作為胰島素樣生長因子-1受體抑制劑的異喹啉的製作方法

2023-07-02 15:58:56 2

專利名稱：：作為胰島素樣生長因子-1受體抑制劑的異喹啉的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種能夠降調或抑制胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)的表達或功能的新的化合物。本發明還涉及通過對IGF-1R的表達或功能進行降調(down-regulate)或抑制以預防和/或治療癌症、其它細胞異常生長、代謝紊亂以及血管增殖病變的藥物組合物和方法，在上述疾病中觀察到所述受體不受控制地表達。
背景技術：
：胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)是存在於人體的58種跨膜酪氨酸激酶受體中的一禾中[見StructureandfunctionoftheType1insulin-likegrowthfactorreceptor.T.E.Adams"a/.CW/.Mo/,h/e5W.57(2000)1050-1093;Insulin-LikeGrowthFactors.KluwerAcademic/PlenumPublishers(2003),Editors:LeRoith，D.，Zumkeller，W.andBaxter,R.C.]。在缺乏IGF-l受體的細胞方面的遺傳學證據和研究表明，對於最佳生長來說IGF-l受體是必須的，但IGF-l受體不是生長的絕對條件[Basergaaa/.所oc/z/m,B/0/7/yAy.^cto1332(1997)105-126]。IGF-1受體的表達使細胞免受凋亡並且似乎是體外和體內建立並維持轉化表型的必要條件[R.Basergaa/.^cto1332(1997)105-126]。一些體外和體內研究表明，抑制IGF-l受體的表達或功能可以使轉化表型發生逆轉並且抑制腫瘤細胞的生長。用於這些研究的技術包括中和抗體[Kalebic"C""cerifes,54(1994)5531-5534;Arteaga，C丄,da/.Cawcer49(1989)6237-6241;DeLeon,D.D.a/.Grovt^/z屍actora6(1992)327-336]、反義寡核苷酸[Resnicoffda/.Oz"cer54(1994)2218-2222;Andrews,D.W./.J.C7/".O"co/.19(2001)2189-2200;White,P丄da/,A^c/dcZ>wgDev.10(2000)195-203]、顯性陰性突變體[D'Ambrosioa/.C"髒rM56(1996)4013-4020;Prager,D.""/.淑/.爿cadL/5L491(1994)2181-2185;Reiss,K,C7/".Owcw4(1998)2647-2655]、形成三倍螺旋體的寡核苷酸[Rinninsland"a/.屍rac.A^/.^cadOS^94(1997)5854-5859]、反義mRNA[Nakamurada/.Owe"i仏60(2000)760-765]、和使用雙鏈RNA的RNA幹擾技術[V.M.Macaulay"a/.WO-A-03/100059]。使用反義寡核苷酸來抑制IGF-l受體在角化細胞中的表達已經表現出逆轉了牛皮癬病變中表皮的過度增殖[C丄Wraight"a/.A^.18(2000)521-526]。IGF-l受體的降調還可能對以下疾病具有好的效果如糖尿病性視網膜病[L.K.Sha群erWa/.￡>Z)r2(1997)50-63]、動脈粥樣硬化、再狹窄(restinosis)[A.Bayes-GenisWa/.Oc.L86(2000)125-130]、以及風溼性關節炎[J.Pritchard"a/.J.Immunol.173(2004)3564-3569]。IGF-l受體系統被認為是預防和/或治療與IGF-l受體的表達或過度表達相關的疾病的有吸引力的目標，IGF-l受體作用於所述疾病的增殖[LLongWg/.C薩wtoearc/z55(1995)1006-1009,R.Basergar釘EOT14(1996)150-152;R.Baserga"a/.五w/ocWwe7(August1997)99-102;V.M.Macaulaya/,^畫/s。/(9腳g騰20(2001)4029-4040;AJ.Salisburyda/,//o服Meto6.i^s.35(2003)843-849;Mitsiades,C.S."a/.Ca"cwCe〃5(2004)221-230]。稱作酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostins)的一系列物質已經被聲稱能夠降調或抑制IGF-l受體的表達[M.Parrizasa/.138(1997)1427-1433;GBlum"a/.5wc/zem&^y39(2000)15705-15712;G.Bluma/.歷o/.Ozem.278(2003)40442-40454]。酪氨酸磷酸化抑制劑的缺點是在細胞系統中的活性低並且與胰島素受體的交叉反應。已經證實高濃度的三苯氧胺(tamoxifen)能夠降調或抑制IGF-1R的卩亞基的酪氨酸磷酸化，從而阻斷了下遊信號[L.Kanter-Lewensohn"a/.Mo/.CW/.五"c/ocn'"o/ogy165(2000)131-137]。US6,337,338Bl中描述了許多雜芳基-芳基脲物質作為IGF-1受體的拮抗劑。在對MCF-7和MCF-10細胞系的細胞生長抑制研究中，這些物質表現出的活性很低。WO02/102804A1中證實鬼臼毒素(podophyllotoxin)、脫氧鬼臼毒素、苦鬼臼脂素(picropodophyllin)和脫氧苦鬼臼脂素可以作為GF-1受體的選擇性的有效的抑制劑。之前已經表明脫氧苦鬼臼脂素在延緩接種有淋巴細胞性白血病L1210的小鼠的死亡方面優於脫氧鬼臼毒素[A.Akahorie^/.C/zem.屍/w，.Bw〃.20(1972)1150-1155]。但是沒有給出作用機理。WO02/102805Al表明乙醯基鬼臼毒素、鬼臼乙叉苷(epipodophyllotoxin)、鬼臼毒酮(podophyllotoxone)禾卩4'-脫甲基鬼臼月旨素(4'-demethylpodophyllotoxin)也是IGF-1R磷酸化的強效抑制劑。在兩篇專利公開文獻(WO03/048133Al和WO02/092599Al)中描述了許多嘧啶衍生物作為IGF-1受體的調控劑。然而，這些嘧啶表現出的對IGF-1R的降調活性較差。WO01/32624(DUPONTPHARMCO)公開了4-苯基取代的四氫異喹啉化合物。這些化合物可通過抑制對去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的再攝取而用於治療多種神經和精神紊亂(例如ADHD)。WO2004/054996(AXELARAB)涉及屬於取代的1-苯基-四氫萘的一類化合物及其作為胰島素樣生長因子-1受體的抑制劑的用途。所述化合物可用於治療IGF-1R依賴症，如癌症、牛皮癬、動脈硬化和肢端肥大症。WO02/102804(KAROLINSKAINNOVATIONSAB)涉及特定的環木脂體(cyclolignans)在抑制胰島素樣生長因子-l受體中的用途，其中9和9'位上的碳原子具有順式構型。所述化合物可用於治療IGF-1R依賴症，如癌症、牛皮癬、動脈粥樣硬化和肢端肥大症。優選的化合物為苦鬼臼脂素。.ChinaRajuB等公開了通過原位生成對苯醌甲基化物而形成新的C-C鍵，從而以極高的產率合成4-芳基-l,2，3,4-四氫異喹啉("Quinonemethideinitiatedcyclizationreaction:synthesisof4-aryl-l，2，3,4-tetrahydroisoquinolines"TETRAHEDRONLETTERS,ELSEVIER,AMSTERDAM,NL，vol,45,n°40，27September2004,pp7487-7489，XP004561736ISSN:0040-4039)。EP-A-1113007(PFIZER)涉及一種作為雌激素促效劑和拮抗劑的四氫異喹啉及其製藥用途。所述化合物可用於治療或預防肥胖症、乳腺癌、骨質疏鬆症、子宮內膜異位、心血管疾病、前列腺疾病等。PCT/CH2004/000147(AnalyteconS.A.)提供了一種新的具有令人驚訝的改進的IGF-1R降調活性的雜環化合物。然而，還需要具有例如改進的水溶性及不同的物理性質和代謝性質的IGF-1R降調化合物來替代PCT/CH2004/000147中以及別處所述的化合物。本發明意在提供新的具有IGF-1R降調活性的化合物，其中順利地解決了上述問題。
發明內容本發明的目的通過如下列通式(I)所示的化合物和該化合物的藥學上可接受的鹽而實現(I)其中，&表示氫、OH、CN、三氟甲基、NH2、NHCN、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCHO、NHCOOCH3、氮基d-C6烴基、氨基CVC3二烴基、d-CV烴氧基、C廣C6烴基、或羰基-R9，其中，R9表示氫、Cr(V烴基、d-C6烴氧基、C,-C6烴基-Ru)、CrC6烴氧基-R,。、氨基C，-C6烴基-R,。、和d-C3二徑基-Rk)，R10表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、OH、CN、NH2、具有C,-C3烴基的酯基、和具有C,-C3烴基的碳酸酯基中的至少一種；當R3和R4形成羰基時，R2表示氫、C廣C6烴基、CH2CH2N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCN、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCHO或NHCOOCH3;當R3=R4=H時，R2表示氫、C廣C6烴基、CN、CHO、COOCH3、COOCH2CH3或COCH3;R3和R4表示氫，或者R3與R4—起形成羰基；R6表示氫，或者R6與R7—起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；R7表示甲基、滷素、C,-C4烴氧基、部分或全部氟化的C,-C2烴氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、氫，或者R7和Rs—起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；如果Rs為OH或OX，則R7可以為氫；R8表示氫、OH、C,-C4烴基、OH、d-C4烴氧基、部分或全部氟化的CrC2烴氧基、三氟甲基、滷素、或OX;R3'和Rs'各自獨立地表示OH、甲基、乙基、甲氧基、部分或全部氟化的甲氧基、三氟甲基、或滷素；U表示N或CR2'，其中R2'表示氫、d-C4烴基、CrCV烴氧基、三氟甲基、或滷素；V表示N或CRV，其中RV表示氫、CVCV烴氧基、部分或全部氟化的C廣CV烴氧基、C廣C6烴基、OH、三氟甲基、滷素、或OX;W表示N或CIV，其中R6'表示氫、Q-Q烴基、d-C4烴氧基、三氟甲基、或滷素；其中，OX表示帶來如下所定義的藥物前體性質的基團；並且滿足以下條件當R,為H，112和R7為甲基，R3、R4、R^、Rs和RV為H時，113鄰R5'不為F;當R,、R2和R7為甲基，R3、R4、R6、R8和RV為H時，RV不為F;或者當R,為H，R2和R7為甲基，R3、R4、R6和Rs為H，RV或R5'不為F。式(I)的化合物的優選實施方式可以從以下的描述中推出。本發明的另一目的是式(I)的化合物在製備藥物中的用途，特別是在製備用於預防或治療其中IGF-1受體的表達或功能需要受到降調或抑制的疾病的藥物中的用途，以及含有式(I)的化合物的藥物組合物。具體實施方式在此所用的術語"含有(comprise)"—般用作包括(include)的意思，即可以存在一個或多個特徵或成分。式(I)的化合物為4-芳基-l，4-二氫-3(2H)-異喹啉和4-芳基-l,2,3，4-四氫異喹啉的衍生物。在上式(I)中，R,優選為氫、OH、麗2、氨基(C廣C3)烴基、氨基(d-C3)二烴基、CH2OH、COOCH3、OCOOCH3、甲基、乙基等。R,最優選為氫或甲基；當R3和R4形成羰基時，R2優選為甲基、乙基或NH2，R2的特別優選的例子為甲基；當R屍R4二H時，R2優選為甲基、乙基、CN、CHO、COCH3或COOCH3;;氧基、OCH2CF3或乙氧基；Rs優選為氫、OH、甲基、甲氧基、滷素或OX;特別優選地，Rs為氫、OH、甲氧基或OX，117為OCHF2、甲氧基、OCH2CF3或乙氧基。R8和R7的最優選的取代基模式為R8=氫、OH或OX，並且R7=OCHF2、OCH2CF3、甲氧基或乙氧基。R9表示氫、CrC6烴基、CrC6烴氧基或C,-C3烴基-R,o;在本發明中，R,o表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、OH、CN、NH2、具有d-Q烴基的酯基、具有d-CV烴基的碳酸酯基中的至少一種(一種、兩種或更多種)。在式(i)中，4-位上的取代基可以為苯取代基(U:CR2';V=CRV;W=CIV)、4-吡啶基取代基(U-CR2';V=N;W=CR6')、2-吡啶基取代基(V=CRV;U=N、W=CR6'，或者U=CR2'、W=N)、2-嘧啶基取代基(U、W=N;V=CR4')、4-嘧啶基取代基(V二N;U=CR2'、W=N，或者U:N、W=CIV)或者三嗪基取代基(U、V、W=N)。4-位上的取代基的優選取代模式為R和Rs'各自獨立地為氯、溴、甲基、甲氧基或OCHF2。在一個更優選的實施方式中，R3鄰R5'相同，艮口，它們都為氯、溴、甲基、甲氧基或OCHF2;在另一優選實施方式中，Ry為氯或溴，Rs'為甲氧基。最優選地，R3'和Rs'均為氯、溴或OCHF2。當4-取代基為苯基時，則R2鄰IV優選為氫。RV優選為氫、氯、溴、甲基、甲氧基、OCHF2或OX。作為4-取代基的苯基上的三種最優選的取代模式為a)R2'、IV為氫，R3'、R4'、Rs'為甲氧基;b)R2'、IV為氫，Ry為氯，RV、R為甲氧基;和c)IV、R6'為氫，RV為氫或OX，R3'和R5'都為氯、溴、或OCHF2。由於苯基可以自由旋轉，因此在b)中R3'和Rs'的定義可以互換。在式(I)的取代基定義中所用的d-C4烴基或d-C4烴氧基中的烴基殘基可以為支鏈的、無支鏈的或環狀的，並且可以含有雙鍵或三鍵。例如，它為甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、乙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基或炔丙基。優選為甲基、乙基或異丙基，特別優選甲基。CrC6烴基或CrC6烴氧基中的烴基殘基可以為支鏈的、無支鏈的或環狀的，並且可以含有雙鍵或三鍵。無支鏈的烴基的例子為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。支鏈的烴基的例子為異丙基、仲丁基、叔丁基、(l,l-二乙基)甲基、(l-丙基-l-甲基)甲基、(l-異丙基-l-甲基)甲基、(l，l-二甲基-l-乙基)甲基、(l-叔丁基)甲基、(l-丙基-l-乙基)甲基、(l-異丙基-l-乙基)甲基、(U-二乙基-l-甲基)甲基、和(l-叔丁基-l-甲基)甲基。環狀烴基的例子為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或(2-或3-甲基)環戊基。不飽和烴基的例子為乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、或炔丙基。在本發明上下文中，術語"滷素"是指氟、氯或溴。在本發明上下文中，術語"IGF-1受體"包括胺基酸序列已知的人IGF-1受體[例如，見.T.E.Adams"a/.CellularandMolecularLifeSciences2000，57,p.1050-1093]，但是它還包括其它IGF-1R，例如一般哺乳動物的IGF-IR。根據本發明，所述藥學上可接受的鹽由酸性無機化合物或酸性有機化合物、或者鹼性無機化合物或鹼性有機化合物形成。在此所用的術語"藥學上可接受的鹽"是指保留有特定化合物的游離酸和鹼的生物效力的鹽，並且不是生物學上或其他方面不良的。當U、V和W中的至少一個為氮並且X基含有鹼性氮原子時，式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽為使用藥學上可接受的酸所形成的酸加成鹽。需要的鹽可以通過現有技術中己知的任何合適的方法製備，所述方法包括用無機酸或有機酸對游離鹼進行處理，所述無機酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有機酸的例子包括甲酸，乙酸，順丁烯二酸，丁二酸，扁桃酸，反丁烯二酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水楊酸，吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，a-羥酸如檸檬酸或酒石酸，胺基酸如天冬氨酸或穀氨酸，芳族酸如苯甲酸或肉桂酸，璜酸如甲磺酸、對甲苯璜酸或乙璜酸等。在本發明中，優選的銨鹽衍生自鹽酸、氫溴酸、甲璜酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、乳酸、硝酸、磷酸或丁二酸。一般地，所述鹽可以通過將游離鹼與化學計量的或過量的形成所需鹽的無機酸或有機酸在合適的溶劑或各種組合溶劑中進行反應而製得。例如，可以將所述游離鹼溶於合適的酸的混合水溶液中，並通過標準技術如對溶液進行蒸發而回收所述鹽。另外，可以將所述游離鹼放入到有機溶劑中(例如低碳垸醇、具有2-10個碳原子的對稱或不對稱的醚、烷基酯、或者它們的混合物等)，然後用合適的酸進行處理，以形成相應的鹽。可以通過標準回收技術來回收鹽，例如，從混合物中過濾出所需的鹽；或者，可以加入不能溶解鹽的溶劑，使鹽沉澱並從中回收鹽。適用於進行各種反應的無機溶劑和有機溶劑的例子包括不會對反應物或所得的產物有不利影響的任何無機溶劑或有機溶劑，包括滷化溶劑，如二氯甲烷、氯仿；醚溶劑，如二乙醚；以及其它溶劑，如四氫呋喃、二氧雜環己垸、二甘醇二甲醚、環辛烷、苯或甲苯、庚烷、環己垸、脂肪烴以及脂環烴和芳烴溶劑、水、酸化的水溶液、混合的有機和無機溶液、乙酸乙酯、乙酸丙酯、以及它們的混合物。本發明還包括由酸性藥物前體(如磷酸鹽)與鹼性無機或有機化合物所形成的鹽。鹽中所含的無機陽離子優選為鋰、鈉、鉀、銣、銨、鈣、鎂、鋅和錳。磷酸鹽的製備如G.R.Pettitetal.Anti-CancerDrugDesign16(2001)185-193所述。優選的鹽還包括由酸性藥物前體與有機銨所形成的鹽，包括但不限於咪唑和嗎啉。也可以使用鹼性胺基酸鹽。根據本發明，術語"胺基酸"特別表示天然存在的a-胺基酸，但是還包括它們的同系物、異構體和衍生物。對映異構體也被稱為異構體的例子。例如，衍生物可以為具有保護基的胺基酸。鹼性胺基酸優選為精氨酸、鳥氨酸、二氨基丁酸、賴氨酸或羥基賴氨酸，特別優選L-精氨酸、L-賴氨酸或L-羥基賴氨酸；鹼性二肽或藥學上可接受的鹼性胺基酸衍生物。本發明還涉及式I的化合物的藥物前體，該藥物前體在體內轉變成式I的化合物。因此，任何對式I的化合物的描述應當理解為也是對式I的化合物的相應藥物前體的描述。為了本發明的目的，"藥物前體"是包括活性藥物的非活性形式(母體化合物)或包括能夠使藥物具有優選的性質的化學基團的實體。也就是說，它涉及能夠對細胞產生所需的生理作用的組分，但是它最初是惰性的(即，不會產生所述作用)，只有在經過某些修飾後才變得具有生理活性並且對細胞產生所述生理作用。特別地，式I的化合物的衍生物具有可化學降解的或可代謝降解的基團，並且在生物轉化後變得具有藥理活性。藥物前體或它的鹽的生物轉化在生理條件下(如體內)進行，並且歸因於與酶或體液(如胃酸、血液等)的反應，因此經過酶氧化、還原、水解等或者化學水解而轉變成式I的活性母體化合物。在此所用的術語"母體化合物"、"活性母體化合物"或"活性藥物"可以在此互換使用來表示本發明的式I的化合物。術語"生理作用"涉及藥物可能對細胞的任何作用，以改善被給藥該藥物的受試者的健康狀態。產生該作用以治療、預防疾病、缺陷或病症，或者減輕疾病、缺陷或病症的某些症狀。在本發明中，ox表示帶來藥物前體性質的基團，其中ox基團可以存在於Rs或R4'中。另外，OX基團可以既存在於R8中又存在於RV中(當V表示CIV時)。優選地，-0乂基團(118和/或1^)表示如上所述的磷酸酯衍生物、酯衍生物、碳酸酯衍生物(母體化合物的醯氧基衍生物)和/或相連的聚乙二醇衍生物。在本發明的範圍內，也可以使用本領域技術人員所公知的視為等價物的其它任何合適的衍生物。當式I的化合物具有羥基時，藥物前體的例子為碳酸酯衍生物，該碳酸酯衍生物是通過將式I的化合物與合適的烴基氯甲酸酯或芳基氯甲酸酯進行反應而製得的。作為藥物前體，特別優選的醯氧基衍生物為-OCOOCH3、-OCOOC2H5、-OCOOC3H7、-OCOOCH(CH3)2、-OCOOC4H9、-OCOO-對苯甲酸鈉、-OCOOCH2CH2COONa、-OCOOCH2CH2N(CH3)2等。酯衍生物的例子為甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(如oco-對苯甲酸鈉)、二甲基氨基乙酸酯、氨基烷基酯、羧基烷基酯、胺基酸酯等。最優選地，ox基團表示磷酸酯衍生物。本發明還包括延長了循環壽命的式I的化合物的化學修飾。具有該性質的合適的聚乙二醇衍生物的例子如US2005171328(NEKTARTHERAPEUTICSALCORP)或US6,713,454(NOBEXCORP)所述。由於式I的化合物為高度親脂的，因此PEG-低聚物/聚合物還提高了藥物前體的親水性，從而提高了它們的水溶性。合適的藥物前體衍生物的選擇方法和製備方法在文獻中有描述，如Des7'gw屍rat/n^s,Elsevier,Amsterdam1985;G.R.Pettitda/.爿""-CawcerZ)ragZ)一"16(2001)185-193。本發明的化合物(I)可以參考方案l、2、3和4，使用如下所述的方法製得。優選地，如方案1和2所述，本發明的化合物(I)是通過將適當取代的苄胺(ni)與適當取代並保護的扁桃酸(vn)進行反應以得到醯胺(vin)而合成的。用強路易斯酸如三氟乙酸對醯胺(vm)進行處理，生成化合物(i)(r3、&=羰基)。化合物(I)的另外的製備方法如方案3和4所述。後一種方法尤其適用於當4-芳基具有兩個或兩個以上吸電子取代基時，或者RV=H時。之前已經公開了4-芳基-1，4-二氫-3(2//)-異喹啉的一些衍生物的製備方法[D.J.Hart,efa/.J.Am.Chem.Soc.100(1978)1548-1557;S.V,Kessar，"a/.J.C.S.Chem.Comm.(1989)1074-1075;A.RVenkov,&a/.Synthesis(1982)486-487;O.S.Petrov,da/.Synthesis(1987)637-638;A.RVenkov,wSynthesis(1991)476-478;N.Coskun，"a/.SyntheticCommunications23(1993)1393-1402;J.Toda，"a/.ARKIVOC(2000，Vol.l，Part2)165-180;T.Honda,J.Org.Lett.3(2001)631-633]。例如，用氫化鋁鋰[如J.Toda"a/.ARKIVOC(2000，Vol.l，Part2)165-180所述]或二氫-二(2-甲氧基-乙氧基)鋁酸鈉(Red-Al)對化合物I(R3、&=羰基)進行還原，得到4-芳基-1,2，3,4-四氫異喹啉的衍生物(1,R3=R4=H)。胺(III)可以通過現有技術中已知的技術由適當取代的苯甲醛(II)或苯甲酮(II)製得。對於胺(III)的製備，可以參考U.Holzgrabe[Arch.Pharm.Weinheim320(1987)647-654]、A.RVenkovWa/.[Synthesis,1991,476-478〗和H丄Kumpatya/.[SyntheticCommunications33(2003)1411-1416]。適當取代的苯甲醛和苯甲酮是公知的，或者可以通過標準的方法容易地合成。本領域技術人員可以理解的是，在本發明的方法中，起始試劑或中間體化合物中的特定官能團如羥基可能需要用保護基團進行保護。因此，化合物(I)的製備可能涉及添加或去除一個或多個保護基團。官能團的保護和去保護如"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",editedbyJ.W,F.McOmie,PlenumPress(1973)and"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",2ndedition,T.W.GreeneandRG.M.Wuts,Wiley-Interscience(1991)所述。適當取代的苯甲酮可以由相應的苯甲醛容易地得到。取代的苯甲醛與烷基鋰或烷基格氏試劑反應，得到l-芳基-l-羥基垸烴，然後通過氧化生成所需的苯甲酮衍生物。例如，在本發明中，用於芳族羥基的合適的保護基團為苄基和異丙基。苄基和異丙基可以分別通過催化加氫(催化劑Pd/碳)和用BCl3進行處理而除去。其它試劑為三甲基-碘代矽烷，特別適用於存在二氟甲氧基的情況。方案l中適當取代的苯甲醛(n)可以商購得到，也可以通過文獻得知。可用於合成一些優選的化合物(i)的一些已知的苯甲醛(n)的例子如下tableseeoriginaldocumentpage20formulaseeoriginaldocumentpage21formulaseeoriginaldocumentpage22HO、7COOCH3HO、yCOOHR、、V'R'5VIVR'5IXPBr3卞PhS、/COOCH3PhSH/KOHW^^UXIKOH/H70卞PhS、乂OOHR'3VR'5XIIR'3X十1.CH3S02Cl/三乙胺2.KBr/二甲基甲醯胺HO、/COOCH3R'，IX方案3formulaseeoriginaldocumentpage242-(d-C0烴基-3-(Q-C4)烴氧基苯甲醛[即，R8氣C廣C4)烴基，R7=(C廣Q)烴氧基]可以用相應的(C,-C4)烴基溴化物通過Williamson醚化作用由2-(C,-C4)烴基-3-羥基-苯甲醛合成。2-(C,-C4)烴基-3-三氟甲氧基苯甲醛[即，R8=(CrC4)烴基，R產OCF3]可以通過用1，3-二溴-5，5-二甲基乙內醯脲和HF/卩比啶進行處理由相應的3-烴基黃原酸酯合成。[Raab,C.E.etal,J.LabelledCpdRadiopharm44(2001)815-829以及其中所引用的文獻]。三氟乙氧基通常通過在二甲基甲醯胺(DMF)中在60。C-140。C下，用2,2，2-三氟乙基甲璜酸酯對合適的苯氧化物離子進行處理而引入[Camps，F.etal.Synthesis(1980)727-728]。二氟甲氧基可以通過將合適的苯酚與金屬碳酸鹽和氯化二氟乙酸甲酯在DMF中在60°C-120。C下進行反應而引入[例如，見EP0812308B1]。2-(C廣C4)烴氧基-3-(d-C4)烴氧基苯甲醛[即，Rs=(CrQ)烴氧基，R7=(CrC4)烴氧基]和2-(d-C4)烴氧基-3-三氟甲氧基苯甲醛[即，Rg=(Q-C4)烴氧基，R7=OCF3]可以分別用相應的(C,-C4)烴基溴化物通過Williamson醚化作用並分別施用如上所述的"黃原酸酯反應"而由2-(d-C4)烴氧基-3-羥基-苯甲醛合成。另外，所有這些化合物都可以通過醚化作用以及隨後的脫苄基作用和3-羥基的醚化作用而從3-苄氧基-2-羥基-苯甲醛獲得。2-(C,-C4)烴基-3-甲硫基-苯甲醛[即，RsKd-C4)烴基，Rf甲硫基]和2-(C廣C4)烴基-3-乙硫基苯甲醛[即，R^(C廣C4)烴基，R「乙硫蜀可以分別通過將其格氏試劑與二甲硫基化物或二乙硫基化物反應而由2-((31-(:4)烴基-3-溴苯甲醛二乙基乙縮醛而合成(類似的反應請見M.Euerbyetal.,SyntheticCommunications11(1981)，849-851)。2-(C廣C4)烴氧基-3-甲硫基-苯甲醛[即，R^(C廣C4)烴氧基，R7=甲硫基]和2-(d-C4)烴氧基-3-乙硫基苯甲醛[g卩，Rg-(d-C4)烴氧基，R7=乙硫基]可以分別通過將其格氏試劑與二甲硫基化物或二乙硫基化物反應而由2-(CrC4)烴氧基-3-溴苯甲醛二乙基乙縮醛而合成(類似的反應請見M.Euerbyetal.,11(1981)，849-851)。這些起始原料的另一種途徑是將2-羥基-3-(甲硫基)苯甲醛或2-羥基-3-(乙硫基)苯甲醛醚化(A.Makotoe^/.Bull.Chem.Soc.Jpn.51(1978)2435-2436)。方案1中適當取代的扁桃酸(VI)可以商購得到，可以通過文獻得知，或者按照如下通用的方法所述的步驟或通過本領域技術人員公知的其它技術容易地由適當取代的苯甲醛(V)或苯甲酸而合成。取代的扁桃酸的純對映異構體可以通過將相應的外消旋物拆分而製得，將相應的外消旋物拆分的方法為用光學活性的胺將它們的鹽結晶[Colon，D.F.Etal.J.Org.Chem.56(1991)2322-2326]或者進行酶拆分[Campbe11，R.F.Wa/.TetrahedronLetters44(2003)5477-5481]。可用於合成一些優選的化合物(I)的一些己知的扁桃酸(VI)的例子如下所列。還包括一些可以用作扁桃酸(VI)的製備原料的苯甲醛(V)和苯甲酸，所述扁桃酸(VI)適用於一些優選的化合物的製備(1)。tableseeoriginaldocumentpage27用於製備吡啶-、嘧啶-和三嗪-a-羥基乙酸(VI)的適合的起始原料的一些例子為如下已知的化合物tableseeoriginaldocumentpage28羧酸、醯胺和乙基酯轉化成它們相應的醛是本領域技術人員公知的常規步驟。本發明的化合物具有至少一個手性中心，因此可以以不同的對映異構體形式存在。儘管化合物(I)特別優選為純的對映異構體，但是本發明的範圍也涵蓋了所有的對映異構體以及它們的任意比例的混合物如外消旋混合物。如本領域技術人員所公知，本發明的化合物(I)可以通過使它們與手性酸形成的加成鹽結晶以純的對映異構體形式而得到[例如，見D丄.MinorWa/.J.Med.Chem.37(1994)4317-4328;USpatent4349472],或者也可以使用可商購的手性相通過準備好的高效液相色譜而分離到。獲得本發明產物的純的對映異構體的其它途徑為使用不對稱合成法[N.Philippea/.Tetrahedron59(2003)8049-8056]或者對它們的手性非對映異構的衍生物進行拆分。在應用時，式oo的化合物、它們的藥學上可接受的鹽以及它們的藥物前體可以以藥物組合物的形式進行給藥，在該藥物組合物中它們與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體進行組合，以由熟練的技術人員預防或治療其中對IGF-1受體的抑制被認為是有益的任何疾病。本發明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物含有在上文中定義的式(I)的化合物或它們的藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。關於合適的賦形劑、稀釋劑和佐劑，可以參考描述它們的標準文獻，例如chapter25.2ofVol.5of"ComprehensiveMedicinalChemistry",PergamonPress1990禾口"LexikonderHilfsstoffefUrPharmazie，KosmetikundangrenzendeGebiete",byH.P.Fiedler,EditioCantor,2002。式(I)的化合物還可以包埋在製備好的微膠囊中，例如，通過凝聚(coacervation)技術或界面聚合法，例如分別在膠體藥物傳遞系統(如脂質體、白蛋白微球、微乳液、納米顆粒和納米膠囊)或粗乳液(macroemulsion)中的羥甲基纖維素或凝膠微膠囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。這些技術公開於Remington'sPharmaceuticalSciences16thedition,」.(1980)。可以製備緩釋製劑。合適的緩釋製劑的例子包括含有式(I)化合物的固態疏水性聚合物的半透性基質，該基質的形式為成型製品如膜或微膠囊。緩釋基質的例子包括聚酯、水凝膠(如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)、或聚(乙烯醇))、聚乳酸(U.S.3，773，919)、L-穀氨酸與M乙基-L-穀氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRONDEPOT(TM)(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注入的微球體)、以及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。本發明實施例的化合物(I)在完整細胞系統中的IC50活性範圍為8mg/ml至3ng/ml。由於活性差異很大，本發明的藥物組合物優選含有0.001-50重量％的化合物(1)。化合物(I)的每日劑量必須根據治療的宿主、特定的給藥途徑以及正在治療的疾病的嚴重程度和種類進行調整。因此，最佳的劑量可以由診治特定病人的醫生來確定。當用於局部給藥時，本發明的藥物組合物可以被配製為乳劑、凝膠、溶液、軟膏劑、懸浮液或硬膏劑等；用於吸入給藥時，可以為氣霧劑或乾粉；用於口服給藥時，為片劑、膠囊、凝膠、糖漿、懸浮液、溶液、粉劑或顆粒的形式；用於直腸或陰道給藥時，為栓劑；或者，用於腸道外注射時(包括靜脈注射、皮下注射、肌內注射、血管內注射、或輸液)，為無菌的溶液、懸浮液或乳液。發現本發明的化合物能夠降調或抑制人IGF-1受體的表達或功能，而不會抑制結構接近的胰島素受體。發現它們能夠促進惡性細胞的凋亡，並且能夠通過阻止細胞進入有絲分裂周期的前期，而幹擾細胞的分裂。化合物(I)可用於預防和/或治療IGF-lR表達失調的疾病，所述疾病包括細胞增殖疾病如癌症、動脈粥樣硬化、再狹窄、炎症疾病如牛皮癬、自身免疫性疾病如風溼性關節炎、和移植排斥。"治療"既指治療學治療也指預防的或預防性的措施。需要治療的對象包括己經患有疾病的對象和需要預防疾病的對象。因此，在此所述的待治療的哺乳動物可能已經被診斷出患有疾病、或者可能容易感染疾病或容易患上疾病。為了治療目的的"哺乳動物"指任何分類為哺乳動物的動物，包括人、馴服的和農場的動物或寵物如狗、馬、貓、牛、猴等。優選地，哺乳動物為人。術語"治療有效劑量"是指有效地治療哺乳動物的疾病的藥物劑量。對於癌症，治療有效劑量的藥物可以減少癌細胞的數量、減小腫瘤的尺寸、抑制(即，在一定程度上減緩或優選停止)癌細胞向周圍器官滲透、抑制(即，在一定程度上減緩或優選停止)腫瘤的轉移、在一定程度上抑制腫瘤生長、和/或在一定程度上緩解與癌症相關的一種或多種症狀。當藥物達到預防生長和/或殺死現存的癌細胞的程度時，它可能是抑制細胞的和/或毒害細胞的。在此所用的術語"治療有效劑量"是指劑量足以預防或使目標細胞團生長、發展或有絲分裂活性的臨床重大變化，癌細胞或腫瘤群，或其它病理學特徵優選降低至少約30%、優選至少50%、優選至少70%、優選至少80。/^、優選至少90%。術語"癌"和"癌的"是指或描述典型特徵在於細胞生長失調的哺乳動物的生理學狀態。其中IGF-1R失調或過度表達並且能夠被式(0的化合物所預防和/或治療的癌的例子包括但不限於乳腺癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、腎癌、胰腺癌、黑素瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。選擇性地，化合物(I)可以與常規的治療(如放射治療)和/或一種或多種化療試劑結合使用來抵抗細胞增殖疾病，所述化療試劑的例子包括放線菌素(Actinomycin)、六甲蜜胺(Altretamine)、博來黴素(Bleomycin)、二甲磺酸丁酯(Busulphan)、卡培他濱(Capecitabine)、卡鉑(Carboplatin)、卡氮芥(Ca畫stine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、順鉑(Cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、門冬醯胺酶(Crisantaspase)、環磷醯胺(Cyclophosphamide阿糖胞苷(Cytarabine)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、柔紅黴素(Daunorubicin)、阿黴素(Doxorubicin)、表阿黴素(Epirubicin)、依託泊甙(Etoposide)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、吉西他濱(Gemcitabine)、依達比星(Idambicin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、洛莫司汀(Lomustine)、美法侖(Melphalan)、巰基嘌呤(Merc叩topurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、絲裂黴素(Mitomycin)、米託蒽醌(Mitoxantrone)、奧沙利鉑(Oxaliplati)、噴司他丁(Pentostatin)、甲基苄肼(Procarbazine)、鏈脲菌素(Streptozocin)、塔科(Taco)、替莫唑胺(Temozolomide)、硫鳥嘌呤(Tioguanine/Thioguanine)、噻替派(Thiotepa)、託泊替康(Topotecan)、曲奧舒凡(T畫ulfan)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、或長春瑞賓(Vinorelbine)。當化療試劑與式(I)的化合物結合使用時，它們的使用形式可以為用於同時給藥的含有這兩種試劑的組合的藥物，或者為各自含有一種試劑的單獨劑型，在後一種情況下，可以依次使用單獨的劑型，即先使用含有化合物(I)的劑型，然後使用含有化療試劑的劑型(或者反之亦可)。兩種單獨的劑型的實施方式可以設計並提供為試劑盒的形式。試劑盒一般包括容器和位於該容器上的或與該容器相連的標籤或包裝說明書。例如，合適的容器包括瓶、小瓶(vial)、注射器等。所述容器可以由各種材料形成如玻璃或塑料。所述容器容納能夠有效地治療病症的化合物的組合物、藥物前體、或它們的藥學上可接受的鹽，所述容器可以具有無菌入口部分(例如，所述容器可以為靜脈溶液袋或具有能夠被皮下注射針頭刺穿的塞子的小瓶)。標籤或包裝說明書標明了用於治療病症如癌症的成分。除了在治療藥物中的用途之外，化合物(I)和它們的藥學上可接受的鹽還可以在用於評價細胞循環活性抑制劑在實驗動物中的效果的體內測試系統的開發與標準化進程中用作藥理學工具，作為對新治療試劑的部分進行搜索，所述實驗動物的例子包括貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠。本領域技術人員可以理解的是，除了具體描述的實施方式之外，在此所描述的本發明容易進行改變或修改。需要理解的是，本發明包括所有不脫離其主旨和實質特點的改變或修改。本發明還包括說明書中單獨地或共同地提及或指出的步驟、特徵、組合物和化合物、以及任意和所有的組合或者所述步驟或特徵中的任意兩種或兩種以上。因此，本發明公開的內容應該從所述的所有方面而不受限定地考慮，本發明的範圍由隨附的權利要求指出，在該意思內或等價物的範圍內的所有變化都包括在本發明中。在整個說明書中引用了許多文獻，它們在此都以全部內容引入作為參考。參考以下實施例將能夠更全面地理解以上描述。然而，這些實施例是實施本發明的示範性方法，不是為了限制本發明的範圍。實施例實施例中所描述的產物具有令人滿意的質子核磁共振波譜和/或質譜數據。熔點未作修正。除非用分別表示右旋對映異構體和左旋對映異構體的(+)或(-)標明，實施例中所描述的物質為外消旋物。通過如下條件下的色譜法實現純的對映異構體的分離在ChiralcelOD-R柱(Daicel)上使用乙腈和水的混合物作為洗脫劑進行色譜分析，或者在Chiralcel-OD-I(20^M)柱上使用正丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物作為洗脫劑進行色譜分析。實施例1-18:化合物(I)的合成除非特別說明，在實施例1-18中使用如下常規方法i、製備胺(ni，方案1):將適當的胺(O.lmol)加入到合適的苯甲醛(II,0.1mol)的甲醇(300ml)溶液中。在室溫下攪拌l小時後，將溶液冷卻至0。C，然後一部分一部分地添加硼氫化鈉(0.05mo1)。將得到的溶液在室溫下攪拌1小時，然後濃縮至乾燥狀態。將殘留物分離於二氯甲垸(300ml)和氫氧化鈉水溶液(200ml，2M)之中。分離出二氯甲烷相，並用鹽酸(2x200ml，2M)萃取。將水相調節為鹼性(pH11-12)，並用二氯甲烷(2x200ml)萃取。將有機相干燥(硫酸鈉)，並濃縮至乾燥狀態，留下胺(III)，胺(III)不用進一步純化而可以直接使用。當起始的胺為揮發性時，還可以將相應的鹽酸鹽與等摩爾量的固態氫氧化鈉一起使用。2、製備芳基-OC-羥基乙酸(VI)將氰化鉀(0.25mol)、三乙基苄基-氯化銨(0.009mo1)、水(50ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物冷卻至0'C。在0。C下，在30分鐘內向劇烈攪拌的混合物中滴加含有合適的醛(IV，0,2mol)和乙酸酐(0.2mol)的二氯甲烷(60ml)溶液。在Oi:下繼續攪拌30分鐘，然後在室溫下繼續攪拌1小時。將有機相分離、乾燥並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的芳基-ot-乙酸基乙腈。通過乙醇-水進行結晶，得到純的芳基-oc-乙酸基乙腈(V)。在15。C下將乾燥的氯化氫(3mol)在合適的芳基-ot-乙酸基乙腈(0.35mol)的無水甲醇(1000ml)溶液中鼓泡50分鐘。在室溫下放置2小時後，將混合物濃縮至乾燥狀態。將殘留物和水(750ml)攪拌2小時，然後加入氫氧化鈉(IOOg)並繼續攪拌過夜。用濃鹽酸將混合物酸化，然後用氯化鈉使之飽和並用乙酸乙酯(3x250ml)萃取。將有機相干燥並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的芳基-ot-羥基乙酸(VI)。3、製備芳基-a-乙醯氧基乙酸(VII)在室溫下用乙醯基氯化物(IOOml)將適當取代的扁桃酸(0.2mol)處理3小時。將澄清的溶液真空濃縮至乾燥狀態，殘留的芳基-a-乙醯氧基乙酸用於後續的反應，或者通過用甲苯進行結晶而純化。4、製備醯胺(vni)和(xm)將合適的芳基-a-乙醯氧基乙酸(VII)或2-芳基-2-(苯基硫烷基)乙酸(xn)(0.02mol)的二氯甲烷(40ml)溶液與1,1，-羰基二咪唑(0.021mol)在常溫下反應30分鐘。將得到的澄清溶液回流30分鐘，然後加入溶有合適的胺(0.021mo1)的二氯甲烷(10ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時後，依次用鹽酸水溶液(20ml，lM)和碳酸氫鈉水溶液(20ml，0.5M)洗滌。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的醯胺vin或xm。醯胺vin或xm用於製備式i的化合物，而不用進一步的純化。5、由醯胺vin製備化合物i將合適的醯胺VIII(0.02mol)在二氯甲烷(60ml)和三氟乙酸(20ml)中的溶液回流2-6小時。將混合物濃縮至乾燥狀態，將殘留物通過甲醇或乙醇進行結晶，留下純的化合物I(R3、Rr羰基)。通過適當地使用如上通用的合成步驟1-5、以及"對一些典型實施例的製備的詳細描述"中所述的方法，製得下表1中的化合物(I)。表中所給的熔點未作修正。表ltableseeoriginaldocumentpage36對一些典型實施例的產物的詳細描述化合物9:2-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-亞乙基二氧-l，4-二氫-3(2^)-異喹啉酮1、將鹽酸甲胺(16.5g)和氫氧化鈉(9.8g)加入到3,4-亞乙基二氧苯甲醛(40.0g)的甲醇(700ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時後，將溶液冷卻至0。C，然後一部分一部分地添加硼氫化鈉(4.5g)。將得到的溶液在室溫下攪拌1小時，然後濃縮至乾燥狀態。殘留物分離於二氯甲烷(500ml)和氫氧化鈉水溶液(400ml，2M)之中。分離出二氯甲垸相，並用鹽酸(2x300ml，2M)萃取。將水相調節為鹼性(pH11-12)，並用二氯甲烷(2x300ml)萃取。將有機相干燥(硫酸鈉)，並濃縮至乾燥狀態，留下N-甲基-3，4-亞乙基二氧苄胺，N-甲基-3,4-亞乙基二氧苄胺不用進一步純化而可以直接使用。2、將氰化鉀(41.5g)、三乙基苄基-氯化銨(5.23g)、水(130ml)和二氯甲烷(150ml)的混合物冷卻至0"C。在0。C下，在30分鐘內向劇烈攪拌的混合物中滴加含有3，4，5-三甲氧基-苯甲醛(100.0g)和乙酸酐(52.1g)的二氯甲烷(150ml)溶液。在0r繼續攪拌30分鐘，然後在室溫下繼續攪拌1小時。將有機相分離、乾燥並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的3,4,5-三甲氧基苯基-a-乙酸基乙腈。通過乙醇-水進行結晶，得到純的產物(104g)，熔點65-66。C。3、在15。C下，將乾燥的氯化氫(IIOg)在3，4,5-三甲氧基苯基-a-乙酸基乙腈(IOOg)的無水甲醇(1000ml)溶液中鼓泡50分鐘。在室溫下放置2小時後，將混合物濃縮至乾燥狀態。將殘留物和水(750ml)攪拌2小時，然後加入氫氧化鈉(100g)並繼續攪拌過夜。用濃鹽酸將混合物酸化，用氯化鈉使之飽和並用乙酸乙酯(3x250ml)萃取。將有機相干燥並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的3，4，5-三甲氧基扁桃酸(92.5g)。通過甲苯進行結晶，得到純的產物(86.9g)，熔點119-123。C。4、在室溫下，用乙醯基氯化物(150ml)將3，4,5-三甲氧基扁桃酸(80.5g)處理3小時。將澄清溶液真空濃縮至乾燥狀態，油狀殘留物通過用甲苯(280ml)進行結晶，得到純的cc-乙酸基-3,4，5-三甲氧基苯基乙酸(80.9g)，熔點135畫139。C。5、將a-乙酸基-3,4，5-三甲氧基苯基乙酸(5.0g)的二氯甲垸(40ml)溶液與1,1，-羰基二咪唑(2,92g)在常溫下反應30分鐘。將得到的澄清溶液回流30分鐘，然後加入溶有N-甲基-3，4-亞乙基二氧苄胺(3.26g)的二氯甲垸(10ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時後，依次用鹽酸水溶液(20ml，1M)和碳酸氫鈉水溶液(20ml，0.5M)洗滌。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的2-(3,4，5-三甲氧基苯基)-2-乙酸基-N-甲基-N-3，4-亞乙基二氧苄基乙醯胺(7.27g)。6、將上述步驟4的醯胺(6.2g)在二氯甲垸(60ml)和三氟乙酸(20ml)中的溶液回流6小時。將反應混合物濃縮至乾燥狀態，將殘留物通過甲醇進行結晶，留下2-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-亞乙基二氧-l,4-二氫-3(2H)-異喹啉酮(4.8g)，熔點148-149°C。化合物11:2-甲基-4-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-l，4-二氫-3(2H)-異喹啉酮1、將由通用的方法製得的3,5-二氯扁桃酸(22.0g，熔點99-104°C，來自甲苯)溶入含有5重量％氯化氫的甲醇(500ml)中。在室溫下放置20小時後，將混合物濃縮至乾燥狀態。殘留的粗製3,5-二氯扁桃酸甲酯不用進一步純化而可以直接用於下個步驟。2、在(TC將甲磺醯氯(9.3g)添加到3,5-二氯扁桃酸甲酯(19.0g)和三乙胺(8.2g)的二氯甲烷(150ml)溶液中。添加之後，將混合物在室溫下攪拌3小時，然後小心地添加水(150ml)。將有機相分離、乾燥並濃縮至乾燥狀態，得到油狀的2-(3，5-二氯苯基)-2-甲磺醯氧基-乙酸甲酯(23.6g)。3、在5(TC下，將2-(3，5-二氯苯基)-2-甲磺醯氧基-乙酸甲酯(8.2g的二甲基甲醯胺(30ml)溶液用溴化鉀(4.0g)處理1.5小時。反應混合物分離於水(200ml)和乙酸乙酯(300ml)之中。分離出有機相，用水洗滌兩次(2"00ml)並最終用飽和鹽水溶液進行洗滌(200ml)。將乙酸乙酯溶液乾燥，並濃縮至乾燥狀態，得到粗製的2-(3,5-二氯苯萄-2-溴乙酸甲酯(8g)。使用二氯甲烷作為洗脫劑，通過矽膠柱進行過濾，得到純的油狀物質(7.4g)。4、在氮氣保護下，將巰基苯(2.66g)和氫氧化鉀(1.56g)的混合物在二氧雜環己烷中(200ml)在90°C下加熱1小時。冷卻至20°C後，添加2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-溴乙酸甲酯(7.2g)的二氧雜環己烷(50ml)溶液，將該混合物回流2小時。再添加氫氧化鉀(1.5g)，並繼續回流2小時。冷卻至室溫後，將懸浮液過濾，將濾液濃縮至乾燥狀態。殘留物分離於二氯甲烷(300ml)和鹽酸(lM，300ml)之中。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的2-(3,5-二氯苯基)-2-(苯硫基)乙酸。該粗製的產物先後用二氯甲垸和乙酸乙酯作為洗脫劑在矽膠上進行色譜分離。將含有所要的產物的餾分濃縮至乾燥狀態，殘留物通過二乙醚/己垸進行結晶，得到純的2-(3，5-二氯苯基)-2-(苯硫基)乙酸(4.5g)，烙點115-119。C。5、將2-(3,5-二氯苯基)-2-(苯硫基)乙酸(1.65g)的二氯甲垸(50ml)溶液在室溫下用U，-羰基二咪唑(0.90g)處理2小時。添加N-甲基-3-甲氧基-苄胺(1.0g)的二氯甲烷(15ml)溶液，並連續攪拌1小時。反應混合物用鹽酸水溶液(1M，50ml)和氫氧化鈉水溶液(lM，50ml)進行洗滌。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的粘性油狀的N-(3-甲氧基-節基)-N-甲基-2-(3，5-二氯苯基)-2-(苯硫基)-乙醯胺(1.8g)。6、將上述步驟5得到的乙醯胺衍生斷1.5g)、高碘酸鈉(1.15g)、甲醇(30ml)和水(20m)的混合物加熱回流2小時。將反應混合物過濾，將濾液濃縮至乾燥狀態。殘留物用乙酸乙酯作為洗脫劑在矽膠上進行色譜分離，得到粘性油狀的N-(3-甲氧基苄基)-N-甲基-2-(3,5-二氯苯基)-2-(苯亞磺醯基)乙醯胺(1.2g)。7、將三氟乙酸酐(1.5ml)加入到N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(3，5-二氯苯基)-2-(苯亞磺醯基)乙醯胺(1.0g)的四氫呋喃(30ml)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後濃縮至乾燥狀態。粗製的2-甲基-4-(3，5-二氯苯基)-4-(苯硫基)-7-甲氧基-l，4-二氫-3(2/7)-異喹啉酮不用進一步純化而如下用於下個步驟。8、將2-甲基-4-(3,5-二氯苯基)-4-(苯硫基)-7-甲氧基-1,4-二氫-3(2//)-異喹啉酮(l.Og)和六水氯化鎳(3.8g)的甲醇-四氫呋喃(3:l，50ml)溶液冷卻至(TC。在不高於5"C的溫度下，在30分鐘內將硼氫化鈉(0.66g)—少部分一少部分地加入。將漿液過濾，將濾液濃縮至乾燥狀態。殘留物分離於二氯甲烷(200ml)和氫氧化鈉水溶液(2M,200ml)之中。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的2-甲基-4-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氫-3(2//)-異喹啉酮(0.7g)。該粗製的產物用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(8:2)作為洗脫劑在矽膠上進行色譜分離。通過甲醇進行結晶，得到純的目標化合物，熔點63-165。C。化合物12:2-氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-l，4-二氫-3(2用畫異喹啉酮1、將3-甲氧基苯甲醛(27.0g)和卡巴叔丁酯(25.0g)的四氫呋喃(350ml)溶液回流4小時。將反應混合物濃縮至乾燥狀態，得到油狀的3-甲氧基苯亞甲基卡巴叔丁酯(48.8g)，不用進一步純化而可以直接用於下個步驟。2、在2(TC下，在45分鐘內將二氫-二(2-甲氧基-乙氧基)鋁酸鈉(66ml，在甲苯中，濃度為3.5M)的四氫呋喃(15ml)溶液加入到溶於四氫呋喃(200ml)的3-甲氧基苯亞甲基卡巴叔丁酯(28.8g)中。添加完之後，將溶液在室溫下攪拌3小時。用氫氧化鈉水溶液(40ml，5%)小心地對反應混合物進行處理，然後加入水(200ml)和乙酸乙酯(500ml)。將有機相分離、乾燥並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的油狀3-甲氧基-苄基卡巴叔丁酯(28g)。3、將3，4,5-三甲氧基-cx-乙醯氧基乙酸(2.3g)的二氯甲烷(20ml)在室溫下與l,l'-羰基二咪唑(l.lg)反應30分鐘。將得到的澄清溶液回流30分鐘，然後添加溶於二氯甲烷(5ml)的3-甲氧基-苄基卡巴叔丁酯(1.3g)。混合物在室溫下攪拌24小時後，先後用鹽酸水溶液(20ml,1M)和碳酸氫鈉水溶液(20ml，0.5M)進行洗滌。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態。殘留物通過在矽膠上進行色譜分離(二氯甲垸/乙酸乙酯8/2)而純化，得到油狀的2-(3，4,5-三甲氧基苯基)-2-乙酸基-N-(卡巴叔丁酯)-N-(3-甲氧基苄萄乙醯胺(1.5g)。4、將上述步驟3得到的乙醯胺(1.4g)溶於三氟乙酸(15ml)中，將該溶液在4(TC下保持5小時。反應混合物濃縮至乾燥狀態，殘留物分離於鹽酸水溶液(50ml,2M)和乙酸乙酯(50ml)之中。用氫氧化鈉將水相調節為鹼性，並用二氯甲垸(2x50ml)進行萃取。將有機相干燥，並濃縮至千燥狀態，得到為淺黃色固體的目標化合物(0.97g)。將胺轉變為鹽酸鹽，並通過甲醇進行結晶，得到2-氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-1,4-二氫-3(2//)-異喹啉酮鹽酸鹽，熔點164-167°C。化合物13:2-甲基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-1，4-二氫-3(2^)-異喹啉酮1、將根據通用的方法製得的3,5-二甲氧基扁桃酸(22.0g,熔點141-145°C,來自甲苯)溶入含有5重量M氯化氫的甲醇(500ml)中。在室溫下放置20小時後，將混合物濃縮至乾燥狀態。將殘留的粗製3，5-二甲氧基扁桃酸甲酯溶於乾燥的二乙醚中(IOOml)，並在0t:下用三溴化磷(13.3g)處理。添加之後，將混合物在室溫下攪拌2小時。通過添加冰水(200ml)和二氯甲烷(200ml)來淬滅反應。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態，得到粗製的2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-溴乙酸甲酯。2、在氮氣保護下，將巰基苯(5.91g)和氫氧化鉀(3.48g)的混合物在二氧雜環己垸中(200ml)在80°C下加熱1小時。冷卻至20。C後，添加2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-溴乙酸甲酯(15,0g)的二氧雜環己烷(100ml)溶液，將該混合物回流2小時。再添加氫氧化鉀(1.5g)，並繼續回流2小時。冷卻至室溫後，將懸浮液過濾，將濾液濃縮至乾燥狀態。殘留物分離於二氯甲烷(300m!)和鹽酸(1M,300ml)之中。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(苯硫基)乙酸。通過二乙醚進行結晶，得到純的化合物(7.2g)，熔點124-126。C。3、將2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(苯硫基)乙酸(6.0g)的二氯甲垸(50ml)溶液在室溫下用1，1，-羰基二咪唑(3.24g)處理2小時。添加^甲基-3-甲氧基-苄胺(3.4g)的二氯甲垸(15ml)溶液，並連續攪拌l小時。反應混合物用鹽酸水溶液(lM，50ml)和氫氧化鈉水溶液(lM，50ml)洗滌。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的粘性油狀的N-(3-甲氧基-節基)-N-甲基-2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(苯硫基)-乙醯胺(9,1g)。4、將上述步驟3得到的乙醯胺衍生物(4.1g)、高碘酸鈉(3.3g)、甲醇(50ml)和水(30ml)的混合物加熱回流1.5小時。將反應混合物過濾，將濾液濃縮至乾燥狀態。殘留物用乙酸乙酯作為洗脫劑在矽膠上進行色譜分離，得到粘性油狀的N-(3-甲氧基苄萄-N-甲基-2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(苯亞磺醯基)乙醯胺(2.7g)。5、將三氟乙酸酐(3.9ml)加入到N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(苯亞磺醯基)乙醯胺(2.6g)的四氫呋喃(30ml)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後濃縮至乾燥狀態。粗製的2-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(苯硫基)-7-甲氧基-l，4-二氫-3(2/7)-異喹啉酮不用進一步純化而直接用於下個步驟。6、將2-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(苯硫基)-7-甲氧基-1,4-二氫-3(2//>異喹啉酮(2.4g)和六水氯化鎳(8.8g)的甲醇-四氫呋喃(3:l，100ml)溶液冷卻至0'C。在不高於5'C的溫度下，在30分鐘內將硼氫化鈉(4.2g)—少部分一少部分地加入。將漿液過濾，將濾液濃縮至乾燥狀態。殘留物分離於二氯甲烷(200ml)和氫氧化鈉水溶液(2M，200ml)之中。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的2-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-1，4-二氫-3(2//)-異喹啉酮(1.3g)。通過甲醇進行結晶，得到純的化合物，熔點137-139X:。化合物15:(+)-2-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯萄-8-羥基-7-甲氧基-l，4-二氫-3(2^)-異喹啉酮1、將氯化甲胺(67.5g)、氫氧化鈉(26.8g)和乾燥分子篩(3x3mm，3A,50g)加入到2-異丙氧基-3-甲氧基苯甲醛(119.4g)的甲醇(800ml)溶液中。在室溫下攪拌20小時後，將溶液冷卻至0°C，然後一部分一部分地添加硼氫化鈉(18.0g)。將得到的溶液在室溫下攪拌1小時，然後濃縮至乾燥狀態。殘留物分離於二氯甲烷(700ml)和氫氧化鈉水溶液(400ml，2M)之中。分離出二氯甲烷相，並用鹽酸(2x400ml，2M)萃取。將水相調節為鹼性(pH11-12)，並用二氯甲烷(2x400ml)進行萃取。將有機相干燥(硫酸鈉)，並濃縮至乾燥狀態，留下2-異丙氧基-3-甲氧基-N-甲基苄胺(97.1g)，不用進一步純化而可以直接使用。2、將a-乙醯氧基-3，4,5-三甲氧基苯基-乙酸(5.0g)的二氯甲垸(50ml)溶液在室溫下用1，1，-羰基二咪唑(2.92g)處理30分鐘。將該溶液回流30分鐘，然後在其中添加溶於二氯甲烷(IOml)的2-異丙氧基-3-甲氧基-N-甲基苄胺(3.26g)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後先後用鹽酸水溶液(20ml,1M)和碳酸氫鈉水溶液(20ml，0.5M)進行洗滌。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態，留下粗製的2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-乙醯氧基^-甲基-^(2-異丙氧基-3-甲氧基苄基)乙醯胺(7.27g)。3、將上述步驟2得到的醯胺(6.2g)在二氯甲烷(60ml)和三氟乙酸(20ml)中的溶液加熱回流6小時。將反應混合物過濾，將濾液濃縮至乾燥狀態。殘留物通過甲醇進行結晶，得到2-甲基-4-(3，4,5-三甲氧基苯萄-8-異丙氧基-7-甲氧基-l,4-二氫-3(2^)-異喹啉酮(4.8g)，熔點128-129°C。4、在ChiralcelOD-ICSP(20jiM,25x250mm)上，使用叔丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物作為洗脫劑，通過準備好的HPLC分離出2-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-l,4-二氫-3(27/)-異喹啉酮的R和S對映異構體。兩種對映異構體被回收為無定形固體。5、將兩種對映異構體(各自0.90g)單獨地溶於二氯甲烷中(50ml)，並用三氯化硼(lM,6ml)在0。C下處理5分鐘。在室溫下攪拌30分鐘後，加入冰水(100ml)和二氯甲烷(100ml)。將有機相分離、乾燥並濃縮至乾燥狀態。殘留物通過甲醇進行結晶，得到目標化合物，熔點193-1%°C,[cx]D2+17.1°，c=0,75，(CHC13)，以及左旋異構體，熔點192-195°C，[a]D20-16.8。，c=0.75,(CHC13)。化合物16:2-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉在20°C下，將二氫-二(2-甲氧基-乙氧基)鋁酸鈉溶液(Red-Al，66ml，3.5M甲苯溶液)加入到溶於四氫呋喃(IOOml)的2-甲基-4-(3,4，5-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-1,4-二氫-3(2H)-異喹啉酮(2.4g，化合物l)中。添加後，將該溶液回流6小時。用氫氧化鈉水溶液(40ml,5%)小心地對該反應混合物進行處理，然後加入水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)。將有機相分離、乾燥並濃縮至乾燥狀態。殘留物轉化成鹽酸鹽，並通過甲醇進行結晶，得到目標化合物，熔點201-204。C。化合物17:1，2-二甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-1，4-二氫-3(2^)-異喹啉酮1、將丙氧化鈦(IV)(130ml)加入到甲醇的甲胺溶液中(125ml，8M)，然後添加3-甲氧基苯甲酮(50g)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時，然後在0-5。C下，小心地添加硼氫化鈉(12g)。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加水(60ml)。將無機沉澱物過濾掉，將濾液濃縮至乾燥狀態。殘留物分離於乙酸乙酯(400ml)和鹽酸水溶液(2M,400ml)之中。將水相調節為鹼性(pH11-12)，並用二氯甲垸(2x300ml)進行萃取。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態，留下粘油狀的l-(3-甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(43.4g)。2、將(x-乙醯氧基-3,4,5-三甲氧基苯基-乙酸(7.1g)的二氯甲垸(20ml)溶液在室溫下與1,1，-羰基二咪唑(4.06g)反應30分鐘。將溶液回流30分鐘，然後在其中添加溶於二氯甲烷(10ml)的l-(3-甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(4.13g)。將混合物在室溫下攪拌2小時後，先後用鹽酸水溶液(20ml,1M)和碳酸氫鈉水溶液(20ml，0.5M)進行洗滌。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態，得到粗製的2-(3，4,5-三甲氧基苯基)-2-乙醯氧基-N-甲基-N-[l-(3-甲氧基苯基)乙基]乙醯胺(7.27g)。3、將上述步驟2得到的醯胺(4.2g)在二氯甲烷(60ml)和三氟乙酸(20ml)中的溶液加熱回流4小時。將反應混合物濃縮至乾燥狀態。殘留物用二氯甲烷-乙酸乙酯(6:4)作為洗脫劑，在矽膠上進行色譜分離。將第一餾分濃縮至乾燥狀態，殘留物通過甲醇進行結晶，得到非對映異構體I，熔點135-140。C。第三餾分含有非對映異構體II，回收為無定形固體。化合物18:2-氰基-4-(3,4，5-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-l,2，3，4-四氫異喹啉1、將化合物16(1.8g)和溴化氰(1.0g)的溶液回流6小時。將該溶液蒸發至乾燥狀態，殘留物分離於二氯甲垸(IOOml)和鹽酸水溶液(2M,100ml)之中。將有機相干燥，並濃縮至乾燥狀態。殘留物通過甲醇進行結晶，得到目標化合物(0.7g)，熔點113-116。C。生物學數據實施例19:對人癌細胞系Jurkat、MCF-7和SK-MEL28的細胞生長抑制研究將MCF-7和SK-MEL28細胞(約3000個細胞/200pl)轉移至96孔板中，在存在或不存在測試化合物的情況下，在補充有10%的胎牛血清並含有青黴素、鏈黴素和兩性黴素B(AmimedLtd.)的RPMI培養基(Gibco)中，在37°C下生長48小時。對於Jurkat細胞，使用相同的方法進行培養，不同的是，細胞密度為約50000個細胞/200)iil，並且培養時間限定為24小時。在培養時間的末期，使用MTT實驗(Sigma)來測定Jurkat、SK-MEL28和MCF-7細胞系的細胞生長抑制。在上述測試中發現，實施例的化合物在至少一種細胞系中，IC50為8mg/ml至3ng/ml。實施例20:化合物15在MCF-7細胞中對IGF-1受體的磷酸化的抑制作裡使MCF-7細胞對血清飢餓20小時，用化合物15處理3小時，並最終用10nMIGF-l刺激5分鐘。將細胞溶解，將溶解產物通過SDS-PAGE和免疫印跡(Y1135/1136)對磷酸基-IGF-1R進行分析。發現在化合物15的存在下，IGF-1受體的磷酸化受到劑量依賴方式的抑制，ICso為約1pM。實施例21:外消旋化合物15在MF-55細胞中對胰島素受體底物l(IRS-l)的磷酸化的抑制作用將MF-55細胞(惡性黑素瘤)飢餓20小時，然後將細胞團的一半用外消旋化合物15(100ng/ml)培養1小時。用IGF-1(50ng/ml)激活5分鐘後，將兩份細胞樣品在使細胞膜和核包膜發生破裂的特殊的緩衝液中(UpstateLtd.,Dundee,UK)進行溶解。通過離心除去細胞碎片後，由UpstateLtd對上清液進行磷酸化的IRS-1分析。與對照相比，外消旋化合物15的存在使磷酸化的IRS-1的量降低了20%。通過抑制IGF-1受體的功能，胰島素受體底物1的磷酸化受到了抑制。實施例22:化合物15在DU-145細胞中對MAPK的磷酸化的抑制作用用化合物15將DU-145細胞(前列腺癌)在無血清培養基中培養過夜。用IGFl(50nM)刺激15分鐘後，細胞被溶解，溶解產物通過免疫印跡對磷酸基-MAPK進行分析。發現在化合物15的存在下，MAPK(Erkl/2)的磷酸化受到劑量依賴方式的抑制，ICso為約0.3pM。用作標準的苦鬼臼脂素的IC5o為約5nM。權利要求1、一種如下列通式(I)所示的化合物和該化合物的藥學上可接受的鹽其中，R1表示氫、OH、CN、三氟甲基、NH2、NHCN、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCHO、NHCOOCH3、氨基C1-C6烴基、氨基C1-C3二烴基、C1-C6烴氧基、C1-C6烴基、或羰基-R9，其中，R9表示氫、C1-C6烴基、C1-C6烴氧基、C1-C6烴基-R10、C1-C6烴氧基-R10、氨基C1-C6烴基-R10、和氨基C1-C3二烴基-R10，R10表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、OH、CN、NH2、具有C1-C3烴基的酯基、和具有C1-C3烴基的碳酸酯基中的至少一種；當R3和R4形成羰基時，R2表示氫、C1-C6烴基、CH2CH2N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCN、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCHO或NHCOOCH3；當R3＝R4＝H時，R2表示氫、C1-C6烴基、CN、CHO、COOCH3、COOCH2CH3或COCH3；R3和R4表示氫，或者R3與R4一起形成羰基；R6表示氫，或者R6與R7一起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；R7表示甲基、滷素、C1-C4烴氧基、部分或全部氟化的C1-C2烴氧基、三氟甲基、甲硫基或乙硫基，或者R7和R8一起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；R8表示氫、C1-C4烴基、OH、C1-C4烴氧基、部分或全部氟化的C1-C2烴氧基、三氟甲基、滷素、或OX；R3′和R5′各自獨立地表示OH、甲基、乙基、甲氧基、部分或全部氟化的甲氧基、三氟甲基、或滷素；U表示N或CR2′，其中R2′表示氫、C1-C4烴基、C1-C4烴氧基、三氟甲基、或滷素；V表示N或CR4′，其中R4′表示氫、C1-C6烴氧基、部分或全部氟化的C1-C4烴氧基、C1-C6烴基、OH、三氟甲基、滷素、或OX；W表示N或CR6′，其中R6′表示氫、C1-C4烴基、C1-C4烴氧基、三氟甲基、或滷素；並且滿足以下條件當R1為H，R2和R7為甲基，R3、R4、R6、R8和R4′為H時，則R3′和R5′不為F；當R1、R2和R7為甲基，R3、R4、R6、R8和R4′為H時，則R5′不為F；或者當R1為H，R2和R7為甲基，R3、R4、R6和R8為H時，則R4′或R5′不為F。2、根據權利要求1所述的化合物，其中，R3和R4—起形成羰基。3、根據權利要求1-2中的任意一項所述的化合物，其中，R,表示氫或C廣C6烴基，112表示氫、C,-C6烴基、CH2CH2N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCN、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCHO或NHCOOCH3。4、根據權利要求1-3中的任意一項所述的化合物，其中，R7表示甲氧基、OCHF2、OCH2CF3、或乙氧基。5、根據權利要求l-4中的任意一項所述的化合物，其中，Rs表示OH、甲氧基、滷素、或OX。6、根據權利要求1-5中的任意一項所述的化合物，其中，R7表示甲氧基、OCHF2、OCH2CF3、或乙氧基，Rs表示OH、甲氧基、滷素、或OX。7、根據權利要求l-6中的任意一項所述的化合物，其中，R3鄰Rs'各自獨立地表示氯、溴、甲基、OCHF2、或甲氧基。8、根據權利要求1-7中的任意一項所述的化合物，其中，Ry和Rs'相同。9、根據權利要求8所述的化合物，其中，R3'和RV表示氯、溴、或OCHF2。10、根據權利要求1-9中的任意一項所述的化合物，其中，U和W表示CH，V表示CRV。11、根據權利要求10所述的化合物，其中，RV表示氫、氯、溴、甲基、甲氧基、OCHF2、或OX。12、根據權利要求10所述的化合物，其中，R3'、R4'和R5'表示甲氧基；或者，R3'表示氯，RV和Rs'表示甲氧基；或者，RV表示氫，RV和Rs'均表示氯、溴、或OCHF2。13、根據權利要求l、5、6或11所述的化合物，其中，OX表示能夠帶來藥物前體性質的基團，該基團表示磷酸酯衍生物、酯衍生物、碳酸酯衍生物和/或相連的聚乙二醇衍生物。14、根據權利要求1-13中的任意一項所述的化合物，其中，該化合物為4-(R)或4-(S)對映異構體。15、根據權利要求1-14中的任意一項所述的化合物，其中，所述藥學上可接受的鹽是由酸性無機化合物或酸性有機化合物、或者鹼性無機化合物或鹼性有機化合物形成的。16、根據權利要求1-15中的任意一項所述的化合物，其中，該化合物用作藥物。17、權利要求1-15中的任意一項所述的化合物在製備用於預防或治療其中胰島素樣生長因子-1受體的表達或功能需要受到降調或抑制的疾病的藥物中的用途。18、根據權利要求17所述的用途，其中，所述疾病選自包括癌症在內的增殖疾病、動脈硬化、再狹窄、包括牛皮癬在內的炎症、包括風溼性關節炎在內的自體免疫疾病、和移植排斥。19、一種對需要的受試者預防或治療其中胰島素樣生長因子-1受體的表達或功能需要受到降調或抑制的疾病的方法，該方法包括以有效地降調或抑制胰島素樣生長因子-1受體的表達或功能的劑量，使用權利要求1-15中的任意一項所述的化合物對所述受試者進行給藥。20、根據權利要求19所述的方法，其中，所述疾病選自包括癌症在內的增殖疾病、動脈硬化、再狹窄、包括牛皮癬在內的炎症、包括風溼性關節炎在內的自體免疫疾病、和移植排斥。21、一種藥物組合物，該組合物含有權利要求1-15中的任意一項所述的化合物，以及藥學上可接受的佐劑、稀釋劑、或載體。22、一種製品，該製品含有權利要求1-15中的任意一項所述的化合物、以及化療劑，在治療其中胰島素樣生長因子-1受體的表達或功能需要受到降調或抑制的疾病中，所述化合物和化療劑作為用於同時地、單獨地或連續地給藥的組合。23、權利要求1-15中的任意一項所述的化合物在用於評價細胞循環活性抑制劑在實驗動物中的效果的體內測試系統的開發與標準化進程中作為藥理學工具的用途。全文摘要合成了式(I)的化合物。發現它們能夠降調或抑制胰島素樣生長因子-1受體的表達或功能。文檔編號C07D217/14GK101258130SQ200680032983公開日2008年9月3日申請日期2006年9月8日優先權日2005年9月9日發明者J·岡辛蓋爾,K·萊安德申請人:阿納裡特康股份有限公司