一種簡便高效地製備紫杉醇類似物Larotaxel的方法
2023-06-11 03:07:56 4
專利名稱：一種簡便高效地製備紫杉醇類似物Larotaxel的方法
技術領域：
本發明涉及醫藥合成領域中一種紫杉醇類似物Larotaxel (XRP9881)的合成方 法，具體地說是將一種製備紫杉醇的C-13位側鏈的β -內醯胺方法進行工藝優化改進並將 該內醯胺環與一種紫杉醇類似物Larotaxel (XRP9881)的母環進行高非對應選擇性的對接 從而得到 Larotaxel (XRP9881)。
背景技術：
紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成類似物多烯紫杉醇(docetaxel)是迄今為止人 類發現的最為有效的抗癌藥物，它最先是從太平洋紫衫(短葉紅豆杉，Taxus. brevifolia) 樹皮中提取出來的具有獨特抗腫瘤活性的二萜類化合物，其具有結構新穎、抗癌機理獨特、 抗癌效果顯著、抗癌譜廣等特點，繼1992年底在美國上市後，已先後在40多個國家被批准 上市，並作為一線抗癌藥物廣泛應用於乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等，其抗癌效果 明顯高於阿黴素、氟尿嘧啶、順鉬等常規抗癌藥。然而，儘管它們有顯著的抗癌療效，但與其 它化療藥物一樣，紫杉醇也會導致一系列副作用，譬如對神經系統的破壞、肌肉疼痛、心臟 毒性、嘔吐、脫髮等，並且其對於多藥耐藥(MDR)活性較差。因而，發展具有較低的副作用， 改善的藥代動力學性質且對於多藥耐藥細胞仍然保持抗癌療效的抗癌藥物一直是國內外 藥物科學家的研究熱點。Larotaxel (XRP9881)是一種新型的骨架結構更加新穎的紫杉烷類化合物。近期的 活性研究表明，其體外抗癌活性明顯高於紫杉醇及多烯紫杉醇，其在活體內的活性研究也 是讓人興奮不已，在二期臨床研究過程中，人們對Larotaxel顯著的抗癌療效，較低的副作 用非常滿意，尤其是對於過表達多藥耐藥基因的卵巢癌、乳腺癌療效更佳。紫杉醇、多烯紫 杉醇及Larotaxel (XRP9881)的結構如下所示 目前，Larotaxel (XRP9881)的半合成方法已有報導，均是通過其母核與C-13位側 鏈縮合得到的1.關於Larotaxel (XRP9881)母核的製備方法如下所述以去乙醯巴卡亭(IO-DAB)為起始物，先選擇性的在母核的C-7位羥基處進行三氟甲磺醯化，然後選擇性的在母核的C-IO位羥基處進行乙醯化保護，接著在強離子性的有 機溶劑中製備得到母核的C-7位與C-19位甲基環化為三元碳環的新母核。(US0083497， US0021783, US7074821, US6911549, W09509163, W09533737)。去乙醯巴卡亭(10-DAB)為起始原料製備Larotaxel (XRP9881)的母核的合成路線
如下 該方法的缺點是先對母核的c-7位羥基進行三氟甲磺醯化反應再對C-IO位羥基 進行乙醯化操作時，由於三氟甲磺醯基為極易離去基團，所得的中間體很不穩定的，這種保 護基操作順序對於提高產物的收率是不利的。再者，由於中間體的溶解性較差，在純化方式 上均採用柱層析純化，將會造成收率的降低。1.關於Larotaxel (XRP9881)的C-13側鏈的製備方法主要有以下兩種2. 1以光學純的α -苯乙胺及苯甲醛為起始原料先製備烯夫鹼，通過與α -乙醯 氧基乙醯氯發生[2+2]環加成反應獲得內醯胺中間體，然後通過重結晶可以得到光學 純的(3R，4S)-i3-內醯胺非對映異構體，再依次通過皂化反應、醇解開環反應、氫解脫保護 基反應等若干步反應得到氨基和羥基被酮叉保護的五元環側鏈。(US0083497，US0021783, US7074821, US6911549, W09509163, W09533737)。以光學純的α-苯乙胺起始原料製備Larotaxel (XRP9881)的側鏈合成路線如
下 2. 2.以溴代乙醯溴為起始原料，先與適當的手性輔基縮合得到中間體2然後與苯 甲醛發生親核取代以高的非對映選擇性得到3，依次經過脫除溴化氫、醇解、環氧開環、疊氮 還原、叔丁氧羰基保護氨基得到中間體8，再依次經過酮叉保護和皂化反應得到五元環側鏈 10。(US0083497, US0021783, US7074821, W09509163, W09533737)。以溴乙醯溴和適當的手性輔基起始原料製備Larotaxel (XRP9881)的側鏈合成路
線如下 儘管這兩種製備Larotaxel (XRP9881)的側鏈的方法比較新穎獨特，但是該方法 具有合成路線過長、純化方法較單一(多為柱層析純化)、成本過高(手性輔基價格昂貴) 等缺陷，限制了工業上大規模的製備及應用。發明技術內容本發明的目的在於提供一種簡便高效地製備Larotaxel (XRP9881)的半合成方 法，以解決現有技術的缺陷。鑑於內醯胺方法在工業上已被應用於大量合成紫杉醇的 C-13位側鏈，本發明將其進行工藝優化改進，以應用於大規模的製備合成Larotaxel。以廉 價易得的苯甲醛和對氨基苯甲醚為起始原料，通過與α-乙醯氧基乙醯氯發生[2+2]環加 成反應獲得外消旋的內醯胺中間體，然後經過一系列保護基的轉換得到內醯胺的 C-3位為矽醚保護、Ν-4位為Boc-(叔丁氧羰基)保護的側鏈，利用側鏈大位阻矽醚保護基 及叔丁氧羰基保護基的空間位阻效應將其與Larotaxel的母環進行高非對映選擇性的開 環對接，然後脫去矽醚保護基得到產品。本發明具有製備過程高效(部分中間體無需純化， 純化過程簡單)、製備路線較短、收率較高、成本較低(多為工業生產中廉價原料)、關鍵中 間體的非對應選擇性高等優點，適於大規模的製備Larotaxel (XRP9881)。本發明的技術方案如下1.側鏈的合成本發明提供的製備Larotaxel (XRP9881)的C-13位側鏈的合成方法，它是以廉價 易得的苯甲醛和對氨基苯甲醚為起始反應原料，在脫水試劑作用下形成烯夫鹼XX-I。 所用溶劑為醇類(例如甲醇、乙醇等)、醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環 等)、滷代脂肪族烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯 等單一或者混合溶劑，最佳溶劑為乙醇。所述的除水劑為無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水氯化鈣等，最佳除水劑為無水硫酸鎂。所述的反應溫度為25°C至溶劑的沸點之間，為了簡化製備操作，粗產品不需要進 一步純化處理，直接與α-醯氧基乙醯滷進行[2+2]環加成反應 其中所述的α -醯氧基醯滷中R1為滷素原子Cl、Br ;R2為Cl至C8直鏈或者支鏈 的烷基取代基。所用溶劑為醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環等)、滷代脂肪族烴類(例如二氯 甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等單一或者混合溶劑，最佳溶劑 為二氯甲烷。所用的有機鹼為三乙胺、二異丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，反應溫度為_78°C至 25°C之間，所用的惰性氣體為氬氣、氮氣等。為了進一步簡化製備工藝，粗產品(士)-XX_2不需要進一步純化處理直接進行下 一步皂化反應 其中所用的鹼為有機鹼(例如季銨鹼類、季銨鹽類等)、無機鹼(例如氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鋰等)。所用溶劑為丙酮/甲醇/7jC，四氫呋喃/甲醇/7jC，乙腈/甲醇/7jC，丙酮/Ν，Ν_ 二 甲基甲醯胺/水等大極性有機溶劑與水按不同的體積比形成的混合溶劑，最佳溶劑為丙酮/甲醇/水(3 1 30)，反應溫度為0°C至50°C之間。粗產品(士)-CiS-e-laCtam((士)-XX_3)重結晶所用溶劑為乙醇/C5至C10的短 鏈烷烴溶劑、乙腈/C5至C10的短鏈烷烴溶劑、二氧六環/C5至C10的短鏈烷烴等溶劑體系， 最佳重結晶溶劑體系為乙醇/石油醚，將得到中間體純品(士)-XX-3，接著進行下一步C-3 位羥基上矽醚保護基操作 其中所用的矽醚保護基團R3為叔丁基二甲基矽基(TBS)、三乙基矽基(TES)、三異 丙基矽基(TIPS)、三甲基矽基(TMS)、二苯基甲基矽基、二甲基苯基矽基等烷基或芳基取代 的矽醚保護基。所用溶劑為醚類(例如四氫呋喃、二氧六環等)、乙腈、N，N_ 二甲基甲醯胺等溶劑， 最佳溶劑為四氫呋喃。反應溫度為0°C至30°C之間，所述有機鹼為咪唑、吡啶等，催化劑為4-二甲胺基吡 啶等。為了進一步簡化製備工藝，粗品的純化只需用極性較小的有機溶劑淋洗，所用的淋洗 溶劑為C5至C10的短鏈烷烴類溶劑，所得的產品(士)-XX-3直接進行下一步氧化脫除對甲
氧基苯基操作 其中所用的溶劑為有機溶劑與水的按適當比例形成的混合溶劑，所指的有機溶劑 包括丙酮、乙腈、二氧六環等，最佳溶劑為乙腈/水(1 1)，反應溫度為-30°C至-10°C之 間，最佳反應溫度為_15°C，所得粗品通過快速柱層析純化得到純品(士)-XX-5，接著進行 下一步叔丁氧羰基保護氨基操作所用的有機鹼為為三乙胺、二異丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，催化劑為4- 二甲胺 基吡啶。所述溶劑為醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環等)、滷代脂肪族烴類(例如二氯 甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等單一或者混合溶劑，最佳溶劑 為二氯甲烷，反應溫度為0°c至25°C之間。為了簡化製備工藝，粗產品只需通過簡單的沉澱方式來純化，沉澱粗產品 (士)-cis-0 -lactam((士)-XX-6)所用的溶劑為C5至C10的短鏈烷烴類溶劑，最佳溶劑為正己烷，所用的沉澱溫度為-10°C至30°C之間。2.母核的製備本路線是由10-DAB出發，先製備巴卡亭再對其C_7位羥基進行三氟甲磺醯化，具
體操作步驟如下 利用已經報導的由去乙醯巴卡亭(IO-DAB)製備巴卡亭的方法，即在催化量的鑭 系元素催化下用醋酸酐可以高選擇性的在母核的C-IO位羥基進行乙醯化，而對於巴卡亭 粗品的純化上多為柱層析，為了簡化工藝操作，我們對其進行重結晶純化，所用的重結晶溶 劑為乙酸乙酯/C5至ClO的短鏈烷烴或四氫呋喃/C5至ClO的短鏈烷烴等混合溶劑，重結 晶溫度為0°C -60°C之間，所得的巴卡亭純品(A-I)進行下一步三氟甲磺醯化反應 其中所用的溶劑為醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環等)、滷代脂肪族烴類(例 如二氯甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等單一或者混合溶劑，最 佳溶劑為四氫呋喃。操作的反應溫度為-40°C至25°C之間，所用的有機鹼為三乙胺、二異丙基乙基胺 等叔胺及吡啶等，最佳有機鹼為吡啶。鑑於產物A-2的化學不穩定性及較差的溶解性，粗品採用沉澱法進行純化，所用 的沉澱溶劑為乙酸乙酯/ 二氯甲烷/石油醚、四氫呋喃/ 二氯甲烷/石油醚等混合溶劑，最 佳沉澱溶劑為乙酸乙酯/ 二氯甲烷/石油醚(1 2 10)，沉澱溫度為-30°C至40°C，所得 的純品A-2進行環化反應 其中所用的強離子性溶劑為溶解適量無機鹽的按比例混合的有機溶劑，所指的有 機溶劑為四氫呋喃/乙腈、四氫呋喃/二氧六環等，最佳溶劑為四氫呋喃/乙腈(1 10)。 所指的無機鹽為鹼金屬硫酸鹽、鹼金屬硝酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬商素類鹽等，所指的 反應溫度為70°c至80°C之間。所得粗品經過快速柱層析的純品A-3。3.母核與外消旋體側鏈進行高非對應選擇性的對接製備Larotaxel (XRP9881)將製備的母核A-3與側鏈(士)-cis-i3 -lactam((士)-XX_6)進行高非對應選擇性
的對接反應 其中所指的母環中間體A-3的鹼金屬鹽為鋰鹽、鈉鹽，所用的鹼為六甲基二矽基 胺基鋰(LiHMDS)、六甲基二矽基胺基鈉(NaHMDS)、氫化鈉(NaH)等，最佳有機鹼為LiHMDS。 所指的惰性氣體為氬氣、氮氣等。所用的溶劑為四氫呋喃、二氧六環、N, N-二甲基甲醯胺等，最佳溶劑為四氫呋喃。 所指的反應溫度為-60°C至25°C之間。其中關鍵內醯胺中間體l-t-Boc-3-TBS-i3 -lactam((士)-XX_6)所述的當量數為 4. O至5. O當量(相對於母環中間體A-3)，最佳當量為4. O當量，所得粗品不需純化處理直 接進行脫矽醚保護基操作 其中所指的氟離子脫保護試劑為四丁基氟化銨(TBAF)、氟化氫/吡啶等，最佳脫 除試劑為TBAF，所指的反應溫度為30°C至60°C之間，最佳反應溫度為40°C。所得的粗品經 過快速柱層析純化的純品Larotaxel (XRP9881)。與背景技術相比，本發明的半合成方法具有製備過程高效(部分中間體無需純化 處理，純化過程簡單)、製備路線較短、收率較高、成本較低(多為工業生產中廉價原料)、關 鍵中間體的非對應選擇性高等優點，適於大規模的工業化製備Larotaxel (XRP9881)。
圖1 紫杉醇類似物Larotaxel的合成路線 2 l-t-Boc-3-TBS- 3 -lactam ((士)-XX-6)的合成路線3 中間體A-3的合成路線圖
具體實施例1.化合物XX-1的製備 將對-氨基苯甲醚(90. 0g，0. 72mol)與苯甲醛(111. 48mL，1. 08mol)溶於無水乙 醇(800mL)中，加入無水硫酸鎂(132. 0g, 1. 08mol)，將混合物於40°C下攪拌2h，薄層色譜檢 測反應完畢後，將反應物抽濾，反應液濃縮至約120mL，靜置片刻，待析出大量固體後將固體 抽濾，並用乙醇/冰水(1 1)混合溶劑洗滌固體至灰白色，將固體溶於二氯甲烷(200mL) 中，加入無水硫酸鎂乾燥，濃縮得到灰白色固體粗產物(xx-1，132. 0g，收率85. 3% )。2.化合物(士)-XX_2的製備 將粗產物xx-1 (66. 0g，312. 4謹ol)與新蒸餾過的三乙胺(147. 6mL，937. 2mmol)溶 於乾燥的二氯甲烷(700mL)中，氬氣保護，-30°C下攪拌0.5h，將乙醯氧基乙醯氯(56. 8mL， 468. 6mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(150mL)，_30°C下滴加至反應液中，約lh內滴加完畢，保 持-30°C反應2h，恢復至室溫繼續攪拌20h，薄層色譜檢測反應完畢後，將反應液用二氯甲 烷(1L)稀釋，依次用1M HC1水溶液(300mLX3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300mLX3)、飽和 氯化鈉水溶液(300mLX3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得紅棕色油狀粗產物((士)-xx-2， 97. 10g)，無需純化直接進行下一步反應。NMR(600MHz，CDC13) S 7. 35-7. 26 (m，7H)， 3.化合物(士)-xx-3的製備將(±)-xx-2(36.9g，120.0mmol)溶於丙酮(90mL)中，加入氫氧化鉀(7.50g, 180. Ommol)的甲醇溶液(100. OmL)，薄層色譜檢測反應完畢後，加入蒸餾水(700mL)，析出 大量固體，將固體抽濾，用蒸餾水(300mLX3)淋洗，將此固體置於真空乾燥器內於80°C抽 幹，用乙醇/石油醚(10 1)重結晶得到白色固體((士)-xx-3，32. lg，收率98.0% )。 匪R (600MHz，CDC13) 6 7. 43-7. 28 (m, 7H)，6. 80 (d, 2H, J = 9. 0Hz)，5. 27 (d, 1H, J = 4. 8Hz)， 5. 18 (d, 1H, J = 5. 4Hz)，3. 75 (s, 3H) 4.化合物(士)-xx-4的製備將(士)-xx-3(32.lg，120. Ommol)與叔丁基二甲基氯矽烷(36. Og，240. Ommol) 溶於四氫呋喃(800mL)中，氬氣保護，冰浴下加入咪唑(24. 3g，360. Ommol)，攪拌過夜，薄 層色譜檢測反應完畢後，將反應液蒸乾，所得固體物用乙酸乙酯(1L)與蒸餾水(300mL) 溶解，水相用乙酸乙酯(300mLX2)萃取，合併有機相，依次用蒸餾水(300mLX3)、飽和 氯化鈉水溶液(300mLX3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到大量固體，將固體用石油醚 (150mLX3)淋洗得到白色固體產物((士)-xx-4，44. lg，收率99. 0% )。NMR(600MHz, CDC13) 6 7. 33-7. 27 (m, 7H)，6. 78 (d, 2H, J = 9. 0Hz)，5. 11 (m, 2H)，3. 74 (s, 3H)，0. 64 (s,9H)， 0. 07(s，3H)，-0. 16(s，3H).5.化合物(士)-xx_5的製備 將(士)-xx-4(73.5g，200. Ommol)溶於乙腈(1. 5L)中，-25°C下緩慢滴加硝酸鈰 銨(328. 5g，600. Ommol)的冰水溶液(1. 5L)，機械攪拌並且保持反應溫度不能超_15°C，控 制在lh內滴加完畢後，繼續攪拌2h，薄層色譜檢測反應完畢後，將反應液用乙酸乙酯(2L) 稀釋，將有機層分離，水層用乙酸乙酯(500mLX2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液 (500mLX3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到紅棕色油狀物，將其經快速柱層析(乙酸乙酯 / 石油醚=1 3)分離，得到紅棕色固體產物((士)-xx-5，45. 0g)。NMR(600MHz, CDC13) 8 7. 36-7. 30 (m, 5H)，6. 25 (s, 1H)，5. 05 (dd, 1H，J = 4. 8，3. 0Hz)，4. 80 (d, 1H, J = 4. 8Hz)， 0. 63 (s,9H)，0. 04 (s, 3H)，-0. 18 (s, 3H).6.化合物(士)-xx-6的製備 將(±)-xx-5(18.0g，64.5mmol)溶於二氯甲烷(400mL)中，氬氣保護，加入 Boc-酸酐(21. 8g，100. Ommol)、Et3N(20. OmL, 125. Ommol)及催化量的 4- 二甲胺基吡啶，攪 拌0. 5h，薄層色譜檢測反應完畢後，將反應液濃縮蒸乾，將所得物用乙酸乙酯(1L)溶解，依 此用10%的檸檬酸水溶液(300mLX3)、飽和氯化鈉水溶液(250mLX3)洗滌，無水硫酸鈉幹 燥，濃縮，經柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1 15)得淡黃色油狀物，加入少量石油醚-25°C 下靜置析出大量固體，將固體抽濾，並用少量石油醚淋洗至固體為純白色((士)-xx-6， 17. 5g,收率90. 0 % ) o NMR (600MHz, CDC13) 8 7. 35-7. 26 (m, 5H), 5. 05-5. 02 (m, 2H), 1. 40 (s,9H)，0. 63 (s,9H)，0. 04 (s, 3H)，-0. 17 (s, 3H).7.化合物A-l的製備 將10_DAB(54. 5g，100. Ommol)溶於乾燥的四氫呋喃(1L)中，氬氣保護，冰浴下加 入醋酸酐(100. OmL, 1. Omol)及七水合三氯化鈰(1. 86g，5. Ommol)，緩慢恢復至室溫攪拌反應3h，薄層色譜檢測反應完畢後，將反應液濃縮蒸乾，將所得物用乙酸乙酯(1.5L)稀釋，依 次用蒸餾水(500mLX3)、飽和氯化鈉水溶液(500mLX3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到 白色固體，粗產物經重結晶得到白色固體產物(A-l，56. 0g，收率96. 0%)。咕NMR(600MHz, CDC13) 8 8. 10 (d, 2H, J = 7. 2Hz, Ph_H)，7. 61 (t，1H，J = 7. 8Hz, Ph_H)，7. 48 (t, 2H, J = 7. 2Hz，Ph-H)，6. 32 (s, 1H，H_10)，5. 62 (d, 1H, J = 7. 2Hz，H_2)，4. 99 (d, 1H, J = 8. 4Hz，H_5)， 4. 89(t，lH，J = 7. 8Hz，H-13)，4. 47(dd，lH，J = 10. 8,6. 6Hz，H_7)，4. 31 (d，1H，J = 8. 4Hz, H-20a)，4. 16 (d, 1H, J = 8. 4Hz, H_20b)，3. 88 (d, 1H, J = 7. 2Hz, H_3)，2. 62-2. 54 (m, 1H, H-6a)，2. 28(s，3H，CH3C0 in C_4)，2. 32-2. 26 (m，2H，H_6b and H_14a)，2. 24 (s，3H，CH3C0 in C-10)，2.05(s，3H)，L 89-1.84(m，lH，H-14b)，L67(s，3H)，l. 11(s，6H，CH3 in C-16 and C-17).ESI-MS (m/z) :587. 2[M+H] + (Calcd 587. 2)、609. 2 [M+Na]+.8.化合物A-2的製備 將A-l(51.5g，88.0mmOl)溶於乾燥的二氯甲烷(1L)中，氬氣保護，加入乾燥 的吡啶(200. OmL, 2. 2mol)，將反應液冷卻至-35 V，緩慢滴加三副甲磺酸酐(35. 5mL, 220. Ommol)，控制在lh內滴加完畢，繼續攪拌4h，緩慢恢復至室溫並攪拌過夜，薄層色 譜檢測反應完畢後，將反應液用二氯甲烷(2. 5L)稀釋，依次用1M的硫酸氫鈉水溶液 (750mLX3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300mLX3)、飽和氯化鈉水溶液(300mLX3)洗滌，無水 硫酸鈉乾燥，濃縮。將得到的橙紅色固體粗產物用乙酸乙酯/ 二氯甲烷=3 5溶解，加 入石油醚至大量固體析出，_15°C下靜置過夜，將固體抽濾，得到白色固體產物(A-2，55. 5g， 收率87. 4 % ) o 'HNMR(600MHz, CDC13) 8 8. 09(d，2H，J = 6. 6Hz, Ph_H)，7. 62 (t, 1H, J = 7. 2Hz, Ph-H)，7. 49(t，2H，J = 7. 8Hz, Ph_H)，6. 62 (s，1H，H-10)，5. 61 (d，1H，J = 7. 2Hz, H-2)，5. 52 (dd, 1H, J = 10. 2,7. 8Hz, H_7)，4. 94 (d, 1H, J = 8. 4Hz, H_5)，4. 85 (t, 1H, J = 7. 8Hz, H-13)，4. 34 (d, 1H, J = 9. 0Hz, H_20a)，4. 15 (d, 1H, J = 9. 0Hz, H_20b)，4. 00 (d, 1H, J = 7. 2Hz, H-3)，2. 89-2. 84 (m, 1H, H_6a)，2. 30 (s, 3H, CH3C0 in C_4)，2. 30 (s, 3H, H_19)， 2. 20(s，3H，CH3C0 in C-10)，2. 30-2. 20 (m，3H，H_6b and H-14)，1. 86 (s，3H，CH3 in C—19)， 1. 20(s，3H，CH3 in C-16)，1. 05 (s，3H，CH3 in C-17).13C NMR(150MHz, CDC13) 8 200. 7 (C-9) , 171. 0 (CH3C0 in C-4), 168. 8 (CH3C0 inC-10)，166. 9(PhCO in C-10)，144. 9(C-12)，133. 9(Ph)，131.8 (C-ll)，130. 1 (Ph)， 129. 0 (Ph) , 128. 7 (Ph) , 86. 1 (C_7) , 83. 1 (C_5) , 79. 6 (C-4) , 78. 6 (C_l) , 76. 3 (C_20)， 76. 0 (C-10)，74. 0 (C-2)，67. 7 (C-13)，57. 5 (C_8)，47. 3 (C_3)，42. 6 (C-15)，38. 2 (C_6)，
1734. 1(C-14),26. 5(C-17),22. 5(CH3C0 in C—10)，20. 8(CH3C0 in C_4)，20.0(C-16)， 14. 8(C-19)，10. 7(C-19).ESI-MS (m/z) :741. 2[M+Na] + (Calcd 741. 2)、569. 2 [M_0Tf+H]+.9.化合物A-3的製備 將A-2 (50. 0g，70. Ommol)、氯化鈉(80. Og)、及4A分子篩(30. Og)溶於乾燥的乙腈/ 四氫呋喃=(lOOOmL/lOOmL)中，氬氣保護下，先於室溫下攪拌lh，升至75°C繼續攪拌2h，薄 層色譜檢測反應完畢後，將反應液抽濾，用大量的乙酸乙酯淋洗濾餅，將濾液蒸乾，用乙酸 乙酯(1. 5L)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mLX3)、飽和氯化鈉水溶液(300mLX3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯=10 1)得到白色固體產 物(A-3，36. 9g，收率91. 0% )。NMR(600MHz, CDC13) 8 8. 13(d，2H，J = 7. 8Hz, Ph_H)， 7. 61 (t, 1H, J = 7. 2Hz，Ph-H)，7. 48(t，2H，J = 7. 8Hz，Ph_H)，6. 34 (s，1H，H_10)，5. 62 (d, 1H, J = 7. 8Hz, H-2)，4. 83 (t, 1H, J = 7. 8Hz, H_13)，4. 75 (d, 1H, J = 3. 6Hz, H_5)，4. 30 (d, 1H, J = 8. 4Hz, H-20a)，4. 18 (d, 1H, J = 7. 8Hz, H_3)，4. 04 (d, 1H, J = 9. 0Hz, H_20b)，2. 47 (m, 1H, H-6a)，2. 37 (dd, 1H, J = 15. 6,6. 6Hz, H_14a)，2. 30 (dd, 1H, J = 15. 6,6. 6Hz, H_14b)， 2. 26(s，3H，CH3C0 in C_4)，2. 23 (dd，1H，J = 10. 2，5. 4Hz，H_19a)，2. 21 (s，3H，CH3C0in C-10)，2. 09(brs, 1H, J = 15. 6Hz，H_6b)，2. 02(s，3H，CH3 in C-19)，1. 64 (t, 1H, J = 6. 6Hz, H-19b)，1. 34(m，1H，H-7)，1. 22(s，3H，CH3 in C-16)，1. 09 (s，3H，CH3 in C-17).13C NMR (150MHz，CDC13) : S 202. 1 (C-9)、170. 1 (CH3C0 in C_4)、169. 7 (CH3C0 inC-10) , 167. 3 (PhCO in C_2) , 144. 2 (C_12) , 133. 6 (Ph) , 132. 8 (C_ll) , 130. 1 (Ph)， 129. 8 (Ph) , 129. 4 (Ph) , 128. 6 (Ph) , 128. 4 (Ph) , 85. 0 (C_5) , 80. 0 (C_2) , 79. 5 (C_l)， 79. 4 (C-4)，76. 3 (C-10)，74. 4 (C-20)，67. 7 (C-13)，42. 3 (C-15)，39. 0 (C_3)，38. 9 (C_8)， 35. 3 (C-14) ,31.7 (C-7), 26. 5 (C-17), 26. 0 (C-6) , 22. 1 (CH3C0 in C_4)，20. 9 (CH3C0 in C-10)，20. 5 (C-16)，15. 4 (C-19)，15. 3 (C-19) ESI-MS (m/z) :569. 3[M+H] + (Calcd 569. 2)、591. 2 [M+Na]+.10.化合物A-4的製備 將A-3(22. 2g，40. Ommol)與(士)_xx_6 (60. 4g，160. Ommol)溶於乾燥的四氫呋喃 (1L)中，氬氣保護，冷卻至-50°C，加入1M的六甲基二矽基胺基鋰(LiHMDS)的四氫呋喃溶 液(60. 0mL,60. Ommol)，-50°C下繼續反應2h，薄層色譜檢測反應完畢後，加入飽和氯化銨 水溶液(300. OmL)終止反應，反應液用乙酸乙酯(1L)稀釋，分離有機相，水相用乙酸乙酯 (300mLX3)萃取，合併有機相，依次用蒸餾水(300mLX3)、飽和氯化鈉水溶液(300mLX3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到棕色固體粗產物A-4約34. 0g，未經純化直接進行下一步 反應。12.化合物XRP9881的製備
(TBAF)，室溫攪拌2h，薄層色譜檢測反應完畢後，將反應液濃縮蒸乾，將所得物用乙酸乙 酯(1.5L)溶解，依次用蒸餾水(500mLX3)、飽和氯化鈉水溶液(300mLX3)洗滌，無水硫 酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯=5 1)得到白色固體產物(XRP9881， 26. 9g，兩步總收率92. 2% )。[a ]D20.2 = -33. 4(0. 564 ；methanol) ；1H NMR(600MHz,CDC13) 8 8. 15 (d, 2H, J = 7. 2Hz, Ph_H)，7. 60 (t, 1H, J = 7. 2Hz, Ph_H)，7. 50 (t, 2H, J = 7. 8Hz, Ph-H)，7. 41-7. 30(m,5H, Ph_H)，6. 32(s,1H, H-10)，6. 27(brt,1H, H-13)，5. 66(d,1H, J = 7. 8Hz，H-2)，5. 37 (d, 1H, J = 9. 0Hz，C0NH)，5. 28 (brd, 1H, J = 7. 8Hz，H_3' )，4. 73 (d, 1H, J =3. 6Hz，H-5)，4. 61 (s, 1H，H_2' )，4. 30 (d, 1H, J = 9. 0Hz，H_20a)，4. 08 (d, 1H, J = 7. 2Hz, H-3)，4. 03 (d, 1H,J = 9. 0Hz，H_20b)，2. 45 (dt, 1H, J= 15. 6,4. 8Hz，H_6a)，2. 38 (s, 3H, CH3C0 in C-4)，2. 25-2. 22(m，3H，H-19a and H—14)，2. 21 (s，3H，CH3C0 in C—10)，2. 10 (d，1H，J =15. 6Hz，H-6b)，1. 84(s，3H，CH3 in C-19),1. 67 (t like,1H, H_19b)，1. 36(m，1H，H_7)， 1. 28 (s, 12H, Me3C and CH3)，1. 25 (s，3H, CH3). 13C NMR (150MHz, CDC13) 8 201. 8 (C-9) , 169. 7 (CH3C0 in C-4), 169. 6 (CH3C0 inC-10), 167. 5(PhC0 in C-2), 155. 1 (NHC0 in C_3 ' ), 146. 9(0C0 in C_1 ')， 140. 5 (C-12)，138. 2 (Ph)，133. 6 (Ph)，130. 3 (Ph)，129. 2 (Ph)，128. 9 (C-ll)，128. 7 (Ph)，128. 0 (Ph), 126. 6 (Ph)，84. 8 (C_5)，80. 1 [ (CH3) 3C0]，80. 0 (C_2)，79. 6 (C_l)，79. 4 (C_4)， 75. 7 (C-10) , 75. 4 (C-20) , 73. 7 (C-2 ' )，72. 1 (C—13)，55. 9 (C_3 ' )，42. 9 (C—15)， 38. 5 (C-3), 35. 8 (C-14), 35. 1 (C-8), 32. 0 (C-7), 28. 1
, 26. 0(C-6 and C—17)， 22. 2 (CH3C0 in C-4) ,21. 5(CH3C0 in C—10)，20. 9 (C—16)，15. 6 (C—19)，14. 6 (C—19).
ESI-MS (m/z) :832. 4[M+H] + (Calcd 832. 4)、854. 4[M+Na]+、870. 4[M+K]+.
權利要求
一種簡便高效地製備如式I所示的紫杉醇類似物Larotaxel的合成方法，其特徵在於使用如式II所示的1-t-Boc-3-TBS-β-lactam((±)-XX-6)和如式III所示的母環A-3作為反應底物，其中R3為叔丁基二甲基矽基(TBS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、三甲基矽基(TMS)、二苯基甲基矽基、二甲基苯基矽基等烷基或芳基取代的矽醚保護基。F2009100206484C0000011.tif
2.根據權利要求1所述的紫杉醇類似物larotaxel的合成方法，其特徵在於包含以下 反應步驟(1)在惰性氣體保護下，通過有機鹼或無機鹼將Larotaxel母環中間體A_3形成鹼金屬(2)鹼金屬鹽與製備的外消旋體l-t-Boc-3-TBS-0-lactam((士)-XX-6)進行高非對 映選擇性的開環對接反應，以較高收率得到如式IV所示中間體A-4 ； (3)A-4未經純化直接進行C-2'羥基的脫保護，通過氟離子或氟化氫/吡啶為脫除矽 醚保護基試劑，將C-2'羥基的矽醚保護基脫除，將粗產品經過快速柱層析後以較高收率得 到 Larotaxel (XRP9881)純品。
3.根據權利要求2所述的紫杉醇類似物larotaxel的合成方法，其特徵在於步驟 (1)中所述的母環中間體A-3的鹼金屬鹽為鋰鹽、鈉鹽，所用的鹼為六甲基二矽基胺基鋰 (LiHMDS)、六甲基二矽基胺基鈉(NaHMDS)、氫化鈉(NaH)等，最佳有機鹼為六甲基二矽基胺 基鋰(LiHMDS)。
4.根據權利要求2所述的紫杉醇類似物larotaxel的合成方法，其特徵在於步驟(2) 中所述的惰性氣體為氬氣、氮氣等。所述的溶劑為四氫呋喃、二氧六環、N，N-二甲基甲醯 胺等，最佳溶劑為四氫呋喃。所述的反應溫度為-60°C至25°C之間。關鍵內醯胺中間體l-t-Boc-3-TBS-i3 -lactam((士)-XX-6)所述的當量數為4. O至5. O當量(相對於母環中間 體A-3)，最佳當量為4. O當量。
5.根據權利要求2所述的紫杉醇類似物larotaxel的合成方法，其特徵在於步驟(3) 中所述的氟離子脫保護試劑為四丁基氟化銨(TBAF)、氟化氫/吡啶等，最佳脫除試劑為 TBAF，所述的反應溫度為30°C至60°C之間，最佳反應溫度為40°C。
6.一種用於l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其特徵在於包含以 下步驟(1)以苯甲醛與對氨基苯甲醚在溶劑中且在適當的脫水劑作用下形成烯夫鹼XX-I；(2)XX-I未經進一步純化，在惰性氣體保護下直接與式V所示的α -醯氧 基醯滷在有機鹼催化下發生[2+2]環加成反應獲得外消旋的β-內醯胺中間體 (士)-cis-3-lactam((士)-ΧΧ-2)； ν(其中R1為滷素原子Cl、Br ;R2為Cl至C8直鏈或者支鏈的烷基取代基)(3)(士)-XX_2未經進一步純化直接進行皂化反應得到中間體(士)-XX_3粗品，通過一 步重結晶純化處理得到高純度的(士)-XX_3。(4)將所得到的(士)-XX_3中間體進行矽醚化保護，得到(士)-XX_4粗品；(5)所得(士)-XX_4粗品用適量烴類溶劑淋洗得到高純度的(士)-XX_4，無需進一步純 化在有機溶劑/水溶液中直接於低溫下氧化脫除內醯胺環氨基保護基對甲氧基苯基， 經過快速柱層析純化處理後得到(士)-ΧΧ_5 ；(6)(士)-ΧΧ_5於反應溶劑中與Boc-酸酐((Boc)2O)、有機鹼及催化劑作用下進行氨基 的叔丁氧羰基的保護反應，通過用少量烴類溶劑於低溫下緩慢結晶得到高純度的關鍵中間 體 l-t-Boc-3-TBS-3 -lactam(士)-ΧΧ-6 ；
7.根據權利要求6所述的l-t-Boc-3-TBS-i3-lactam((士)-ΧΧ-6)的合成方法，其特徵 在於步驟(1)中所述的除水劑為無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水氯化鈣等，所用溶劑為醇類 (例如甲醇、乙醇等)、醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環等)、滷代脂肪族烴類(例如二 氯甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等單一或者混合溶劑，最佳溶 劑為乙醇，反應溫度為25°C至溶劑的沸點之間。
8.根據權利要求6所述的l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其特 徵在於步驟(2)中所述的α-醯氧基醯滷為乙醯氧基乙醯氯，所用溶劑為醚類(例如乙醚、 四氫呋喃、二氧六環等)、滷代脂肪族烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯 等)、乙腈、乙酸乙酯等單一或者混合溶劑，最佳溶劑為二氯甲烷，所用的有機鹼為三乙胺、 二異丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，反應溫度為-78V至25°C之間，所述的惰性氣體為氬氣、 氮氣等。
9.根據權利要求6所述的l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其 特徵在於步驟(3)皂化反應中所述的鹼為有機鹼(例如季銨鹼類、季銨鹽類等)、無機鹼 (例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)，所用溶劑為丙酮/甲醇/水，四氫呋喃/甲醇/水，乙腈/甲醇/水，丙酮/N，N- 二甲基甲醯胺/水等大極性有機溶劑與水按不同的體 積比形成的混合溶劑，最佳溶劑為丙酮/甲醇/水，反應溫度為0°C至50°C之間，粗產品 (士)-Cis- β -lactam((士)-ΧΧ-3)重結晶所用溶劑為乙醇/C5至ClO的短鏈烷烴、乙腈/C5 至ClO的短鏈烷烴、二氧六環/C5至ClO的短鏈烷烴等溶劑體系，最佳重結晶溶劑體系為乙醇/石油醚。
10.根據權利要求6所述的l-t-BOC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其特 徵在於步驟(4)中所述的矽醚保護基團R3為叔丁基二甲基矽基(TBS)、三乙基矽基(TES)、 三異丙基矽基(TIPS)、三甲基矽基(TMS)、二苯基甲基矽基、二甲基苯基矽基等烷基或芳基 取代的矽醚保護基，所用溶劑為醚類(例如四氫呋喃、二氧六環等)、乙腈、N，N-二甲基甲醯 胺等溶劑，最佳溶劑為四氫呋喃，反應溫度為0°C至30°C之間，所述有機鹼為咪唑、吡啶等， 催化劑為4- 二甲胺基吡啶(DMAP)等，所述的淋洗溶劑為C5至ClO的短鏈烷烴類溶劑。
11.根據權利要求6所述的l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其 特徵在於步驟(5)中所述的淋洗溶劑為C5至ClO的的短鏈烷烴類溶劑，所述有機溶劑/ 水溶液為有機溶劑與水的按適當比例形成的混合溶劑，所指的有機溶劑包括丙酮、乙腈、二 氧六環等，最佳溶劑為乙腈/水(1 1)，反應溫度為-30°C至-10°C之間，最佳反應溫度 為-15°C。
12.根據權利要求6所述的l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其 特徵在於步驟(6)中所述的有機鹼為為三乙胺、二異丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，催化劑 為4-二甲胺基吡啶(DMAP)，所述反應溶劑為醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環等)、 滷代脂肪族烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯 等單一或者混合溶劑，最佳溶劑為二氯甲烷，反應溫度為0°C至25°C之間，沉澱粗產品物 (士)-cis-i3 -lactam((士)-XX-6)所用的溶劑為C5至ClO的短鏈烷烴類溶劑，最佳溶劑為 正己烷，所述的沉澱溫度為-10°C -30°C之間。
13.一種製備中間體A-3的合成方法，其特徵在於包含以下步驟(1)以10-去乙醯巴卡亭III(10-DAB)為起始反應物，通過與鑭系元素的催化作用與醋 酸酐反應以高收率及高的區域選擇性得到巴卡亭III (A-I)，將粗品於適當溫度下進行重結 晶得到高純度的巴卡亭III (A-I)。(2)將所得到的巴卡亭III(A-I)在適當的有機鹼作用下與三氟甲磺酸酐(Tf2O)反應 以高收率及高的區域選擇性得到C-7位羥基為三氟甲磺醯基(Tf-)保護的中間體A-2，粗品 通過適當混合溶劑的沉澱得到高純的中間體A-2。(3)將得到的中間體A-2於強離子性的有機溶劑中加熱反應以高收率得到 Larotaxel (XRP9881)的母環中間體 A-3。
14.根據權利要求13所述的中間體A-3的合成方法，其特徵在於步驟(1)中所述的催 化劑為鑭系元素(例如三氯化鈰等)，所述的重結晶溶劑為乙酸乙酯/C5至ClO的短鏈烷 烴、四氫呋喃/C5至ClO的短鏈烷烴等，重結晶溫度為25°C至60°C之間。
15.根據權利要求13所述的中間體A-3的合成方法，其特徵在於步驟(2)中所述的反 應溫度為-40°C至25°C之間，所述溶劑為醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環等)、滷代脂 肪族烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等單一或 者混合溶劑，最佳溶劑為四氫呋喃，所述的有機鹼為三乙胺、二異丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，最佳有機鹼為吡啶，所述的沉澱溶劑為乙酸乙酯/ 二氯甲烷/石油醚、四氫呋喃/ 二氯 甲烷/石油醚等混合溶劑，最佳沉澱溶劑為乙酸乙酯/ 二氯甲烷/石油醚(1 2 10)，沉 澱溫度為-30°C至40°C。
16.根據權利要求13所述的中間體A-3的合成方法，其特徵在於步驟(3)中所述的 強離子性溶劑為溶解適量無機鹽的按比例混合的有機溶劑，有機溶劑為四氫呋喃/乙腈、 四氫呋喃/ 二氧六環等，最佳溶劑為四氫呋喃/乙腈(1 10)。所指的無機鹽為鹼金屬硫 酸鹽、鹼金屬硝酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬滷素類鹽等，所述的反應溫度為70°C至80°C之 間。
全文摘要
本發明公開了一種簡便高效地製備紫杉醇類似物Larotaxel(XRP9881)的合成方法。β-內醯胺方法目前已被大量應用於合成紫杉醇的C-13位側鏈，本發明將其進行工藝優化改進以應用於大規模的製備合成Larotaxel。以廉價易得的苯甲醛和對氨基苯甲醚為起始原料，通過與α-醯氧基醯滷進行[2+2]環加成反應獲得外消旋的β-內醯胺中間體，然後經過一系列保護基的轉換得到β-內醯胺的C-3位為矽醚保護，N-4位為Boc-(叔丁氧羰基)保護的側鏈，再與Larotaxel的母環進行高非對映選擇性的開環對接，然後脫去矽醚保護基得到產品。本發明具有製備過程效率較高、製備路線較短、收率較高、成本較低、關鍵中間體的非對應選擇性較高等優點，適於大規模的生產製備Larotaxel(XRP9881)。
文檔編號C07D305/14GK101863861SQ200910020648
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月16日 優先權日2009年4月16日
發明者何克江, 劉軍鋒, 劉珂, 張偉, 李英霞 申請人:山東靶點藥物研究有限公司