滌，然後乾燥以得到20克第一次收穫的標題化合物。然後濃縮濾液。將殘餘物溶解在130毫升乙醇中，然後在減壓下濃縮所得到的混合物。將殘餘物溶解在104毫升丙酮中，用143毫升乙醚稀釋，然後在℃下靜置12小時。過濾所得到的固體產物，收集並用75毫升乙酸乙酯洗滌以得到6.7克的第二次收穫的標題化合物。
產率64.8％熔點186～187℃[α]D20-32.1°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)
(3)製備(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述(2)製備的5.0克(16.18毫摩爾)的(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物懸浮在50毫升的萘烷中，然後將該懸浮液加熱至140℃。在40分鐘內在該懸浮液中加入6.47克(48.54毫摩爾)的無水氯化鋁(AlCl3)。在恆定溫度下攪拌該反應溶液30分鐘，然後冷卻至室溫。除去上清液，並在攪拌下，將下層加入70克冰水中。在其中加入20毫升濃鹽酸，並攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用100毫升乙酸乙酯，並分離含水層，使用氫氧化鈉調節至pH12，然後萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用40毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然後在減壓下蒸發以除去乙酸乙酯。蒸餾殘餘物以得到1.75克標題化合物。
產率73.5％沸點79～80℃/0.5託[α]D20-85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例12(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1)製備(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物將176.20克(1449毫摩爾)的(S)-(-)-α-甲基苄胺溶解在185毫升二氯甲烷中，並加入218.04克(1748毫摩爾)的2-溴乙醇。在51℃下攪拌該混合物50小時至完全反應。在減壓下濃縮該反應溶液，加入658毫升(5750毫摩爾)48％的氫溴酸水溶液，並在回流下，在126℃下使由此得到的溶液反應30分鐘。然後在常壓下和恆定溫度下蒸餾該反應溶液2小時以除去580毫升作為副產物的水和氫溴酸水溶液。將殘餘物溶解在760毫升異丙醇中，同時回流30分鐘，將該溶液冷卻至10℃，然後靜置3小時。過濾所得到的固體產物，用150毫升乙酸乙酯洗滌，然後乾燥以得到306.5克標題化合物。
產率68.4％熔點185℃[α]D20-32.1°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q1，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(2)製備(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例12(1)製備的10.0克(30.1毫摩爾)的(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物懸浮在60毫升的1，2-二氯苯中，然後將該懸浮液加熱至145℃。在40分鐘內在該懸浮液中加入13.47克(96.54毫摩爾)的無水氯化鋁(AlCl3)。在恆定溫度下攪拌該反應溶液30分鐘，然後冷卻至室溫，並在攪拌下，傾倒在250克冰水中。在其中加入30毫升濃鹽酸，並攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用130毫升二氯甲烷，並分離所產生的含水層，使用氫氧化鈉調節至pH12，然後萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用40毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然後在減壓下蒸發以除去乙酸乙酯。蒸餾殘餘物以得到3.10克標題化合物。
產率69.96％沸點79～80℃/0.5託[α]D20-85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例13製備(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例12(1)製備的73.45克(240毫摩爾)的(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氫溴化物懸浮在260毫升的萘烷中，然後將該懸浮液加熱至150℃。在40分鐘內在該懸浮液中加入95.10克(710毫摩爾)的無水氯化鋁。在恆定溫度下攪拌該反應溶液30分鐘，然後冷卻至室溫。除去上清液，並在攪拌下，將下層傾倒入1600克冰水中。在其中加入70毫升濃鹽酸，並攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用700毫升乙酸乙酯，並分離含水層，使用氫氧化鈉調節至pH12，然後萃取三次，每次使用900毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用200毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然後在減壓下蒸發以除去乙酸乙酯。蒸餾殘餘物以得到27.6克標題化合物。
產率78.1％沸點79～80℃/0.5託[α]D20-85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)製備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶和其氫氯化物在實施例14～20中，包括在內，使用根據在國際公開號WO94/14795中公開的方法製備的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉作為反應劑。
實施例14將2.65克(27毫摩爾)的乙酸鉀和4.0克(26.9毫摩爾)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉加入85毫升的正己醇中，然後加熱至80℃。在其中加入6.17克(24.5毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然後在回流下在140℃下反應28小時以製備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。
將反應溶液冷卻至室溫，用20毫升丙酮稀釋，然後在攪拌下逐滴加入到120毫升水中。在攪拌2小時之後，過濾所得到的固體產物，用30毫升水洗滌，溶解在150毫升二氯甲烷中，然後連續用20毫升4N-HCl、20毫升水和然後用20毫升4N-氫氧化鈉溶液洗滌。用無水的硫酸鎂使二氯甲烷層脫水，在減壓下濃縮，然後，用100毫升乙醇稀釋。在該反應溶液中加入30克濃鹽酸，將因此得到的混合物攪拌5小時。過濾所得到的固體產物，用20毫升乙醇洗滌，然後乾燥以得到6.1克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率62.4％熔點255℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例15在40毫升的乙二醇中加入8.12克(11.2毫升，80.3毫摩爾)三乙胺、30毫升正丁醇和6.58克(44.1毫摩爾)1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入10.1克(40.1毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然後，在回流下，在130℃下反應30小時以製備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例14中描述的方法處理該產物以得到14.7克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率91％熔點256℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33實施例16在150毫升的乙二醇中加入40毫升三乙胺、50毫升正丁醇和32克(217毫摩爾)1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入51.3克(203.8毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然後，在回流下，在135℃下反應28小時以製備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例14中描述的方法處理該產物以得到66克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率81.1％熔點256℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s.1H).13.43(bs.1H)實施例17在100毫升的1，2-丙二醇中加入75毫升三乙胺和65克(442毫摩爾)1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入100.9克(0.40毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然後，在回流下，在120℃下反應64小時以製備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例14中描述的方法處理該產物以得到91克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率57.1％熔點258℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H).13.43(bs.1H)實施例18在2100毫升的1，2-丙二醇中加入720毫升三乙胺和695克(4.72毫摩爾)1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入1179克(4.68毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然後，在130℃下反應58小時以製備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例14中描述的方法處理該產物以得到1250克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率66.9％熔點258℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例19
在600毫升的乙二醇中加入110毫升正丁醇、240毫升三乙胺和236克(1.60毫摩爾)1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入400克(1.59毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然後，在140℃下反應48小時以製備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例14中描述的方法處理該產物以得到485克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率76.5％熔點257℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例20在25毫升的1，2-丙二醇中加入240毫升三乙胺和9.7克(65.8毫摩爾)1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。然後，在其中加入15克(51毫摩爾)的4-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，並在110℃下使因此得到的混合物反應28小時。按照實施例14中描述的方法處理該產物以得到15.86克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率78％熔點257℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs.1H)
實施例21在40毫升乙二醇中加入8.12克(11.2毫升，80.3毫摩爾)三乙胺、30毫升正丁醇和6.58(44.1毫摩爾)在實施例5中製備的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入10.1克(40.1毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然後，在回流下，在130℃下反應30小時以製備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。
將反應溶液冷卻至室溫，用30毫升丙酮稀釋，然後在攪拌下逐滴加入到200毫升水中。在攪拌2小時之後，過濾所得到的固體產物，用60毫升水洗滌，溶解在250毫升二氯甲烷中，然後連續用35毫升4N-HCl、35毫升水和然後用40毫升4N-氫氧化鈉溶液洗滌。用無水的硫酸鎂使二氯甲烷層脫水，在減壓下濃縮，然後，用200毫升乙醇稀釋。在該反應溶液中加入45克濃鹽酸，將該混合物攪拌5小時。過濾所得到的固體產物，用30毫升乙醇洗滌，然後乾燥以得到9.82克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率66.53％熔點255℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例22在100毫升的1，2-丙二醇中加入75毫升三乙胺和65克(442毫摩爾)在實施例7中製備的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。然後，在其中加入100.9克(0.40毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，並在120℃下反應64小時以製備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例21中描述的方法處理該產物以得到95.1克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率59.67％熔點258℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例23在25毫升的1，2-丙二醇中加入14毫升三乙胺和9.7克(65.8毫摩爾)在實施例7中製備的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入15克(51毫摩爾)的4-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，並在120℃下反應28小時以製備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例21中描述的方法處理該產物以得到14.9克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率73.28％熔點257℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例24
在40毫升乙二醇中加入8.12克(11.2毫升，80.3毫摩爾)三乙胺、30毫升正丁醇和6.58(44.1毫摩爾)在實施例9中製備的(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入10.1克(40.1毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然後，在回流下，在130℃下反應30小時以製備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。
將反應溶液冷卻至室溫，用30毫升丙酮稀釋，然後在攪拌下逐滴加入到200毫升水中。在攪拌2小時之後，過濾所得到的固體產物，用60毫升水洗滌，溶解在250毫升二氯甲烷中，然後連續用35毫升4N-HCl、35毫升水和然後用40毫升4N-氫氧化鈉溶液洗滌。用無水的硫酸鎂使二氯甲烷層脫水，在減壓下濃縮，然後，用200毫升乙醇稀釋。在該反應溶液中加入45克濃鹽酸，將該混合物攪拌5小時。過濾所得到的固體產物，用30毫升乙醇洗滌，然後乾燥以得到9.21克純化的(R)-(+)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率62.4％熔點255℃[α]D20+250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例25在75毫升的乙二醇中加入23毫升三乙胺和16克(108.5毫摩爾)在實施例10中製備的(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入25.7克(101.8毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，並在回流下在135℃下使所得到的混合物反應28小時以製備(R)-(+)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例24中描述的方法處理該產物以得到33克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率81.1％熔點257℃[α]D20+250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例26在25毫升的1，2-丙二醇中加入14毫升三乙胺和9.7克(65.8毫摩爾)在實施例10中製備的(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入15克(51毫摩爾)的4-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，並在120℃下使因此得到的混合物反應28小時。然後，按照實施例24中描述的方法處理該反應產物以得到16.2克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率79.97％熔點257℃[α]D20+250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例27
在40毫升乙二醇中加入8.12克(11.2毫升，80.3毫摩爾)三乙胺、30毫升正丁醇和6.58(44.1毫摩爾)在實施例13中製備的(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入10.1克(40.1毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然後，在回流下，在130℃下反應30小時以製備(S)-(-)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。
將反應溶液冷卻至室溫，用30毫升丙酮稀釋，然後在攪拌下逐滴加入到200毫升水中。在攪拌2小時之後，過濾所得到的固體產物，用60毫升水洗滌，溶解在250毫升二氯甲烷中，然後連續用35毫升4N-HCl、35毫升水和用40毫升4N-氫氧化鈉溶液洗滌。用無水的硫酸鎂使二氯甲烷層脫水，在減壓下濃縮，然後，用200毫升乙醇稀釋。在該反應溶液中加入45克濃鹽酸，將該混合物攪拌5小時。過濾所得到的固體產物，用30毫升乙醇洗滌，然後乾燥以得到8.95克純化的(S)-(-)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率60.6％熔點255℃[α]D20-250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例28在25毫升的1，2-丙二醇中加入15毫升三乙胺和9.7克(65.8毫摩爾)在實施例13中製備的(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入15克(51毫摩爾)的4-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，並在110℃下反應38小時。然後，按照實施例27中描述的方法處理該反應產物以得到15.86克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產率78％熔點257℃[α]D20-250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)
權利要求
1.下式(II-A)表示的4-滷代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶的製備方法，其特徵在於，下式(IV)表示的碳酸4-氟代苯基胍與下式(V)表示的2-甲基乙醯乙酸乙酯反應以製備式(II-B)的4-羥基-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然後它與滷化劑反應， 在式(II-A)中Hal表示滷素。
2.下式(II)表示的嘧啶衍生物， 其中，R表示羥基或滷素。
全文摘要
式(II－A)表示的4－滷代－2－(4－氟代苯基氨基)－5，6－二甲基嘧啶的製備方法，其特徵在於，式(IV)表示的碳酸4－氟代苯基胍與式(V)表示的2－甲基乙醯乙酸乙酯反應以製備式(II－B)的4－羥基－2－(4－氟代苯基氨基)－5，6－二甲基嘧啶，然後它與滷化劑反應，在式(II－A)中Hal表示滷素。
文檔編號C07D239/00GK1425655SQ0212478
公開日2003年6月25日 申請日期1997年4月30日 優先權日1996年5月4日
發明者洪維和, 李永南, 金弘倍 申請人:株式會社柳韓洋行