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表達g250的腫瘤的改進的輔助治療的製作方法

2023-07-02 00:01:06 5

專利名稱:表達g250的腫瘤的改進的輔助治療的製作方法
技術領域:
本發明涉及表達G250抗原的腫瘤、尤其腎透明細胞癌的治療方法,其包括將G250抗原特異性抗體作為一種輔助治療方式給藥於確診為非轉移性疾病的高危險患者。
背景技術:
G250抗原與許多癌密切相關,其中腎細胞癌是首次記錄的病例之一。因此G250抗原最初被描述為一種腎癌相關抗原(WO88/08854)。後來發現它與腫瘤相關抗原MN(一種含碳酸酐酶活性的細胞表面抗原,也稱為CAIX)完全相同。正常的G250表達見於胃、腸和膽的黏膜中,其生理作用在於pH調節。除其正常的表達模式之外,還在宮頸癌(1)、食道癌(2)、結腸直腸癌(3)、肺癌(4)、膽癌(5)和透明細胞腎細胞癌(RCC)中發現G250表達(WO88/08854)。
對於RCC據估算,1995年在歐盟有41,325件新病例,其中21,728件由該疾病導致死亡(EUCAN資料庫,1995)。按照美國健康和公共事業部門(the United States Department of Health and HumanServices)統計每年確診約30,000件新病例,其中約12,000件為RCC相關的死亡(National Institute of Health,SEER CancerStatistics Review,1999)。
約50-60%的患者最初呈現在疾病的I期或II期,即為局部化的RCC。在原發腫瘤外科手術切除以後,這些患者預後良好,分別為60-80%(I期)和40-60%(II期)的5年生存率。其餘的患者預後較差。儘管大多數III期疾病即在診斷時為非轉移性疾病的患者(20-25%的總患者中)也將進行手術。他們中5年生存率僅為20-40%。這類患者,儘管不存在臨床上可檢測的腫瘤,但明顯地處於腫瘤再發生的高危險之中。IV期疾病患者(轉移性)(10-20%的總患者)5年生存率為0-20%(6)。各期可根據TNM分級定義,如下面的表1中給出表1期的分級(31)

一種在814名患者中進行結果評價的前瞻性群組研究能在疾病特異性和總體生存率兩方面的定義五種不同的類別(7)。將這些類別轉化為根據1997TNM分類、Fuhrman的分級和ECOG表現狀態定義的風險組。在486名非轉移性患者中,128(27%)名為低危險患者,190(41%)名為中度危險患者,150(32%)名為高危險患者。這些組之間5年總體生存率差別顯著,分別為84%、72%和44%。在高風險組中,42.5%患者腎切除之後頭兩年內復發。Fuhrman的核分級可按下面的表2所示進行定義。
表2Fuhrman的核分級(32)

由於患者中RCC早期診斷增加以及手術後疾病復發的發病率高因而需要考慮輔助治療。
癌可能呈現局部化的(僅在一個位點生長)而它實際上可能已經開始蔓延。癌細胞可能已經冒險出去進入軀體內,但只是小數量以致於還不能檢測到它們。在初步治療之後患者可能無症狀。輔助治療描述為以任何剩餘的不能發現的癌細胞作為靶點的方法。輔助治療在初步治療如外科手術或放射之後運用,以預防癌症再發生。存在四種主要類型的輔助治療,可基於癌症的類型及其進展進行選擇-化療-激素治療-放射治療-免疫治療。
輔助治療的原理得到公認並在幾種腫瘤如乳房癌和結腸直腸癌中沿用已久。對於後來復發的腎切除患者,復發時間的中位值為15至18個月,其中85%的復發在3年之內發生(8)。關於RCC的輔助治療迄今為止還沒有藥物獲得批准。
Pizzocaro等報導了以247名患者進行的RCC大量輔助治療研究(9)。一半的患者接受幹擾素-α(IFN-α),在外科手術的一個月之內開始,一周三次,肌內注射(i.m.)6個月。另一半患者只接受觀察。5年總體的和無事件生存的概率顯示出沒有統計上顯著的差異。在97名淋巴結陰性的(negative)患者中,在治療組中觀察到統計上顯著的有害影響。當對3年的生存累積概率進行評價時,在13名接受pN2/pN3治療的患者的小的分組(關於分類參見下文)中可觀察到保護效應。由於該患者組數量少,因而這些數據沒有統計上的顯著意義。55%的患者表現出由IFN-α引起毒性的跡象,28%需要減小劑量和/或中止治療。該結果表明在IFN治療中死亡率更高且復發率更高,其中13%的患者經歷4級中毒。
白細胞介素-2(IL-2)在輔助固定(setting)中的作用還沒有定義。在美國的細胞因子工作組正進行的一項研究現在正在評價高劑量的IL-2與只是做觀察相比較(10)。由於缺乏與顯著的毒性相結合的正性研究結果,腎切除後護理的現行標準觀察結果有限。
包括在RCC中採用自體疫苗接種方法的輔助治療的III期臨床研究現在正在進行(National Cancer Institute,www.cancer.gov;Antigenics,press release Dec.22,2003)。
通常認為評價RCC患者外科手術後預後的主要參數是依據TNM分類中所述的病理階段。該分類已經在2002年修正如下(11)表3TNM分類

在一家醫院總共675名全腎切除的患者中進行所追溯評價,48%的患者有pT1,20%有pT2,10%有pT3a,20%有pT3b,2%有pT4(12)。
TNM分類只考慮宏觀上可測定的血管和周圍組織的侵入。運用多變量統計分析發現間變(anaplasia)和微觀的血管侵入(MVI)的等級也能提供預後信息。後兩個變量預後互相聯繫,因為MVI在高等級的間變之中特別頻繁而在低等級腫瘤中較少,分別是核分等級的GII-GIII有56%的血管侵入而在GI腫瘤中為24%。有血管侵入的患者比沒有血管侵入的患者腫瘤轉移的頻率高(47%對21%)(13)。
嵌合的單克隆抗體cG250是原型鼠單克隆抗體mG250的IgG1κ輕鏈嵌合體的模型,最初由Oosterwijk等描述(22)。在競爭性結合測定已經證明嵌合體G250(cG250)相當於鼠的mG250並對人癌細胞系表現出與mG250相似的結合反應活性。G250能檢測腎癌細胞上的細胞表面抗原(MN抗原)。在新鮮冷凍組織的免疫組織化學測定中,G250與95%的透明細胞型的腎癌反應而與結腸直腸癌及其它癌反應的比例低得多。與腎癌的反應活性75%的腎癌中是均勻的(大於75%的反應細胞)。cG250與正常人組織的反應活性只限於胃上皮細胞和肝內膽管(23,24)。
該嵌合抗體可用碘-131進行放射性標記,其免疫反應性的損失極小。在對16名有轉移性RCC患者的研究中,在腎切除前一周注入131I-標記的抗體(25)。注入後放射性標記的抗體逐漸局部化進入腫瘤內,其餘的部分從體內排洩。局部化進入腫瘤內的標記抗體的百分率是曾經報導的用抗腫瘤抗體進行的臨床試驗中最高的之一。
在以未作標記的cG250抗體製劑的I期多次劑量的研究中,12名轉移性RCC患者以劑量逐步升高的設值(setting)每周接受一定的劑量,持續6周。結果表明該抗體在5、10、25和50mg/m2的所有劑量水平上是安全的。觀察到一項目的響應(one objective response),12名患者中有8名在第一個6周循環的治療之後呈現疾病穩定(26)。
此外,在II期研究中未作標記的cG250抗體作為單一治療給藥,32名轉移性RCC的可評價患者用50mg cG250治療達到20周,每周一次,一次50mg cG250。該研究證實了用該抗體長期治療的優良安全特性。沒有嚴重的藥物相關不良反應報導和沒有過敏性反應發生。在兩名患者中發現極低水平的人抗嵌合抗體(HACA)(27)。32名患者中,6名在進入研究項目時為進行性的患者,取得疾病的穩定至少6個月。此外,治療結束4個月之後在隨訪期間發現兩名腫瘤消退,一名完全性反應,一名輕微反應。在此期間這些患者當中沒人接受任何腫瘤治療。測得中值總體生存率為15.6個月,35%的患者在長達166周的隨訪時間之後仍活著。所有的研究證實了cG250的優良耐受性。
cG250的作用機理為抗體依賴性細胞毒性(ADCC),不過也可能是其它作用機理。體外研究表明0.5μg/ml的cG250對於誘導ADCC是足夠的(28)。這表明至少0.5μg/ml cG250的臨床給藥方案遞送水平應有效,條件是藥物能達到靶點。此外,運用放射性標記的cG250的示蹤劑劑量進行劑量逐步上升研究的結果表明每個患者10mg以上的單一劑量對於使所有抗原陽性的腫瘤細胞浸透一周的時間應是最佳的(24)。這些數據表明大於0.5μg/ml的血漿濃度將不會提供其它的臨床益處。
正如以上的討論,對於治療轉移性RCC的治療最近幾年中新的療法已經獲得批准,但腎細胞癌的生存率幾十年中還沒有顯著的變化。因此,本發明旨在解決的問題是確定新的治療方案,尤其是對於腎切除後有復發高危險又沒有宏觀上可檢測的疾病證據的RCC患者廣泛和容易應用的且無毒的治療。
該問題的解決方案是本發明的對患者的輔助治療方法,其中所述患者原發腫瘤的特徵為G250表達。
在本發明的一實施方案中,治療表達G250抗原的癌症的方法包括將G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段作為輔助治療給藥於有原發腫瘤的患者,其中患者進行過原發腫瘤的切除和必要時進行過淋巴結切除和/或是由於進行原發腫瘤切除和必要時進行淋巴結切除的原因。
優選,患者已經被確診為有非轉移性疾病或/和已經被確診有復發的高危險。非轉移性疾病患者按照本發明的分類法(參見下文)可分為風險組I、II或III。
優選原發腫瘤為表達G250抗原的腫瘤,尤其是選自腎透明細胞癌、宮頸癌、膽癌、食管癌、結腸直腸癌和肺癌的原發腫瘤。
例如抗G250抗體描述於EP-B-0 637 336,在此引入作為參考。
在另一優選的實施方案中抗體或/和其抗體片段選自多克隆抗體、單克隆抗體、其抗原結合片段如F(ab′)2、Fab′、sFv、dsFv及其嵌合的、人源化的和完全人的變體。尤其優選,抗癌的抗體為嵌合的或人源化的G250抗體和/或其片段。這些抗體可按照PCT/EP02/01282和PCT/EP02/01283中描述的方法生產,在此引入作為參考。最優選的抗體為cG250。另一最優選的抗體為由雜交瘤細胞系DSM ACC 2526產生的單克隆抗體G250,其中已經保藏在DSMZ,Mascheroder Weg 1b,D-38124 Braunschweig。
更優選的實施方案為治療腎透明細胞癌的方法,包括將G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段作為輔助治療給藥於有原發腫瘤的患者,其中患者進行過原發腫瘤的切除和必要時進行過淋巴結切除和/或是由於進行原發腫瘤切除和必要時進行淋巴結切除的原因。
最優選本發明治療腎透明細胞癌的方法包括給予抗體cG250。
例如,被分類為下列風險組之一的腫瘤患者有復發的高危險。這些風險組參考TNM分類法,第6版UICC(2002)·風險組I原發腫瘤已經在組織學上證實為階段T3bN0M0或T3cN0M0或T4N0M0·風險組II任何在組織學上證實的T階段和N1或N2疾病·風險組III原發腫瘤T1bN0M0或T2N0M0或T3aN0M0,其中每種都有微血管侵入和級別為III(Fuhrman或任何其它的含至少3個等級的核分級系統)轉移為癌細胞從一個器官或組織到另一個器官或組織的移動或蔓延。癌細胞通常經血流或淋巴系統蔓延。就原發癌的局部關係而論,將轉移區分為局部轉移(局部閉合或靠近原發癌)、區域轉移(在區域淋巴系統的範圍內)和遠距離轉移。
確診為N0和M0的患者可分為風險組I或III類。在癌症的發展過程中,淋巴道轉移可存在於單一的區域淋巴結中(N1,按照TNM分類法)或/和存在於一個以上的區域淋巴結中(N2),將其分類為高風險組II,其中有遠距離轉移的患者將被分類為轉移性疾病。因此,在優選的實施方案中,接受本發明方法治療的患者為有復發高危險、被分類為風險組I、II或III的患者。
非轉移性疾病可能在區域淋巴結中沒有組織學上證實的轉移(N0,按照TNM)和沒有遠距離的轉移(M0)。然而,患者存在有由腫瘤細胞帶來的相當大的復發危險,例如在微小轉移中,其中腫瘤細胞在原發腫瘤切除之後還有殘存,其不能通過組織學方法檢測,導致患者沒有任何殘留的腫瘤疾病證據的診斷結論。在優選的實施方案中接受本發明方法治療的有復發高危險的患者有/曾經有被分類為N0和M0的原發腫瘤。在更優選的實施方案中,N0和M0患者,在原發腫瘤切除和任選的淋巴結切除之後,沒有證據診斷患者有任何殘留的腫瘤疾病。
另外,非轉移性疾病可能在單一的區域淋巴結(N1)、或在一個以上的區域淋巴結(N2)中有淋巴道轉移。在本發明優選的實施方案中,有復發高危險的患者有/曾經有被分類為N1或N2的原發腫瘤。
本發明各風險組選擇的理論基礎如下風險組I一旦Gerota氏筋膜穿透pT3子群的分析顯示中值存活率的顯著降低(pT3a和pT3b之間的過渡)。對於pT3a中值存活率為107個月,對於pT3b存活率降低至64個月而對於pT3c存活率降低至30個月(14)。此外,對814名患者進行前瞻性群組研究,其中RCC進一步分類為預測臨床結果的風險組。名稱為「非轉移性高危險」(NM-HR)的一組,包括非轉移性、T3或更大的N0腫瘤以及與其它因素的各種組合(操作量表,核分級)。在第24個月時復發評價為約42%的這組預後比中度和低風險組顯著糟糕(7)。
風險組II在過去曾經顯示淋巴結陽性的患者復發的概率顯著高於其它患者類別。在淋巴結陽性組中,80%的患者在30個月之內復發。淋巴結陰性疾病的患者預後好得多,只有40%在第3年復發(15,16)。
風險組III若干研究已經表明微血管侵入的存在(MVI)對其預測值的意義。當在血管中發現腫瘤時認為存在微觀的侵入,即認為至少一個或多個血管中膜內皮細胞包圍腫瘤細胞群。Lang等評價了255名通過全腎切除治療的N0M0患者中在外科手術後至少5年的觀察期期間的該參數(17)。通過雙盲組織學研究測定MVI的存在,在29%的患者中有記錄。在該研究中,MVI不是無關的和顯著的預測因素,但與轉移性發展危險增加有關。最近van Poppel已經追溯分析了180名全腎切除或部分腎切除的患者(18)。將微觀的血管侵入的關聯性與傳統的腫瘤腫瘤分類、分級和腫瘤直徑比較。在28.3%的患者中發現MVI。在有MVI但沒有淋巴結介入或宏觀血管侵入的患者中疾病級數的危險在一年之內為45%。
由於不能認為MVI的存在是顯著性的預測因素,已經進行原發腫瘤切除且不顯示MVI的患者毫無疑問被認為是有復發高危險的患者。因此,在優選的實施方案中,接受本發明方法治療的患者不顯示任何組織學上證實的MVI。
在進一步的研究中,將級別、血管侵入和年齡小確定為在腎切除後臨床局部化的RCC中主要的獨立預測因素(19)。
就分級而言,顯示高級別的腫瘤(例如Fuhrman級別3和4)比低級別的腫瘤(級別1和2)有差的癌特異性存活率和無轉移的存活率(21)。
MVI和分級結合當同時腫瘤尺寸大於4cm時視為陰性的預測因素。因此,這類患者也必須被認為是有復發高危險的患者。支持性證據來自對840名pT1腎細胞癌患者的評價(20)。該追溯性研究支持結論對於透明細胞RCC的患者對pT1 7-cm腫瘤尺寸的切去可能太大,向危險增加的過渡發生在4.5-5cm的腫瘤尺寸。在該腫瘤尺寸下,發現RCC死亡的從低(比所期待的少)到高(比所期待的大)危險的過渡。實際上,在2002年UICC TNM分類法進行了修訂,pT1a和pT1b之間的過渡定在4cm。
因此,在另一優選的實施方案中,接受本發明方法治療的患者顯示MVI。由於MVI和分級的結合(其可視為陰性的預測因素),更優選接受本發明方法治療的顯示MVI的患者的原發腫瘤核分級為至少GIII。
在一優選的實施方案中,將本發明的抗體在單一治療方案中給藥。
在其它優選的實施方案中,可將抗體在聯合治療方案中給藥。該輔助抗體治療可與任何其它類型的輔助治療例如輔助性化療、輔助性激素治療或/和輔助性放射治療結合。更優選,可將細胞因子與該抗體一起共同給藥以增加抗體依賴的細胞毒性(ADCC)和/或激活患者的免疫系統,例如NK細胞。
細胞因子優選選自白細胞介素,例如IL-2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14和15,幹擾素,例如IFN-α、IFN-β和IFN-γ,TNF-α、TNF-β,神經生長因子(NGF),CD40、FAS、CD27和CD30的配體,巨噬細胞抑制蛋白,Rantes,活性片段和可藥用類似物和衍生物以及它們的混合物。更優選細胞因子選自IL-2和IFN-α。
例如,醫生將根據年齡、重量和疾病的嚴重程度確定G250抗原特異性抗體的劑量。例如,每個患者每周的周期20mg或50mg cG250的給藥方案,將釋放0.5μg/ml以上的濃度,因此應該有足夠效力。因此,在優選的實施方案中,以5至250mg/周G250-特異性抗體、更優選10至100mg/周和最優選20mg/周至50mg/周的每周劑量給藥。
在上述技術研究現狀中所收集的藥代動力學數據表明cG250的血漿水平在治療的六至十周達到平高線水平。據發現,在劑量為每周20mg的情況下,波谷血漿在10周的治療之後於5.5μg/ml變為水平。令人驚奇地,其波谷水平與50mg的單一劑量之後達到的波谷水平(4.2μg/ml)幾乎相同。這表明通過給予預先50mg的負荷劑量可使每周20mg的劑量加速達到穩態血漿濃度水平。
因此,本發明的方法優選包括將G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段在至少兩個治療階段中給藥於需要其的對象,其中以不同的量、優選漸減量的抗體給藥。
更優選本發明的方法包括在兩個階段將G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段給藥於需要其的對象,其中(a)在第一治療階段中所給G250抗原特異性抗體的劑量為10-250mg/周,優選20-100mg/周,更優選20-50mg/周,最優選50mg/周,和(b)在第二治療階段中所給G250抗原抗體的劑量為5-100mg/周,優選10-50mg/周,更優選15-25mg/周,最優選20mg/周。
更優選第一治療階段包括給予50mg/周的G250-特異性抗體,第二治療階段包括給予20mg/周的G250-特異性抗體。
抗癌的抗體優選靜脈內給藥、優選通過輸注或靜脈注射。抗體通過輸注的給藥,優選在最高約30分鐘、更優選約15分鐘內進行。
每周20或50mg的cG250的輸注達20周的給藥計劃似乎能較好耐受且不會引起顯著的HACA發生。
因此優選,第一治療階段包括最多12周、優選最多6周、更優選最多一周,且第二治療階段包括最多156周、優選最多104周、更優選最多52周、尤其更優選最多12-24周。
在最優選的實施方案中,對於腎透明細胞癌第一治療階段包括最多一周和cG250的50mg/周的單一負荷劑量的給藥,第二治療階段包括最多24周和cG250的20mg/周的給藥。
在另一實施方案中,本發明涉及一種藥物組合物或藥盒,其包含以本發明如上所述的方法給藥的G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段。
在優選的實施方案中,藥物組合物或藥盒包含第一組合物,其中第一組合物包含第一治療階段中治療的G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段,進一步包含第二組合物,其中第二組合物包含用於第二治療階段中治療的G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段。
進一步地,本發明通過下列實施例說明。
實施例1包括在有透明細胞RCC和復發高危險的患者中進行輔助抗體-cG250治療的臨床試驗。
1.1設計這是評價在外科手術後沒有殘留疾病證據且有復發高危險的透明細胞RCC患者中與安慰劑比較輔助cG250治療的效力和安全性的預期的、多中心、III期研究。
主要目的是通過與安慰劑供給比較評價在治療供給中的無病生存和總體生存來評價治療效力。此外,還評價抗體治療的安全性和對生活質量的影響。
1.2終點標準首要目的是a)評價cG250治療與安慰劑相比較的無病存活率b)評價cG250治療與安慰劑相比較的總存活數第二目的是c)利用核實問卷評價在治療和安慰劑供給中的生活質量
d)評價安全性1.3研究的時間在兩種供給中對個體患者治療的時間為連續24周。存活的監測將一直持續到310名死亡發生或最後一名患者參加後60個月,以較後的時間為期限。
1.4受試者選入標準的選擇·先前進行過有透明細胞組織學記錄的原發性腎細胞癌腎切除·需要進行區域淋巴結腺切除和腫瘤分類·無宏觀和微觀殘留疾病的證據·確診為具有下列之一的患者(參考TNM分類,第6版UICC,2002年)-組織學證實處於T3bN0M0或T3cN0M0或T4N0M0階段-任何組織學證實的T階段和N1或N2疾病-原發腫瘤T1bN0M0或T2N0M0或T3aN0M0,其中每種都有血管侵入且級別≥III(Fuhrman或任何其它的含至少3個等級的核分級體系)·ECOG為0(參見表II)·腎切除後不超過6周·HIV和肝炎試驗為陰性·女性懷胎能力的妊娠試驗為陰性(尿液或血清)·有懷胎能力的女性必須採取充分的避孕預防措施·願意回到試驗點配合長期的管理訪問直到復發·年齡≥18年·具有提供書面告知的同意的能力
Table II ECOG/Karnofsky操作量表

1.5研究藥物研究藥物通過靜脈輸注一周(±兩天)一次給藥,連續24周。在第1周時給予單一負荷劑量的50mg的cG250,之後在第2-24周時每周輸注20mg的cG250。對於在第1周的第一次給藥將總共50mg抗體以溶液的形式調配。對於2-24周的進一步的連續給藥將總共20mg抗體以溶液的形式調配。該溶液用注射器抽取,在加入到100ml生理鹽水(無菌的0.9%氯化鈉水溶液)之前必須用0.2μm濾過器預過濾。另外2ml的生理鹽水用於衝洗濾過器以避免研究藥物在濾過器上損失。將包含抗體的生理鹽水注入到輸注溶液中。將輸液在15分鐘內給藥到坐著或仰臥的患者。
1.6效力的評價1.6.1效力參數認為與安慰劑比較在治療供給中顯著較好的無病存活率是治療效力的證據。這可通過測定總存活數(中值存活率和5年的存活率)隨後證實。放射學評價用來記錄腫瘤復發的存在。對轉移性疾病或局部復發的兩種獨立的放射學檢查(reviews)用於中心評價在基線時和在研究期間的螺旋CT。
1.6.2無病存活率的評價腫瘤復發的評價是基於胸、腹部和骨盆(靜脈相)的對比增強的螺旋計算機體層攝影(CT),試驗點的放射部門做的相鄰切片厚度≤7.5mm。為了保證質量將掃描用數位技術儲存在CD-ROM上。在特殊情況下以膠片的形式提供數據也可接受,例如若在某個評價時點不能獲得數字數據時。
1.7統計第一研究終點為無病存活率和總存活數。
·從隨機化的日期直到有記錄的復發日期計算無病存活率。當在所有患者當中50%已經復發時則達到中值。沒有復發記錄的患者在他們最後的研究評價日期接受檢查。
·復發定義為有轉移性疾病的體徵或被計算機X射線體層攝影證實有局部復發、死亡(排除與該疾病無關的死亡)或開始新的抗腫瘤治療。
·從隨機化的日期到所記錄的死亡日期計算總存活數。沒有死亡記錄的患者在他們最後的研究評價日期接受檢查。
第二終點為·生活質量(EORTC QLQ-C30問卷)由EORTC開發的QLQ-C30既包括多項等級又包括單項測量(24,25)。這些包括五個功能等級、三個症狀等級、整體的健康狀態/QoL等級以及六個單項。每一多項等級包括不同的項目組-沒有項目存在多於一個的等級。編碼該評分方法的統計程序包已由EORTC提供並在SAS中運行。
·臨床不良反應的發生率·根據NCI CTC標準分等級的實驗室值。
1.7.1統計模型對無病存活率和總存活數應用分級測試以保持5%的總體顯著水平。
對無病存活率,第一研究終點之一,在cG250供給和安慰劑供給之間採用組序貫對數-秩和檢驗(a group sequential log-ranktest),該檢驗基於總體5%的α水平上的O′Brien和Fleming類型邊界值。模型估計值採用Kaplan-Meier法導出。對無病存活率的主要分析是基於打算處理的人群(定義為所有隨機化的患者)。
對總存活數,另一個第一研究終點,在cG250供給和安慰劑供給之間採用對數-秩和檢驗和Kaplan-Meier法進行比較。採用組序貫法的O′Brien-Fleming法調整總存活數分析內的顯著性水平以保持總顯著性水平為5%。對總存活數的主要分析是基於打算治療的人群(定義為所有隨機化的患者)。
對各部分的95%置信區間採用精確方法計算(Pearson-Clopper)。
無病存活率和總存活數的Kaplan-Meier曲線由處理組顯示。運用描述統計學。漏失值沒有被代替。
採用時間對事件參數的Cox比例危險模型研究預測因素對無病存活率和總存活數兩者可能的影響。目的是探究調整主要的預測因素後有統計顯著性的敏感性。認為有可能的預測值的主要參數反映在TNM分類和研究項目的疾病階段中。迄今為止研究項目定義的三個高風險標準充分地反映了危險因素,其預測值在腎細胞癌中確定。
進行美國和歐洲地點的分離分層法。
當主要分析設定時利用打算治療的人群對所有的效力進行分析並利用每個方案人群重複。
第二統計分析試驗在5%的α水平下進行並被認為是探測性的,因此沒有對多重性進行調整。
參考文獻1.Liao et al.Identification of the MN antigen as a diagnostic biomarker ofcervical intraepithelial squamous and glandular neoplasia and cervicalcarcinomas.Am J,Pathol.145,598-609(1994).
2.Turner et al.,Hum.Pathol.MN antigen expression in normal,preneoplastic,and neoplastic esophagusa clinicopathological study ofa new cancer-associated biomarker.28,740-744(1997).
3.Saarnio et al.Immunohistochemical study of colorectal tumors forexpression of a novel transmembrane carbonic anhydrase,MN/CAIX,with potential value as a marker of cell proliferation.Am.J.Pathol.153,279-285(1998).
4.Vermylen et al.Carbonic anhydrase IX antigen differentiates betweenpreneoplastic malignant lesions in non-small cell lung carcinoma.Eur.Respir.J.14,806-811(1g99).
5.Saarnio et al.Transmembrane carbonic anhydrase,MN/CAIX,is apotential biomarker for biliary tumors.35,643-649(2001).
6.DeVita V.T.Hellman,S.R.S.A.Cancerprinciples and practice ofoncology.Lippincott WilliamsWilkins(2001).
7.Zisman,A.et al.Risk group assessment and clinical outcome algorithmto predict the natural history of patients with surgically resected renalcell carcinoma.J.Clin.Oncol.20,4559-4566(2002).
8.Lipton,A.Effects of Renal Cell Carcinoma on the Skeleton.Perry,M.American Society of Clinical Oncology Educational Book(38th annualmeeting),633-634.2002.American Society of Clinical Oncology.
9.Pizzocaro,G.et al.Interferon adjuvant to radical nephrectomy inRobson stages Il and III renal cell carcinomaa multicentric randomizedstudy.J.Clin.Oncol.19,425-431(2001).
10.Dutcher,J.P.Introduction to the session on integration ofimmunotherapy and surgery in metastatic renal cell carcinoma.Piantadosi,S.American Socity of Clinical Oncology Educational Book(38th annual meeting),630-632,2002.American Society of ClinicalOncology.
11.Sobin,L.Wittekind,C.TNM Classification of Malignant Tumors,6thedition.John WileySons(2002).
12.Ficarra,V.et al.Prognostic factors in patients with renal cell carcinomaretrospective analysis of 675 cases.Eur.Urol.41,190-198(2002).
13.Sanchez,d.I.M.et al.Renal cell carcinomavena caval invasion andprognostic factors.Eur.Urol.19,284-290(1991).
14.Hermanek,P.Schrott,K.M.Evaluation of the new tumor,nodes andmetastases classification of renal cell carcinoma.J.Urol.144,238-241(1990).
15.Mulders,P.F.De Mulder,P.H.The role of adjuvant immunotherapy inrenal cell carcinoma.Curr.Urol.Rep.3,44-49(2002).
16.Porzsolt,F.Adjuvant therapy of renal cell cancer with interferon-alpha.Delta-p gruppe.Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.11,202(1992).
17.Lang,H.et al.Microscopic venous invasiona prognostic factor in renalcell carcinoma.Eur.Urol.38,600-605(2000).
18.Van Poppel,H.et al.Microscopic vascular invasion is the most relevantprognosticator after radical nephrectomy for clinically non-metastaticrenal cell carcinoma.J.Urol.158,45-49(1997).
19.Griffiths,D.F.et al.Contribution of grade,vascular invasion and age tooutcome in clinically Iocalized renal cell carcinoma.BJU.Int.90,26-31(2002).
20.Lau,W.K.,Cheville,J.C.,Blute,M.L.,Weaver,A.L.Zincke,H.Prognostic features of pathologic stage T1 renal cell carcinoma afterradical nephrectomy.Urology 59,532-537(2002).
21.Fuhrman,S.A.,Lasky,L.C.Limas,C.Prognostic significance ofmorphologic parameters in renal cell carcinoma.Am.J.Surg.Patholog.6,655-663(1982).
22.Oosterwijk,E.et al.Monoclonal antibody G 250 recognizes adeterminant present in renal-cell carcinoma and absent from normalkidney.Int.J.Cancer 38,489-494(1986).
23.Oosterwijk,E.et al.Antibody localization in human renal cell carcinoma;a phase I study of monoclonal antibody G250.J.Clin.Oncol.11,738-750(1993).
24.Steffens,M.G.et al.Targeting of renal cell carcinoma with iodine-131-labeled chimeric monoclonal antibody G250.J.Clin.Oncol.15,1529-1537(1997).
25.Wiseman,G.A.Chimeric G250 monoclonal antibody(cG250)Phase Idose escalation trial in patients with advanced renal cell carcinoma(RCC).ASCO Meeting San Francisco May 2001(2001).
26.Beck,J.et al.A phase II trial with monoclonal antibody WX-G250 inadvanced RCC.2nd International Kidney Cancer Symposium Chicago2001.30-10-2001.
27.Surfus,J.et al.Anti-renal-cell carcinoma chimeric antibody G250facilitates antibody-dependent cellular cytotoxicity with in vitro and invivo interleukin-2-activated effectors.J.Immunother.19,184-191(1996).
28.Steffens,M.G.et al.Phase I radioimmunotherapy of metastatic renalcell carcinoma with 1311-labeled chimeric monoclonal antibody G250.Clin.Cancer Res.5,3268s-3274s(1999).
29.Aaronson,N.K.et al.The European Organization for Research andTreatment of Cancer QLQ-C30a quality-of-life instrument for use ininternational clinical trials in oncology.J.Natl.Cancer Inst.85,365-376(1993).
30.Fayers,P.M.et al.The EORTC QLQ-C30 Scoring Manual(3rd Edition).European Organisation for Research and Treatment of Cancer,Brussels(2001).
31.Manual,Tumorzentrum München,3.Edition 2003 W.Zuckschwerdt,München Wien New York Editor B.Liedl32.John N.Eble,M.D.and Stephan Storkel,M.D.on the USCAP web site4/24/01 www.palpath.com
權利要求
1.治療表達G250抗原的癌症的方法,其包括將G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段作為輔助治療給藥於有原發腫瘤的患者,其中患者進行過原發腫瘤的切除和必要時進行過淋巴結切除和/或應當進行原發腫瘤切除和必要時進行淋巴結切除。
2.權利要求1的方法,其中該患者已經被確診為有非轉移性疾病。
3.權利要求1或2的方法,其中該患者已經被確診為有復發的高危險。
4.權利要求1至3任一項的方法,其中原發腫瘤為表達G250抗原的腫瘤,尤其是選自腎透明細胞癌、宮頸癌、膽癌、食管癌、結腸直腸癌和肺癌。
5.權利要求1至4任一項的方法,其中抗體或/和其抗體片段選自多克隆抗體、單克隆抗體、其抗原結合片段如F(ab′)2、Fab′,sFv、dsFv及其嵌合的、人源化的和完整人的變體。
6.權利要求1至5任一項的方法,其中原發腫瘤按照TNM分類法被分類為N0和M0。
7.權利要求6的方法,其中在原發腫瘤切除和任選的淋巴結切除之後,患者被診斷為沒有任何殘留的腫瘤疾病的跡象。
8.權利要求1至5任一項的方法,其中原發腫瘤按照TNM分類法已被分類為N1或N2。
9.權利要求1至8中任一項的方法,其中原發腫瘤不顯示微血管侵入。
10.權利要求1至8中任一項的方法,其中原發腫瘤顯示微血管侵入。
11.權利要求10的方法,其中原發腫瘤顯示至少GIII的核等級。
12.前述權利要求中任一項的方法,其中受治療的患者分類為風險組I、II或III。
13.前述權利要求中任一項的方法,其包括將G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段在至少兩個治療階段中給藥於需要其的對象,其中施用不同的量、優選漸減量的抗體。
14.權利要求13的方法,其包括將G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段給藥於需要其的對象,其中(a)在第一治療階段中所給G250抗原特異性抗體的劑量為10-250mg/周,優選20-100mg/周,更優選20-50mg/周,最優選50mg/周,和(b)在第二治療階段中所給抗G250抗體的劑量為5-100mg/周,優選10-50mg/周,更優選15-25mg/周,最優選20mg/周。
15.前述權利要求中任一項的方法,其中G250抗原特異性抗體或/和抗體片段經靜脈內途徑給藥。
16.權利要求15的方法,其中靜脈內給藥為輸注,優選在最高約30分鐘、更優選約15分鐘內進行。
17.權利要求13至16中任一項的方法,其中第一治療階段包括最多12周、優選最多6周、更優選最多一周,且第二治療階段包括最多156周、優選最多104周、更優選最多52周、更優選最多12-24周。
18.前述權利要求中任一項的方法,其中癌症為腎透明細胞癌。
19.權利要求18的方法,其中抗體為cG250或由雜交瘤細胞系DSMACC 2526產生的抗體。
20.一種藥物組合物或藥盒,其包含用於權利要求1至19任一項的方法中給藥的G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段。
21.權利要求20的藥物組合物或藥盒,其包含第一組合物,其中第一組合物包含用於第一治療階段中治療的G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段,進一步包含第二組合物,其中第二組合物包含用於第二治療階段中治療的G250抗原特異性抗體或/和其抗體片段。
全文摘要
本發明涉及表達G250抗原的腫瘤、尤其腎透明細胞癌的治療方法,其包括將G250抗原特異性抗體給藥於確診為非轉移性疾病的高危險患者。
文檔編號A61P35/00GK101052416SQ200580020503
公開日2007年10月10日 申請日期2005年6月29日 優先權日2004年7月2日
發明者O·威爾赫姆, S·瓦納 申請人:威麗克斯股份公司

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