使用免疫調節性化合物用於治療和控制癌症和其它疾病的方法及組合物的製作方法

2023-05-29 16:47:56

專利名稱：使用免疫調節性化合物用於治療和控制癌症和其它疾病的方法及組合物的製作方法
本申請是2005年1月17日提交的，申請日為2003年5月16日的中國專利申請03816899.5的分案申請。本申請要求享受分別於2002年5月17日提交的美國臨時申請60/380,842和2002年11月6日提交的美國臨時申請60/424,600的權利，這些申請的整體在此文中引入作為參考。
1.發明領域本發明涉及通過單獨、或與其它治療劑聯合給予一種或多種免疫調節性化合物以治療、預防和/或控制特定的癌症、以及其它疾病包括，但不限於那些與不希望的血管生成相關的或以其為特徵的疾病的方法。特別的，本發明包括藥物和其它療法(例如放射以治療這些特定的癌症，應包括那些對常規療法有抗性的癌症)的特定聯合、或「雞尾酒療法」的應用。本發明還涉及藥物組合物和給藥方案。
2.發明背景2.1癌症和其它疾病的病理學癌症疾病的基本特徵是來源於給定正常組織的異常細胞在數量上發生增長、鄰近組織被這些異常細胞侵入、惡性細胞的淋巴性或血生性擴散到局部淋巴結和遠處位點(轉移)。臨床數據和分子生物學研究顯示，癌症是一種多級進程的疾病，其一開始是在某些形成瘤的條件下發生微小的腫瘤前變化。腫瘤性損傷可以無性系地演化，也可以在其侵入、生長、轉移和異種性的能力上發展增強，尤其是在腫瘤細胞脫離了宿主免疫監督的情況下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology，17.1-17.12(3rd ed.，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。
在醫學文獻中詳細記載了大量的各種癌症。癌症的例子可包括肺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。由於總體上人口老化、新癌症產生的增加以及易患病人口(例如，感染了AIDS和過度暴露於陽光下的人群)的增加，導致癌症的發病率持續攀升。因此，對可用於治療癌症患者的新方法和組合物存在著巨大的需求。
許多類型的癌症與新生血管形成，一種稱之為血管生成的過程有關。某些涉及到腫瘤-誘導的血管生成的機理已經被闡明。這些機理最直接的原因是具有血管原性質的細胞因子由腫瘤細胞的分泌。這些細胞因子的例子包括酸性和鹼性的成纖細胞生長因子(a、b-FGF)、血管生成素、血管內皮生長因子(VEGF)、以及TNF-α。另外的，腫瘤細胞還可通過產生蛋白酶然後接著儲存著某些細胞因子(例如，b-FGF)的細胞外基質破裂而釋放出血管生成性肽。血管生成也可通過補充炎症細胞(特別是巨噬細胞)然後它們釋放出血管原細胞因子(例如，TNF-α、bFGF)的過程而直接誘導。
各種其它疾病和障礙也與人們所不希望的血管生成有關、或者以之為特徵。例如，血管生成加強或不規則涉及到許多疾病和病況，這些疾病包括，但不限於眼部新生血管性疾病、脈絡膜新生血管性疾病、視網膜新生血管性疾病、潮紅(角新生血管形成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎性疾病、變應性疾病、以及自身免疫性疾病。這些疾病的例子和病況包括，但不限於糖尿病性視網膜病；早產兒視網膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶狀體後纖維組織增生；以及增殖性玻璃體視網膜病變。
相應的，可以控制血管生成或抑制某些細胞因子(包括TNF-α)生成的化合物可用於治療和預防各種疾病和病況。
2.2治療癌症的方法現行癌症療法可涉及到手術、化療、激素療法和/或放射治療以消滅患者中的癌細胞(參見，例如，Stockdale，1998，Medicine，vol.3，Rubenstein和Federman，eds.，第12章，第IV節)。最近，癌症療法也涉及了生物學療法或免疫療法。所有這些方法對患者而言都具有顯著的缺點。對手術而言，例如，由於患者的健康狀況，手術可能無法施行，或者可能對患者來說是不可接受的。此外，手術可能不能完全除去腫瘤組織。放射療法只有在腫瘤組織比正常組織具有更高的放射敏感性時才是有效的。放射療法也經常有可能引起嚴重的副作用。激素療法幾乎不以單一試劑的形式給予。儘管激素療法是有效的，但是它通常用在其它治療已經除去了大多數癌細胞以後，用於預防或延緩癌症的復發。生物學療法和免疫療法在數量上受限制，並且可能會引起副作用，諸如皮疹或腫脹、流感-樣症狀，包括發燒、寒戰和疲勞、消化道問題或變應性反應。
就化療而言，有很多化療試劑可用於治療癌症。大部分的癌症化療是通過抑制脫氧核糖核苷三磷酸酯前體的生物合成，以阻止DNA複製和伴隨的細胞分裂而直接或間接抑制DNA合成來起作用的。Gilman等，Goodman和Gilman′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版(McGraw Hill，New York)。
儘管有大量的化療試劑存在，化療還是具有很多缺點。Stockdale，Medicine，第3卷，Rubenstein and Federman，eds.，第12章，第10節，1998。幾乎所有的化療試劑都是有毒的，並且化療可導致顯著的且通常是危險的副作用，包括重度噁心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使給予化療試劑的聯合體，很多腫瘤細胞對於化療試劑都具有耐藥性，或者能產生耐藥性。事實上，對於治療方案中特定化療試劑具有耐藥性的細胞通常被證明對於其它藥物也是具有耐藥性的，即便這些試劑和特定療法中使用的藥物是通過不同機理起作用的。這種現象被稱為多效藥物或多藥耐藥性。由於耐藥性的存在，很多癌症被證實對與標準化療治療方案具有抵抗力。
其它與不希望的血管生成相關、或以之為特徵的疾病也同樣難以治療。然而，某些化合物諸如魚精蛋白、肝磷脂和甾族化合物被提議可用於治療某些特定的疾病。Taylor等，Nature 297307(1982)；Folkman等，Science 221719(1983)；以及美國專利5,001,116和4,994,443。沙利度胺及其某些衍生物被提議可用於治療這些疾病和病況。授予D′Amato的美國專利5,593,990、5,629,327、5,712,291、6,071,948和6,114,355。
現在，人們對在減少或避免常規療法的毒性和/或副作用的同時能安全和有效的治療、預防和控制癌症和其它疾病和病況，尤其是用於對標準療法諸如手術、放射療法、化療和激素療法具有抵抗力的疾病和病況的方法具有很強烈的需求。
2.3IMIDsTM人們開展了很多以提供可安全和有效用於治療與TNF-α異常增生相關的疾病的化合物為目的的試驗。參見，例如，Marriott，J.B.，等，Expert Opin Biol.Ther.1(4)1-8(2001)；G.W.Muller，等，Journal ofMedicinal Chemistry 39(17)3238-3240(1996)；和G.W.Muller，等，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 82669-2674(1998)。某些研究聚焦在根據有效抑制LPS刺激的PBMC產生TNF-α的能力而選擇的一組化合物上。LG.Corral，等，Ann.Rheum.Dis.58(Suppl I)1107-1113(1999)。這些被稱作IMiDsTM(Celgene公司)的化合物或免疫調節性藥物，不僅顯示了對TNF-α有效的抑制能力，還顯示了對LPS誘導的單核細胞IL1β和IL12的生產的顯著的抑制能力。免疫調節性化合物還可抑制LPS誘導的IL6，雖然是部分地。同樣，這些化合物是LPS誘導的IL10.的有效的激動劑。特定的IMiDs的例子包括，但不限於，記載於授權給G.W.Muller，等的美國專利號6,281,230和6,316,471中的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞醯亞胺類化合物和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚類化合物。
3.發明概述本發明包括治療和預防某些類型癌症，包括原發性和轉移性癌症、以及對常規化療具有抵抗性或耐藥性的癌症的方法。該方法包括向有此治療或預防需要的患者給予治療或預防有效量的免疫調節性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發明還包括控制某些癌症的方法(例如，預防或推遲癌症的復發，或者延長緩解期的時間)，該方法包括向有此控制需求的患者給予預防有效量的本發明免疫調節性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
在本發明特定的方法中，免疫調節性化合物與常用於治療、防止或控制癌症的常規療法相結合而給藥。這些常規療法的例子包括，但不限於手術、化療、放療、激素療法、生物療法和免疫療法。
本發明還包括癌症以外的、與不希望的血管生成相關的、或以之為特徵的疾病和病症的治療、控制或預防方法，該方法包括向有此治療、控制或預防需要的患者給予治療或預防有效量的免疫調節性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
在本發明的其它方法中，免疫調節性化合物與用於治療、預防或控制與不希望的血管生成相關的或以之為特徵的疾病或病症的常規療法相結合給藥。這些常規療法的例子包括，但不限於，手術、化療、放療、激素療法、生物療法和免疫療法。
本發明包括含有免疫調節性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，以及第二種、或附加的活性試劑的藥物組合物、單個單位劑型、給藥方案和試劑盒。第二活性成分包括藥物的特定聯合或「雞尾酒」。
4.


圖1顯示了在體外試驗中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)和沙利度胺在抑制多發性骨髓瘤(MM)細胞系增殖效果上的比較。測定不同MM細胞系(MM.1 S、Hs Sultan、U266和RPMI-8226)對[3H]-胸腺嘧啶核苷的攝取，以此作為衡量細胞增殖的指標。
5.發明詳述本發明第一個具體實施方案包括了治療、控制或預防癌症的方法，該方法包括向有此治療或預防需要的患者給予治療或預防有效量的本發明免疫調節性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
在此實施方案中包含的特定的方法中，免疫調節性化合物與其它藥物(「第二活性試劑」)或治療、控制或預防癌症的方法相聯合而給藥。第二活性試劑包括小分子和大分子(例如，蛋白質和抗體)，此文中將給出它們的示例，以及幹細胞。可用於與免疫調節性化合物的給藥相結合的方法或療法包括，但不限於，手術、血液輸注、免疫療法、生物學療法、放療以及其它非-藥物基礎的現今用於治療、預防或控制癌症的療法。
本發明另一個實施方案包括了治療、控制或預防癌症以外的並以不希望的血管生成為特徵的疾病和病症的方法。這些方法包括給予治療或預防有效量的免疫調節性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
與不希望的血管生成相關、或以之為特徵的疾病和病症包括，但不限於，炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遺傳性疾病、變應性疾病、細菌性疾病、眼部新生血管性疾病、脈絡膜新生血管性疾病、視網膜新生血管性疾病、和潮紅(角新生血管形成)。
在此實施方案中所包括的特定方法中，免疫調節性化合物與第二活性試劑或治療、控制或預防疾病或病況的方法相聯合給予。第二活性試劑包括小分子和大分子(例如，蛋白質和抗體)，此文中將給出它們的示例以及幹細胞。與免疫調節性化合物的給藥相聯合的方法或療法包括，但不限於手術、血液輸注、免疫療法、生物學療法、放療以及其它的非-藥物基礎的當前用於治療、預防或控制與不希望的血管生成或以之為特徵的疾病和病況的療法。
本發明還包括可用於此文所公開的方法中的藥物組合物(例如，單個單位劑型)。特定的藥物組合物包括本發明的免疫調節性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，以及第二活性劑。
5.1免疫調節性化合物本發明中所使用的化合物包括消旋的、立體異構富含的或立體異構純的免疫調節性化合物、及其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物和前藥。本發明中優選使用的化合物是分子量低於約1,000g/mol的有機小分子，並且不是蛋白質、肽、寡核苷酸、低聚糖或其它大分子。
如此文中所使用的，如果沒有另外指出，術語「免疫調節性化合物」和「IMiDsTM」(Celgene公司)包括能顯著抑制TNF-α、LPS誘導的單核細胞IL1β和IL12，並能部分的抑制IL6的產生的有機小分子。特定的免疫調節性化合物將在下文中進行討論。
TNF-α是巨噬細胞和單核細胞在急性炎症期間產生的炎性細胞因子。TNF-α負責發生在細胞內的大量信號反應。TNF-α在癌症中可能具有病理學作用。在不被理論所束縛的情況下，本發明免疫調節性化合物所展現的一種生物學作用是減少TNF-α的合成。本發明免疫調節性化合物能增強TNF-αmRNA的降解。
進而，在不被理論所束縛的情況下，本發明中所使用的免疫調節性化合物也可能是T細胞的有效輔助刺激因子，並能以劑量依賴的方式顯著的增加細胞增殖。本發明免疫調節性化合物對CD8+T細胞亞群而言，比對CD4+T細胞亞群具有更高的輔助刺激功能。此外，化合物優選的具有抗炎性質，並能有效地輔助-刺激T細胞。
本發明免疫調節性化合物的特定的例子包括，但不限於取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物，諸如那些公開於美國專利US 5,929,117中的化合物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3基)異二氫吲哚和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異二氫吲哚，諸如公開於美國專利號5,874,448中的化合物；記載於美國專利號5,798,368的四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-異二氫吲哚；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異二氫吲哚(例如，沙利度胺和EM-12的4-甲基衍生物)，其包括，但不限於公開於美國專利號5,635,517中的化合物；以及公開於美國專利號5,698,579和5,877,200中的一類非-多肽環狀醯胺；沙利度胺的類似物和衍生物，包括沙利度胺的水解產物、代謝物、衍生物和前體，諸如那些公開於授權給D′Amato的美國專利5,593,990、5,629,327和6,071,948中的化合物；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的類似物、水解產物、代謝物、衍生物和前體，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞醯亞胺類化合物和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚類化合物，諸如公開於美國專利號6,281,230和6,316,471中的化合物；異吲哚-醯亞胺化合物，諸如那些於2001年10月5日提交的美國申請專利09/972,487、於2001年12月21日提交的美國專利申請10/032,286以及國際申請PCT/US01/50401(國際公開號WO02/059106)中的化合物。每一專利或專利申請的整體作為參考引入此文。本發明免疫調節性化合物不包括沙利度胺。
其它特定的本發明免疫調節性化合物包括，但不限於在苯環上取代了氨基的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異二氫吲哚，如美國專利5,635,517中所記載的，其在此處引入作為參考。這些化合物具有結構式I 其中，X和Y中有一個為C＝O，另一個為C＝O或CH2，R2是氫或低級烷基，特別是甲基。特定的免疫調節性化合物包括，但不限於1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基異二氫吲哚；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚；以及
1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚。
其它特定的本發明免疫調節性化合物屬於取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞醯亞胺類化合物和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚類化合物，諸如那些公開於美國專利號6,281,230；6,316,471；6,335,349和6,476,052以及國際專利申請號PCT/US97/13375(國際公開號WO 98/03502)中的化合物，每一文獻在此引入作為參考。此類中的代表性化合物為具有以下同式的化合物 其中的R1是氫或甲基。在一個獨立的實施方案中，本發明包括這些化合物的對映體純(例如，任選的純(R)或(S)對映體)的形式的用途。
本發明另外的特定的免疫調節性化合物屬於公開於美國申請專利10/032,286、09/972,487和國際申請號PCT/US01/50401(國際公開號WO 02/059106)中的異吲哚-醯亞胺類化合物，這些文獻在此引入作為參考。代表性的化合物為通式II的化合物
及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映體、非對映體、外消旋體和其立體異構體的混合物，其中X和Y的其中一個是C＝O，另一個是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′各自獨立的為(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、苄基，芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、或(C2-C5)雜芳基；R6的每種情況獨立的為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)雜芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或者R6基團參與形成雜環烷基；n是0或1；並且*代表手性-碳中心。
在特定的通式II化合物中，其中當n是0時，R1是(C3-C7)環烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H或(C1-C8)烷基；並且R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及其它的具有相同定義的變體。
在其它式II的具體化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它式II的具體化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在其它式II的具體化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3或 在式II化合物的另一個實施方案中，R1是 其中的Q是O或S，R7的每種情況獨立的為H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在其它式II的具體化合物中，R1是C(O)R3。
在其它式II的具體化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C1-C8)烷基、芳基、或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它式II的具體化合物中，雜芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它式II的具體化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它式II的具體化合物中，C(O)NHC(O)中的H可以被(C1-C4)烷基、芳基、或苄基所代替。
其它特定的本發明免疫調節性化合物屬於公開於美國專利申請09/781,179、國際公開WO 98/54170以及美國專利號6,395,754中的異吲哚-醯亞胺類化合物，這些在此文中引入作為參考。代表性的化合物為通式III的化合物
及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映體、非對映體、外消旋體和立體異構體的混合，其中X和Y中的一個為C＝O，另一個為CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)每一R1、R2、R3或R4相互獨立的為滷素、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或(ii)R1、R2、R3或R4的其中一個為硝基或-NHR5，其餘的R1、R2、R3或R4為氫；R5是氫或1-8個碳原子的烷基R6是氫、1-8個碳原子的烷基、苯並、氯或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是間位-亞苯基或對位亞苯基或-(CnH2n)-，其中的n為0至4的值；R8和R9中的每一個相互獨立的為氫或1-8個碳原子的烷基、或R8和R9一起組成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2[X]X1CH2CH2-，其中的[X]X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氫、-8個碳原子的烷基、或苯基；並且*代表手性-碳中心。
最為優選的本發明免疫調節性化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。這些化合物可以通過標準的合成方法(參見例如，美國專利號5,635,517，在此引入作為參考)獲得。這些化合物可以從Celgene公司(Warren，NJ.)獲得。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ACTIMIDTM)具有以下化學結構 化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(REVIMIDTM)具有以下化學結構 本發明化合物可以商業購得，也可以是按照本文所引用的專利或專利公開物中記載的方法製備。進而，光學純的化合物可以通過使用公知的拆分試劑或手性柱以及其它標準有機化學合成技術來而不對稱的合成。
如此文中所使用的，除非另有說明，術語「可藥用的鹽」包括術語所指的化合物的非-毒性酸和鹼的加成鹽。可接受的非-毒性酸加成鹽包括那些衍生自公知的有機酸或鹼和無機酸或鹼的鹽，包括例如衍生自鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、苯二甲酸、embolicacid、庚酸等等的鹽。
本身為酸性的化合物可以與各種可藥用的鹼形成鹽。可用於製備可藥用的所述酸性化合物的鹼加成鹽的鹼是那些能形成非-毒性鹼加成鹽(也即含可藥用的陽離子諸如但不限於鹼金屬或鹼土金屬並且特別是鈣、鎂、鈉或鉀的鹽)的鹼。適宜的有機鹼包括，但不限於N，N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
如此文中所使用的，除非另有說明，術語「前藥」指的是可以在生物學環境下(體外或體內)水解、氧化或其它反應以得到所述化合物的所述化合物的衍生物。前藥的例子包括，但不限於含有生物可水解的基團諸如生物可水解的醯胺、生物可水解的酯、，生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的醯脲以及生物可水解的磷酸酯類似物的本發明免疫調節性藥物的衍生物。其它前藥的例子包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2基團的本發明免疫調節性藥物的衍生物。前藥可以典型的使用公知的方法，諸如公開於1 Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5th ed.1995)以及Design of Prodrugs(H.Bundgaard ed.，Elselvier，NewYork 1985)的方法製備。
如此文中所使用的，除非另有說明，術語「生物可水解的醯胺」、「生物可水解的酯」、「生物可水解的氨基甲酸酯」、「生物可水解的碳酸酯」、「生物可水解的醯脲」、「生物可水解的磷酸酯」分別指的是化合物中的醯胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、醯脲或磷酸酯可以1)不會干擾化合物的生物學活性，但是能帶來諸如化合物吸收、作用持續時間、作用引發方面有益的體內性質；或者可以2)生物學上沒有活性，但是能在體內轉化成生物學活性化合物。生物可水解的酯的例子包括，但不限於低級烷基酯、低級醯氧基烷基酯(諸如乙醯氧基甲基、乙醯氧基乙基、氨基羰醯氧基甲基、新戊醯氧基甲基和新戊醯氧基乙基酯)、內酯(諸如酞基和硫代酞基酯)、低級烷氧基醯氧烷基酯(諸如甲氧基羰醯氧基甲基、乙氧基羰醯氧基乙基和異丙氧基羰醯氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽鹼酯和醯氨基烷基酯(諸如乙醯氨基甲基酯)。生物可水解的醯胺的例子包括，但不限於低級烷基醯胺、α-胺基酸醯胺、烷氧醯基醯胺以及烷氨基烷基羰醯胺。生物可水解的氨基甲酸酯的例子包括，但不限於低級烷基胺、取代的乙二胺、胺基酸、羥基烷基胺、雜環性和雜芳環性胺以及聚醚胺。
各種本發明免疫抑制性藥物含有一個或多個手性中心，並且可以對映體的外消旋混合物或非對映體的混合物的形式存在。本發明包括所述化合物的立體異構純形式的用途，以及這些形式的混合物的用途。例如含有特定的本發明免疫調節性化合物的等量或非等量的對映體的混合物可用於本發明的方法和組合物之中。這此異構體可以不對稱合成或使用標準技術如手性柱或手性拆分試劑來拆分。參見，諸如，Jacques，J.，等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，等，Tetrahedron332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；以及Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
如此文中所使用的，除非另有說明，術語「立體異構純」指的是含有化合物的一種異構體並且基本上不合該化合物的其它異構體的組合物。例如，具有一個手性中心的化合物立體異構純的組合物將基本上不含該化合物的對映異構體。具有兩個手性中心的化合物的立體異構純的組合物基本上不含該化合物的其它非對映體。典型的立體異構純化合物含有大於約80重量％的化合物的一種立體異構體並且含有小於約20重量％的該化合物的其它立體異構體，更優選的含有大於約90重量％的化合物的一種立體異構體且含有小於約10重量％的化合物的其它立體異構體，更為優選的是含有大於約95重量％的化合物的一種立體異構體且含有小於約5重量％的該化合物的其它立體異構體，最為優選的是含有大於約97重量％的化合物的一種立體異構體且含少於約3重量％的該化合物的其它立體異構體。如此文中所使用的，除非另有說明，術語「立體異構富含的」指的是含有大於約60重量％的該化合物的一種立體異構體的組合物，優選大於約70重量％，更優選的大於約80重量％的該化合物的一種立體異構體。如此文中所使用的，除非另有說明，術語「對映體純」指的是具有一個手性中心的該化合物的立體異構純的組合物。相似的，術語「立體異構富含的」指的是具有一個手性中心的該化合物的立體異構富含的組合物。
必需注意的是，當所述結構和該結構的命名之間存在偏差時，所述結構更重要(accorded more weight)。此外，如果所述結構的立體化學或者結構的一部分沒有用例如粗體或下劃線標註，則該結構或該結構的部分應當理解成包含了所有它的異構體形式。
5.2第二活性試劑在本發明方法和組合物之中，免疫調節性藥物可與其它藥理學活性化合物(「第二活性成分」)相聯合。我們確信某些聯合方式在治療特定類型的癌症和某些與不希望的血管生長相關、或以之為特徵的疾病和病況中能產生協同的作用。免疫調節性化合物也可用於減輕與某些第二活性試劑相關的副作用，而某些第二活性試劑也可用於減輕與免疫調節性藥物相關的副作用。
一種或多種第二活性成分或試劑可與免疫調節性藥物一起用於本發明的方法和組合物之中。第二活性成分可以是大分子(例如，蛋白質)或小分子(例如，合成的無機的、有機金屬的、或有機的分子)。
大分子活性試劑的例子包括，但不限於造血生長因子、細胞因子、以及單克隆和多克隆抗體。典型的大分子活性試劑是生物分子，諸如天然產生的或人工製備的蛋白質。在本發明中特別有用的蛋白質包括在體內和體外可刺激造血前體細胞和促免疫活性產生細胞存活和/或增殖的蛋白質。其它的蛋白質在體內和體外刺激細胞中紅血球原祖細胞的分裂和分化。特定的蛋白質包括，但不限於白介素，諸如IL-2(包括重組IL-II(「rIL2」)和金絲雀痘(canarypox)IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；幹擾素，諸如幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、幹擾素α-n1、幹擾素α-n3、幹擾素β-Ia和幹擾素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；以及EPO。
可用於本發明的方法和組合物的特定的蛋白質包括，但不限於在美國以商品名Neupogent_(Amgen，Thousand Oaks，CA)出售的非格司亭；在美國以商品名Leukine_(Immunex，Seattle，WA)出售的沙莫司亭；以及在美國以商品名Epogen_(Amgen，Thousand Oaks，CA)出售的重組EPO。
重組和突變型GM-CSF可根據美國專利5,391,485；5,393,870；和5,229,496的記載而製備，所有文獻在此處引入作為參考。重組和突變型G-CSF可根據美國專利4,810,643；4,999,291；5,528,823和5,580,755的記載而製備，所有文獻在此處引入作為參考。
本發明包括原生的、天然產生的和重組的蛋白質的使用。本發明進一步的包括天然產生的蛋白質的突變體以及衍生物(例如，修飾型)，這些突變體在體內至少具有突變源蛋白質的某些藥理學活性。突變體的例子包括，但不限於具有一個或多個與天然產生型蛋白質的相應殘基不同的胺基酸殘基的蛋白質。術語「突變型」還包括缺少碳水化物部分的蛋白質，而該部分在天然產生型(例如，非糖基化型)中通常是存在的。衍生物的例子包括，但不限於PEG化的衍生物和融合蛋白，諸如通過向目標蛋白或蛋白的活性部分融入IgG1或IgG3。參見，例如，Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods 24891-101(2001).
可用於與本發明化合物相聯合的抗體包括單克隆和多克隆抗體。抗體的例子包括，但不限於曲妥珠單抗(Herceptin_)、美羅華(Rituxan_)、貝伐單抗(AvastinTM)、pertuzumab(OmnitargTM)、託西莫單抗(Bexxar_)、依決洛單抗(Panorex_)和G250。本發明化合物還可以與抗-TNF-α抗體相結合或聯合使用。
大分子活性試劑可以抗-癌疫苗的形式給藥。例如分泌、或引起細胞因子(諸如IL-2、G-CSF和GM-CSF)分泌的疫苗可用於本發明的方法、藥物組合物和試劑盒之中。參見，例如，Emens，L.A.，等，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)77-84(2001)。
在本發明的一個實施方案中，大分子活性試劑減少、消除或預防與免疫調節性藥物的施用相關的副作用。根據特定的免疫調節性藥物和需要治療的疾病和病症，副作用可包括，但不限於睏倦和嗜睡、眩暈和體位性低血壓、中性粒細胞減少、由中性粒細胞減少而導致的感染、HIV-病毒負荷增加、心動過緩、Stevens-Johnson症候群、毒性表皮壞死溶解、以及癲癇發作(例如，癲癇大發作驚厥)。特定的副作用是中性粒細胞減少。
小分子形式的第二活性試劑也可用於緩解與免疫調節性藥物的給藥相關的副作用。然而，與某些大分子相似，在與免疫調節性藥物一同(例如，之前、之後或同時)給藥時，很多小分子被認為能引起協同效果。小分子形式的第二活性試劑包括，但不限於抗-癌劑、抗生素、免疫抑制劑和甾類化合物。
抗-癌劑的例子包括，但不限於阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波黴素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安麴黴素；天門冬醯胺酶；曲林黴素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐黴素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博來黴素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫斯汀；鹽酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；塞來昔布(COX-2抑制劑)；苯丁酸氮芥；西羅黴素；順鉑；克拉屈濱；甲磺酸克雷斯託；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；放線菌素D；鹽酸柔紅黴素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；地扎胍寧甲磺酸鹽；地吖醌；多西紫杉醇；阿黴素；鹽酸阿黴素；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達佐黴素；依達曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸鈉；依地硝唑；依託泊苷；磷酸依託泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；氮尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷醯胺；伊莫福新；異丙鉑；伊立替康；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；環己亞硝脲；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤鈉；氯苯氨啶；美妥替派；米丁度胺；mitocarcin；絲裂紅素；米託潔林；米託馬星；絲裂黴素；米託司培；米託坦；鹽酸米託蒽醌；麥考酚酸；諾考達唑；諾拉黴素；奧馬鉑；奧昔舒侖；紫杉醇；培門冬酶；培利黴素；奈莫司汀；硫酸培洛黴素；培磷醯胺；派泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡黴素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼莫司汀；鹽酸丙卡巴肼；嘌羅黴素；鹽酸嘌呤黴素；吡唑黴素；利波腺苷；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲嗪；磷乙醯天冬氨酸鈉(sparfosatesodium)；司帕黴素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司汀；螺鉑；鏈黑黴素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利黴素；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；紫杉特爾；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔隆；睪內酪；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；檸檬酸託瑞米芬；醋酸曲託龍；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；烏拉莫司汀；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸環氧長春鹼；酒石酸長春瑞濱；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼鉑；淨司他丁；鹽酸佐柔比星。
其它抗-癌藥物包括，但不限於20-epi-1，25-二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；羰醯富烯(acylfulvene)；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷定；氨基乙醯丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿納託司唑；穿心蓮內酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；anti-dorsalizing morphogenetic protein-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮類；反義寡核苷酸；阿非迪黴素甘氨酸鹽；凋亡基因調節劑；凋亡調節劑；無嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；阿扎黴素(azatoxin)；重氮酪氨酸；漿果赤黴素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯並二氫撲酚(benzochlorins)；苯甲醯基星型包菌素；β-內醯胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁硫氨酸亞礬胺；卡泊三醇；calphostin C；喜樹鹼衍生物；卡培他濱；氨甲醯-氨基-三唑；羧甲醯胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；衍生自軟骨的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；天蠶抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯代喹_啉磺醯胺；西卡前列素；順式-卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克黴唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4(combretastatinA4)、考布他汀類似物；conagenin；crambescidin 816；克立那託(crisnatol)；自念珠藻環肽8；自念珠藻環肽A衍生物；curacin A；環戊烷並蒽醌類；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；細胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；達昔單抗；地西他濱；脫氫代代寧B；地洛瑞林；地塞米松；右異環磷醯胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；代代寧B；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮胞苷；二氫紫杉醇，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他賽；二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；阿黴素；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫可汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀(flezelastine)；fluasterone；氟達拉濱；鹽酸氟代柔紅黴素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；釓替沙林(gadolinium texaphynin)；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；穀胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六甲撐二乙醯胺；金絲桃素；依班膦酸；伊達比星；艾多昔芬；依決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；imatinib(例如，Gleevec_)；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰島素-樣生長因子-1受體抑制劑；幹擾素激動劑；幹擾素；白介素s；碘苄胍；碘代阿黴素；藥薯，4-；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N三醋酸酯；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細胞α幹擾素；亮丙瑞林+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛索立賓；勒託替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；溶解肽；美坦新；mannostatin A；馬立馬司他；馬索羅酚；maspin；基質溶解因子抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；merbarone；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；米託胍腙；二溴衛矛醇；絲裂黴素類似物s；米託萘胺；mitotoxin纖維母細胞生長因子-皂草素(saporin)；米託蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；Erbitux、人絨毛膜促性腺激素；單磷醯基脂肪；A+肌菌體細胞壁sk(A+myobacterium cell wall sk)；莫哌達醇；氮芥抗癌劑；mycaperoxide B；分枝桿菌細胞壁提取物；myriaporone；N-乙醯地那林；N-取代的苯甲醯胺類；那法瑞林；那瑞替噴(nagrestip)；納洛酮+噴他佐辛；napavin；naphterpin；那託司亭；奈達鉑；奈莫柔比星；奈立磷酸；尼魯米特；nisamycin；一氧化氮調節劑；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；oblimersen(Genasense_)；O6-苄基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口服細胞因子誘導劑；奧馬鉑；奧沙特隆；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕櫚醯根黴素；帕米磷酸；人參萜三醇；帕諾米芬；副細菌素(parabactin)；帕折普汀；培門冬酶；培得星(peldesine)；木聚硫鈉；噴司他丁；戊四唑；潘氟隆；培磷醯胺；紫蘇乙醇；phenazinomycin；醋酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌素；鹽酸毛果芸香鹼；吡柔比星；吡曲克李；placetin A；placetinB；纖溶酶原活化因子抑制劑；鉑複合物；鉑化合物；鉑-三胺複合物；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；蛋白A-為基礎的免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微海藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑並吖啶；吡醇羥乙酯血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲瑞替普汀；錸Re 186代替膦酸鈉；根黴素；核酶；RII retinamide；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；老化衍生的抑制劑1；正義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；醋酸苯酯鈉；solverol；生長介素結合蛋白；索納明；膦門冬酸(sparfosic acid)；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；海綿素1(spongistatin 1)；角鯊胺；stipiamide；基質降解酶因子抑制劑；sulfinosine；強效腸道血管活性肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；八氫吲嗪三醇；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎羅汀；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端轉移酶抑制劑；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯decaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林(thiocorahne)；促血小板生成素；促血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；tin本紫紅素乙酯(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；三氯環戊二烯肽；topsentin；託瑞米芬；轉譯抑制劑；維甲酸；三乙醯基尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；託烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇-衍生的生長抑制性因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolinB；維拉雷瑣；藜蘆明(veramine)；verdins；維替泊芬；長春瑞濱；vinxaltine；整合蛋白抗體；伏氯唑；扎諾特隆；折尼泊；亞苄維C；和淨司他丁苯馬聚合物(stimalamer)。
特定的第二活性試劑包括，但不限於oblimersen(Genasense_)、remicade、多西他賽、塞來昔布、美法侖、地塞米松(Decadron_)、類固醇、吉西他濱、順鉑、替莫唑胺、依託泊苷、環磷醯胺、替莫唑胺、卡鉑、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓普替康、甲氨喋呤、Arisa_、紫杉醇、紫杉特爾、氟尿嘧啶、亞葉酸、依立替康、希羅達(xeloda)、CPT-11、幹擾素α、PEG化的幹擾素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他濱、順鉑、塞替派、氟達拉濱、卡鉑、脂質體柔紅黴素、阿糖胞苷、doxetaxol、pacilitaxel、長春鹼、IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞濱、唑來磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、潑尼松、雙磷酸酯、arsenictrioxide、長春新鹼、阿黴素(Doxil_)、紫杉醇、更昔洛韋、阿黴素、雌莫司汀磷酸鈉(Emcyt_)、舒林酸和依託泊苷。
5.3治療和預防方法本發明的方法包括治療、預防和/或控制各種類型的與不希望的血管生成相關、或以之為特徵的癌症和疾病以及病症的方法。如此文中所使用的，除非另有指明，術語「治療」指的是在某種特定疾病或病症發作後給予本發明化合物或其它附加的活性成分。如此文中所使用的，除非另有指明，術語「預防」指的是在症狀、特別對於患有癌症和其它與不希望的血管形成有關、或以之為特徵的疾病危險的患者的症狀發生之前給藥。術語「預防」包括抑制特定的疾病或病症的某種症狀。具有與不希望的血管形成相關的、或以之為特徵的癌症和疾病和病症的家族發病史的患者特別推薦使用預防性療法。如此文中所使用的，除非另有說明，術語「控制」包括預防患特定疾病或病症的患者復發疾病，和/或延長患疾病或病症的病人的緩解期。
如此文中所使用的，術語「癌症」包括，但不限於實體瘤和血液原腫瘤。術語「癌症」指的是皮膚組織、器官、血液和脈管的疾病，這些疾病包括，但不限於膀胱癌、骨癌或血癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、胸癌、結腸癌，子宮內膜癌、食道癌、眼睛癌、頭癌、腎癌、肝癌、淋巴結癌、肺癌、口腔癌、頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌和子宮癌。特定的癌症包括，但不限於晚期惡性腫瘤、澱粉樣病變、神經母細胞瘤、腦(脊)膜瘤、血管外皮細胞瘤、多發性腦轉移腫瘤(multiple brain metastase)、多形性成神經膠質細胞瘤、成神經膠質細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、預後不良惡性腦腫瘤、惡性神經膠質瘤、再發性惡性神經膠質瘤、退行發育性星細胞瘤、退行發育性少突神經膠質瘤、神經內分泌腫瘤、直腸腺癌、Dukes CD結腸直腸癌、不可切除直腸結腸癌、轉移性肝細胞癌、卡波氏肉瘤、karo型急性成髓細胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、表皮T細胞淋巴瘤、表皮B-Cell淋巴瘤、彌散性大B-Cell淋巴瘤、低度惡性囊泡淋巴瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、惡性胸膜滲漏間皮瘤症候群、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、seelroderma、表皮脈管炎、郎格罕細胞組織細胞增生症、平滑肌肉瘤、進行性骨化性纖維發育不良、耐激素性前列腺癌、可切除的高危軟組織肉瘤、不可切除的肝細胞癌、Waldenstrom’s巨球蛋白血症、鬱積型骨髓瘤、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、非雄激素依賴性前列腺癌、雄激素依賴型IV期非-轉移性前列腺癌、激素-非敏感性前列腺癌、化療-非敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌以及平滑肌瘤。在一個特定的實施方案中，癌症是轉移性的。在另一個實施方案中，癌症對化療或放療具有抵抗或耐藥性的特別的，對於沙利度胺具有抵抗力的。
如此文中所使用的，為了表示癌症以外的疾病和病症，術語「與不希望的血管生成相關、或以之為特徵的疾病或病症」、「與不希望的血管生成相關的疾病或病症」以及「以不希望的血管生成為特徵的疾病或病症」指的是由不希望的或無法控制的血管生成而導致的、介導的、或伴隨的疾病、病症和病況，包括，但不限於炎性疾病、自身免疫疾病、遺傳疾病、變應性疾病、細菌性疾病、眼新生血管疾病、脈絡膜新生血管疾病以及視網膜新生血管疾病。
與不希望的血管生成相關的疾病或病症的例子包括，但不限於，糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼，晶狀體後纖維組織增生、增殖性玻璃體視網膜病變、沙眼、近視、視窩、流行性角膜結膜炎、異位性角膜炎、上邊緣角膜炎、翼狀胬肉乾性角膜炎、sjogrens、酒渣鼻、phylectenulosis、梅毒、脂質退化、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純性皰疹感染、帶狀皰疹感染、原生動物性感染、卡波西肉瘤、蠶食性角膜潰瘍、Terrien’s角膜邊緣性變性、邊緣性角質層分離、類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多動脈炎、外傷、Wegeners肉狀瘤病、鞏膜炎、Steven′s Johnson疾病、periphigoid徑向角膜切開、鐮刀細胞貧血症、結節病、彈性假黃瘤、佩吉特病、靜脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞疾病、慢性眼葡萄膜炎、慢性玻璃體炎、萊姆病、視網膜靜脈周圍炎、Bechets疾病、視網膜炎、脈絡膜炎、假眼組織胞漿菌病、Bests疾病、Stargarts疾病、扁平部睫狀體炎、慢性視網膜剝離、高粘滯性症候群、弓形體病、潮紅、sarcodisis、硬化症、soriatis、牛皮癬、原發性硬化性膽管炎、直腸炎、原發性膽汁srosis、特發性肺纖維化、和酒精性肝炎。
在本發明的特定的實施方案中，與不希望的血管生成相關的疾病或病症不包括充血性心力衰竭、心肌病、肺水腫、內毒素-介導的敗血症性休克、急性病毒性心肌炎、心臟同種異體移植物排斥、心肌梗死、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫症候群、骨再吸收疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺炎、皮炎、囊性纖維病、敗血症性休克、敗血症、內毒素性休克、血液動力休克、敗血症症候群、後局部缺血再灌注損傷、腦膜炎、牛皮癬、纖維變性疾病、惡質病、移植排斥、類風溼性脊椎炎、骨質疏鬆症、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、炎症性腸病、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、原紅細胞增多症、結節性紅斑、麻風病中leprosum放射損傷、哮喘、高含氧肺泡損傷、瘧疾、分支桿菌感染、以及HIV導致的機會性感染。
本發明包括治療那些曾經進行過癌症或與不希望的血管生成相關、或以之為特徵的疾病或病症的治療但對標準療法不敏感的患者的方法，以及治療那些以前未進行治療的患者的方法。本發明還包括治療患者的方法而不管患者的年齡如何，儘管某些疾病或病症在某一年齡段內比較普遍。本發明進一步的包括治療那些經歷了外科手術以試圖治療疾病或病況的患者的方法，以及治療那些未曾有此經歷的患者的方法。由於患癌症和與不希望的血管生長相關的疾病和病症的患者具有不同種類的臨床表現並且在臨床結果上各有不同，因此給予患者的治療方法可根據他/她的預後來進行變化。熟練的臨床醫生可以容易的而不需要不適當的試驗就可確定可有效用於治療患癌症和其它疾病或病症的單個患者的特定的第二試劑、手術類型、以及非-藥物基礎的標準療法。
本發明包括的方法中包含向患有、或似乎患有癌症或由不希望的血管生成介導的疾病或病症的患者(例如，人類)給予一種或多種本發明免疫調節性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
在本發明的一種實施方式中，本發明免疫調節性化合物可口服的以單個每日劑量或分開每日劑量，並以約0.10至約150mg/天的劑量給藥。在一具體的實施方式中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)可以0.1至約1mg/天的劑量給藥，或者可以選擇每隔一天約0.1至約5mg的劑量給藥。在一個優選的實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)可以約5至25mg/天的劑量給藥，或者可以選擇每隔一天約10至約50mg的劑量給藥。
在一特定的具體實施反式中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)可以約1、2或5mg/天的劑量向患有多發性骨髓瘤復發的患者給藥。在一具體的實施方式中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)可在最初以5mg/天的劑量給藥，然後劑量可以每周增加至10、20、25、30和50mg/天。在一特定的具體實施反式中，RevimidTM可以高至30mg/天的量向患有實體瘤的患者給藥。在一具體的實施方式中，RevimidTM可以高至約40mg/天的量向患神經膠質瘤的患者給藥。
5.3.1含有第二活性試劑的聯合療法本發明的特定方法包括與一種或多種第二活性試劑相結合，和/或與放療、血液輸注或手術相結合，給予本發明的免疫調節性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發明免疫調節性化合物的例子公開於此文中(參見，例如，5.1章節)。第二活性試劑也公開於此文中(參見，例如，5.2章節)。
向患者給予免疫調節性化合物與第二活性試劑可以同時或順次的通過相同或不同的給藥途徑而進行。對於患者而言，所使用的特定給藥路徑的適宜性取決於活性試劑本身(例如，是否可以口服給藥而不會在進入血管之前降解)和所需治療的疾病。本發明免疫調節性化合物的優選給藥路徑是口服。本發明第二活性試劑或成分的優選給藥路徑是對於本領域技術人員來說都是公知的。參見，例如，Physicians′DeskReference，1755-1760(56th ed.，2002)。
在本發明的一個實施方案中，第二活性成分以靜脈內或皮下、每日一次或兩次、以約1至約1000mg的量、約5至約500mg的量、約10至約350mg的量、或約50至約200mg的量給藥。第二活性成分的具體量可根據使用的具體成分、所需治療或控制的疾病類型、疾病的嚴重程度和發展階段、本發明免疫調節性化合物的量、和任選的同時使用的附加活性試劑等因素而向患者給藥。在一特定的實施方案中，第二活性成分是oblimersen(Genasense_)、GM-CSF、G-CSF、EPO、紫杉特爾、依立替康、達卡巴嗪、反式視黃酸、拓普替康、己酮可可鹼、環丙沙星、地塞米松、長春新鹼、阿黴素、cox-2抑制劑、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、長春瑞賓或者它們的聯合形式。
在一特定的實施方案中，GM-CSF、G-CSF或EPO皮下施用，在4或6周的循環內，在約5天時間內給藥，以約1至約750mg/m2/天，優選約25至約500mg/m2/天，更優選約50至約250mg/m2/天，最優選約50至約200mg/m2/天的量給藥。在某一實施方案中，GM-CSF可以約60至約500mcg/m2的量靜脈給藥2小時，或皮下給藥約5至約12mcg/m2/天。在一個特定的實施方案中，G-CSF可在最初以約1mcg/kg/天的量皮下給藥，然後可根據總粒細胞數的增加而進行劑量調整。G-CSF的維持劑量可以約300(在更小的患者中)或480mcg的量皮下給藥。在某一實施方案中，EPO可以10,000單位的量每周3次皮下給藥。
在另一個實施方案中，RevimidTM可以約25mg/d的量、達卡巴嗪可以約200至1,000mg/m2/d的量向患有轉移性惡性黑素瘤的患者給藥。在一個特定的實施方案中，RevimidTM可以約5至約25mg/d的量向患有轉移性惡性黑素瘤的患者給藥，這些患者還使用達卡巴嗪、IL-2或IFN進行治療。在一個特定的實施方案中，RevimidTM與地塞米松相聯合，可以約15mg/d的量一日兩次或30mg/d的量一日四次向患有復發性或頑固性多發骨髓瘤的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與美法侖和地塞米松向患有澱粉樣病變的患者給藥。在一個特定的實施方案中，本發明免疫調節性化合物和甾類化合物一起，向患有澱粉樣病變的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與吉西他濱和順鉑一起，向患局部發展或轉移性移行細胞膀胱癌的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與第二活性組分替莫唑胺相聯合給予患有復發性或進行性腦腫瘤或復發性神經母細胞瘤的兒科患者給藥；與塞來昔布、依託泊苷和環磷醯胺相聯合，向患有復發性或進行性CNS癌症的患者給藥；與替莫唑胺相聯合，向患有復發性或進行性腦(脊)膜瘤、惡性腦(脊)膜瘤、血管外皮細胞瘤、多發性腦轉移、復發性腦腫瘤、或新診斷的多形性膠質母細胞瘤的患者給藥；與依立替康相結合向患有復發性膠質母細胞瘤的患者給藥；與卡鉑相聯合向患有腦幹神經膠質瘤的兒童患者給藥；與丙卡巴肼相聯合，向患有進行性惡性神經膠質瘤的兒童患者給藥；與環磷醯胺相結合與患有預後不良惡性腦腫瘤、新診斷的或復發的多形性膠質母細胞瘤的患者給藥；與Gliadel_相聯合，向患有高度復發性惡性神經膠質瘤的患者給藥；與替莫唑胺和他莫昔芬相聯合，向患有退行發育性星細胞瘤的患者給藥；或拓普替康相聯合，向患有神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、退行發育性星細胞瘤或退行發育性少突神經膠質瘤的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與甲氨喋呤和環磷醯胺一起，向患有轉移性乳腺癌的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與替莫唑胺一起，向患有神經內分泌腫瘤的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與吉西他濱一起，向患有復發性或轉移性頭頸部癌的患者給藥。在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與吉西他濱一起，向患有胰腺癌的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與Arisa_、紫杉醇和/或紫杉特爾相聯合，向患有結腸癌的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與卡培他濱一起，向患有頑固性結腸直腸癌的患者、或在一線治療中失敗的患者、或在結腸或直腸腺癌中表現較差的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與氟尿嘧啶、亞葉酸和依立替康相聯合向患有Dukes C D結腸直腸癌的患者、或之前進行過轉移性結腸直腸癌治療的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與卡培他濱、xeloda和/或CPT-11相聯合，向患有頑固性結腸直腸癌的患者給藥。
在另一個實施方案中，本發明免疫調節性化合物與卡培他濱和依立替康一起，向患有頑固性結腸直腸癌的患者、或向患有不可切除性或轉移性結腸直腸癌的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物單獨、或與幹擾素α或卡培他濱相聯合相患有不能切除的或轉移性肝細胞癌的患者給藥；或者與順鉑和塞替派相聯合，向患有原發性或轉移性肝癌的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與PEG化的幹擾素α相聯合，向患有卡波氏肉瘤的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與氟達拉濱、卡鉑和/或拓普替康相聯合，向患有頑固性或復發性或高危性急性骨髓性白血病的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與脂質體柔紅黴素、拓普替康和/或阿糖胞苷相聯合，向患有不利的karo型急性成髓細胞白血病的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與吉西他濱和依立替康相聯合，向患有非-小細胞肺癌的患者給藥。在一項實施方案中，免疫調節性化合物與卡鉑和依立替康相聯合，向患有非-小細胞肺癌的患者給藥。在一項實施方案中，免疫調節性化合物與doxetaxol相聯合，向患有非-小細胞肺癌並且之前用carbo/VP 16和放療進行治療的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與卡鉑和/或紫杉特爾相聯合，或者與卡鉑、pacilitaxel和/或胸部放療相聯合，向患有非-小細胞肺癌的患者給藥。在一個特定的實施方案中，免疫調節性化合物與紫杉特爾相聯合，向患有IIIB或IV期非-小細胞肺癌的患者給藥。
在另一個實施方案中，本發明免疫調節性化合物與oblimersen(Genasense_)相聯合，向患有小細胞肺癌的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物單獨、或與第二活性成分諸如長春鹼或氟達拉濱相結合向患有各種淋巴瘤，包括，但不限於何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、表皮T-細胞淋巴瘤、表皮B-細胞淋巴瘤、彌散性大B-細胞淋巴瘤或復發性或頑固性低度惡性囊泡淋巴瘤的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與紫杉特爾、IL-2、IFN、GM-CSF和/或達卡巴嗪相聯合，向患有各種類型或階段的黑素瘤的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物單獨、或與長春瑞濱相聯合，向患有惡性間皮瘤、或含胸膜移植物的IIIB期非-小細胞肺癌或惡性胸膜滲漏間皮瘤症候群的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與地塞米松、唑來磷酸、palmitronate、GM-CSF、biaxin、長春鹼、美法侖、白消安、環磷醯胺、IFN、palmidronate、潑尼松、二膦酸鹽、塞來昔布、三氧化砷、PEGINTRON-A、長春新鹼或它們的聯合形式相聯合，向患有各種類型或階段的多發性骨髓瘤的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與阿黴素(Doxil_)、長春新鹼和/或地塞米松(地卡特隆_)相聯合，向患有復發性或頑固性多發性骨髓瘤的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與紫杉醇、卡鉑、阿黴素、吉西他濱、順鉑、xeloda、紫杉醇、地塞米松或它們的聯合形式相聯合，向患有各種類型或階段的卵巢癌諸如腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、頑固性卵巢癌或復發性卵巢癌的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與xeloda、5 FU/LV、吉西他濱、依立替康+吉西他濱、環磷醯胺、長春新鹼、地塞米松、GM-CSF、塞來昔布、紫杉特爾、更昔洛韋、紫杉醇、阿黴素、多西他賽、雌莫可汀、Emcyt或它們的聯合形式相聯合，向患有各種類型或階段的前列腺癌的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrex_或它們的聯合形式相聯合，向患有各種類型或階段腎細胞癌症的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與IFN、COX-2抑制劑諸如Celebrex_和/或舒林酸相聯合，向患有各種類型或階段的婦科、子宮或軟組織肉瘤癌症的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與celebrex、依託泊苷、環磷醯胺、多西他賽、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它們的聯合形式相結合，向患有各種類型或階段的實體瘤的患者給藥。
在另一個實施方案中，免疫調節性化合物與celebrex、依託泊苷、環磷醯胺、多西他賽、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它們的聯合形式相聯合，向患有硬皮病或表皮脈管炎的患者給藥。
本發明還包括增加抗癌藥物或試劑的劑量的方法，該試劑或藥物可安全有效的向患者給藥，該方法包括向患者(例如，人類)給予本發明免疫調節性化合物，或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前藥。可以從此方法中受益的患者是那些被副作用折磨的患者，這些患者的副作用是與治療特定的皮膚癌、皮下組織癌、淋巴結癌、腦癌、肺癌、肝癌、骨癌、腸癌、結腸癌、心臟癌、胰臟癌、腎上腺癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸直腸癌或者它們的結合症的抗-癌藥物相關聯的。給予本發明免疫抑制性化合物能減緩或減輕嚴重的副作用，所述副作用是如此嚴重以致限制了抗癌藥物的用量。
在一項實施方案中，本發明免疫調節性化合物可以約0.1至約150mg、優選約1至約50mg、更優選約2至約25mg的量在與抗-癌藥物相關的副作用發生之前、之時或之後每日口服給予患者。在一特定的實施方案中，本發明免疫抑制性化合物與特定的試劑諸如肝素、阿司匹林、苄丙酮香豆素鈉或G-CSF相結合，以避免與抗-癌藥物相關的副作用，諸如，但不限於中性粒細胞減少或血小板減少。
在一項實施方案中，本發明免疫調節性化合物可與附加的活性成分相結合，向患有與不希望的血管生長相關的、或以之為特徵的疾病和病症的患者給藥，附加的活性成分包括，但不限於抗-癌藥、抗-炎劑、抗組胺藥、抗生素和甾類化合物。
在另一個實施方式中，本發明包括治療、預防和/或控制癌症的方法，其包括與常規療法相結合(例如，之間、之時或之後)給予本發明免疫調節性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥；其中的常規療法包括，但不限於手術，免疫療法，生物學療法，放療，或其它當前使用的用於治療、預防或控制癌症的非-藥物基礎的療法。本發明免疫調節性化合物和常規療法的聯合療法可提供獨特的、對於某些患者具有意想不到有效效果的治療方案。在不被理論所束縛的情況下，我們相信本發明免疫調節性化合物當與常規療法一同使用時，將可產生加成的和協同的效果。
如在此文中其它部分所討論的，本發明包括減少、治療和/或預防與常規療法相關的不良的或不希望的作用的方法，這些常規療法包括，但不限於手術、化療、放療、激素療法、生物學療法和免疫療法。一種或多種本發明免疫調節性化合物以及其它的活性成分可以在與常規療法相關的副作用發生之前、之時或之後向患者給藥。
在一項實施方式中，本發明免疫調節性化合物可以約0.1至約150mg、優選約1至約25mg、更優選約2至約10mg的量單獨、或與此文中的第二活性試劑(參見，例如章節5.2)相結合，在常規療法使用之前、之時或之後每日口服給藥。
在一個特定的實施方式中，本發明免疫調節性化合物和doxetaxol向患有非-小細胞肺癌並接受過carbo/VP 16和放療治療的患者給藥。
5.3.2與移植療法的結合使用本發明化合物可用於減少移植物對抗宿主疾病(GVHD)的危險。因此，本發明包括一種治療、預防和/或控制癌症的方法，包括與移植療法相結合，給予本發明免疫調節性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
如本領域普通技術人員所熟知的，癌症的治療通常以癌症的階段和機理為基礎而開展。例如在癌症的某一階段，由於不可避免的白血病轉化的發生，需要進行外周血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓的移植。本發明免疫調節性化合物和移植療法的相聯合的應用可提供獨特的意想不到的協同作用。特別的，在患有癌症的患者中，本發明免疫調節性化合物與移植療法一同使用時，具有加成的或協同的效果。
本發明免疫調節性化合物可與移植療法聯合作用，以減少與移植術侵入性操作相關的併發症和GVHD的發生危險。本發明包括一種治療、預防和/或控制癌症的方法，該方法包括在臍帶血、胎盤血、外周血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓移植之前、之時或之後，向患者(例如，人類)給予本發明免疫調節性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。適合本發明方法中使用的幹細胞的例子公開於R.Hariri等人在2002年4月12日提交的美國臨時專利申請60/372,348之中，其全部內容在此引入作為參考。
在此方法的一項實施方式中，在多發性骨髓瘤同源外周血祖細胞的移植之前、之時或之後，向患有實體瘤的患者給予本發明免疫調節性化合物。
在另一個實施方式中，幹細胞移植之後，向患有復發性多發性骨髓瘤的患者給予免疫調節性化合物。
在另一個實施方式中，在同源幹細胞的移植之後，向患有多發性骨髓瘤的患者給予作為維持療法的免疫調節性化合物和潑尼松。
在另一個實施方式中，免疫調節性化合物和地塞米松作為低危險性移植後補救療法，向患有多發性骨髓瘤的患者給藥。
在另一個實施方式中，在同源骨髓移植之後，向患有多發性骨髓瘤的患者給予作為維持療法的免疫調節性化合物和地塞米松。
在另一個實施方式中，在給予高劑量的美法侖和同源幹細胞移植之後，向患有化療敏感性多發性骨髓瘤的患者給予免疫調節性化合物。
在另一個實施方式中，在同源CD34-選擇的外周幹細胞移植之後，免疫調節性化合物和PEG INTRO-A作為維持療法向患有多發性骨髓瘤的患者給藥。
在另一個實施方式中，免疫調節性化合物與移植後突變化療向患有新近診斷的多發性骨髓瘤的患者施用以評估抗-血管生成劑。
在另一個實施方式中，在高劑量的美法侖治療和外周血液幹細胞移植之後，作為DCEP實變之後的維持療法，向患有多發性骨髓瘤的65歲或更老的老年患者給予免疫調節性化合物和地塞米松。
5.3.3循環療法在某些實施方案中，向患者循環給予本發明預防性或治療性試劑。循環療法涉及在一段時間內，在停止給藥一段時間後再給予活性試劑，然後重複此給藥順序。循環療法可減少對一種或多種療法的耐藥性的發展、避免或減少某種療法的副作用、和/或提高治療的功效。
因此，在本發明的一項實施方案中，本發明免疫抑制性化合物在4-6個星期(其中停止給藥約1或2周)內，以單個或分開劑量每日給藥。本發明進一步的允許增加頻率、數量和給藥循環時長。由此，當單獨給藥時，本發明另一個具體的實施方式包括比典型的更多次循環的給予本發明免疫抑制性化合物。在本發明另一項具體的實施方式中，本發明免疫抑制性化合物以可典型的引起患者劑量-限制性毒性的更多次的循環給藥，且該患者沒有給予第二活性成分。
在一項實施方案中，本發明免疫調節性化合物以約0.1至約150mg/d的量，每日且連續的給藥3或4周隨後中斷1周或2周。ActimidTM優選的以最初劑量0.1-5mg/d的量每日且連續的給藥，其中的劑量按1-10mg/d的比例(每周)上升至最大劑量為50mg/d，只要療法是可耐受的。在一特定的實施方案中，RevimidTM在4或6周的循環中，以約5，10或25mg/天，優選以約10mg/天的量施用3-4周，隨後停藥1-2周。
在本發明的一個實施方案中，在4-6周的循環中，口服給予本發明免疫抑制性化合物和第二活性成分，其中，在給予第二活性成分之前30-60分鐘，給予本發明免疫抑制性化合物。在本發明另一項實施方案中，本發明免疫抑制性化合物和第二活性成分的聯合形式在每次循環內通過靜脈輸注而給藥約90分鐘。在一個特定的實施方案中，一個循環包括每日給予約10至約25mg/天的RevimidTM和約50至約200mg/m2/天的第二活性成分3-4周，然後停止給藥1或2周。在另一項實施方案中，每個循環包括，給予約5至約10mg/天的ActimidTM和約50至約200mg/m2/天的第二活性成分3-4周，隨後停藥1-2周。典型的，給予患者聯合療法的循環數量為約1至約24個循環，更典型的為約2至約16個循環，更典型的為約4至約3個循環。
5.4藥物組合物和劑型藥物組合物可用於製備個體的、單個單位劑量。本發明藥物組合物和劑型包含本發明免疫調節性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發明藥物組合物和劑型可進一步的包含一種或多種賦形劑。
本發明藥物組合物和劑型也可含有一種或多種附加活性成分。因此，本發明藥物組合物和劑型含有此文中所公開的活性成分(例如，免疫調節性化合物和第二活性成分)。任選的第二、或附加的活性成分的例子公開於此文中(參見，例如，5.2章節)。
本發明單個單位劑型適於口服、黏膜(例如、鼻部、舌下、陰道、頰腔或直腸)、腸胃外(例如，皮下、靜脈內、快速濃注、肌內或動脈內)、局部(例如，滴眼劑或其它眼科製劑)、穿過表皮或經皮方式給予患者。劑型的例子包括，但不限於片劑；囊片；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；錠劑；糖錠劑；分散劑；栓劑；粉末；氣溶劑(例如，鼻部噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適於口腔或黏膜給予患者的液體劑型，包括混懸液(例如，水性或非-水性液體混懸液、水包油乳液、或油包水液體乳液)、溶液劑和酏劑；適於向患者腸胃外給藥的液體製劑；適於局部給藥的滴眼劑或其它的眼科製劑；以及可重新配製以提供適於患者腸胃外給藥的無菌固體(例如，結晶或無定型固體)。
本發明劑型的組成、形狀和劑型類型典型的根據它們的用途而進行變化。例如，用於疾病的急性治療的劑型與用於同種疾病慢性治療的劑型相比，要含有更多量的一種或多種活性成分。相似的，腸胃外劑型與用於治療相同疾病的口服疾病的劑型相比，要含更少量的一種或多種活性成分。將特定的劑型包含在本發明中的這些方法以及其它方法相互之間可以是不同的，這些技術對於本領域技術人員來說是顯而易見的。參見，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。適宜的賦形劑對於藥物領域的技術人員是公知的，在此給出了適宜賦形劑的非-限制性的例子。一個特定的賦形劑是否適合於摻入到藥物組合物或劑型之中，取決於本領域公知的各種因素，這些因素包括，但不限於劑型給予患者的途徑；例如，口腔劑型，諸如片劑可含有不適於腸胃外劑型使用的賦形劑。特定賦形劑的適應性也可根據劑型中的特定活性成來確定。例如，某些活性成分可被賦形劑諸如乳糖、或被暴露於水分中而加速降解的進程。含有伯、仲胺的活性成分對於這些加速降解過程尤為敏感。因此，本發明所包括的藥物組合物和劑型幾乎不含、或者含極少量的乳糖和其它的單-或二-糖。如此文中所使用的，術語「不含乳糖」指的是如果含有乳糖，則所含乳糖的量基本不足以加速活性成分的降解速率。
本發明不含乳糖的組合物可含有本領域公知並列於例如美國藥典(USP)25-NF20(2002)中的賦形劑。通常，不含乳糖的組合物含有藥學可相容和可藥用量的活性成分、粘合劑/填充劑、和潤滑劑。優選的不含乳糖的劑型含有活性成分、微晶纖維素、預膠化澱粉和硬脂酸鎂。
由於水可促進某些化合物的降解，本發明進一步的包括含活性成分的無水藥物組合物和劑型。例如加入水(諸如，5％)在藥物領域中被廣泛的作為一種模擬長期儲存的方法以測定製劑在一段時間內的一些性質，諸如貯存期和穩定性。參見，例如，Jens T.Carstensen，DrugStability Principles Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。事實上，水和熱能加速某些化合物的降解。由此，水對製劑所產生的作用是非常重要的，因為水分和/或溼氣在製劑的製造、操作、包裝、儲存、運輸和使用中是經常會遇到的。
無水的本發明藥物組合物和劑型可通過使用無水或低含水量的成分，在低含水量和低溼度的環境下而製備。如果預計到在製備、包裝和/或貯存中會遇到水分和/或溼氣，含有乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優選是無水的。
無水藥物組合物必需以保持其無水性質的方法製備和貯存。因此，無水的組合物優選的使用可預防藥物暴露在水分中的材料包裝，以使藥物可置於適宜的試劑盒之中。適宜的包裝的例子包括，但不限於密封箔片、塑料、單劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝、以及管狀包裝。
本發明進一步的包含藥物組合物和劑型，其中含有一種或多種可減慢其活性成分降解速率的化合物。所述化合物，指的是「穩定劑」包括，但不限於抗氧化劑諸如抗壞血酸、pH緩衝劑或緩衝鹽。
和賦形劑的量和類型一樣，劑型中的活性成分的量和特定類型根據一些因素而進行調整，這些因素諸如，但不限於患者的給藥途徑。然而，本發明典型的劑型包括約0.10至約150mg的本發明免疫調節性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。典型的劑型包括約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的本發明免疫調節性化合物或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。在一特定的實施方案中，一個優選的劑型含有約1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)。在一個特定的實施方案中，優選的劑型含有約5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)。典型的劑型含有1至約1000mg、約5至約500mg、約10至約350mg、約50至約200mg的第二活性成分。當然，特定量的抗癌藥物將根據所使用的特定試劑、所需治療或控制的癌症的類型、本發明免疫調節性化合物的量、和任何任選的同時給予患者的附加活性試劑來確定。
5.4.1口服劑型適於口腔給藥的本發明藥物組合物可以不連續的劑型形式諸如，但不限於片劑(諸如，咀嚼片)、囊片、膠囊和液體製劑(例如，矯味糖漿)的形式提供。所述劑型含有預定量的活性成分，並且可以按照本領域公知的藥物方法製備。通常參見，Remington′s PharmaceuticalSciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本發明典型的口服劑型根據常規的藥物化合物技術，通過在混合物中將活性成分與至少一種賦形劑相結合而製備。可根據所需給予的製劑的形式來確定賦形劑的各種廣泛的形式。例如，適於口服液體或氣溶劑劑型的賦形劑包括，但不限於水、甘油、油、醇、矯味劑、防腐劑和著色劑。適用於固體口服劑型(例如，粉末、片劑、膠囊和囊片)的賦形劑包括，但不限於澱粉，糖，微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
片劑和囊片由於其易於給藥，因此它們是最有利的使用固體賦形劑的口服劑型單位形式的代表。如有需要，片劑可通過標準的水性或非-水性技術進行包衣。所述劑型可用通過任一藥物方法來製備。通常，藥物組合物和劑型可通過均勻、密切的將活性成分與液體載體、細碎分離的固體載體、或兩者的結合一同混合，然後，如有需要，將產品塑成所需的製劑形式。
例如，片劑可以通過壓制或鑄形而製備。壓製片劑可以通過在適宜機械中，將以隨意流動的形式諸如粉末或顆粒存在的活性成分，任選的與賦形劑相混合後壓片。鑄形片劑可以通過在適宜的機械中，將粉末化的用惰性液體稀釋劑溼潤後的化合物進行塑形而製得。
可用於本發明口服劑型中的賦形劑的例子包括，但不限於粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用於藥物組合物和劑型的粘合劑包括，但不限於玉米澱粉、土豆澱粉、或其它澱粉、明膠、天然和人工合成膠諸如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、纖維素醋酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預膠化澱粉、羥丙甲基纖維素(例如，2208、2906、2910號)、微晶纖維素、以及它們的混合物.
適宜的微晶纖維素的類型包括，但不限於以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可購自FMC公司American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)銷售的產品、以及它們的混合物。一種特定的粘合劑是微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物(以AVICEL RC-581出售)。適宜的無水的低水分的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和澱粉1500LM。
此處所公開的適用於藥物組合物和劑型的填充劑的例子包括，但不限於滑石、碳酸鈣(例如，顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末纖維素、dextrates、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠化澱粉、以及它們的混合物。本發明藥物組合物中的粘合劑或填充劑典型的佔藥物組合物或劑型的約50至約99重量％。
在本發明組合物中使用崩解劑以使片劑在水性環境中崩解。含有太多崩解劑的片劑會在貯存期間發生崩解，而如果含太少的崩解劑，則在所需環境下無法按照所需的速度發生崩解。由此，可用於調整活性成分的釋放的，不太多也不太少的有效量的崩解劑可用於本發明固體口服劑型的製備。崩解劑的量根據製劑的類型而改變，並且這種改變對於本領域普通技術人員來說是顯而易見的。典型的藥物組合物含有約0.5至約15重量％的崩解劑，優選約1至約5重量％的崩解劑。
可用於本發明藥物組合物和劑型的崩解劑包括，但不限於瓊脂、褐藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、polacrilin鉀、羥乙酸澱粉鈉、土豆或木薯澱粉、或其他的澱粉、預膠化澱粉、其它澱粉、粘土、其它的藻膠、其它的纖維素、膠類、以及它們的混合物。
可用於本發明藥物組合物和劑型中潤滑劑包括，但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂，礦物油，輕質礦物油，甘油，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇，其它二元醇，硬脂酸，月桂基硫酸鈉，滑石，氫化植物油(例如，花生油，棉籽油，向日葵油，芝麻油，橄欖油，玉米油，和大豆油)，硬脂酸鋅，油酸乙酯，月桂酸乙酯，瓊脂、以及它們的混合物。附加的潤滑劑包括，例如矽酸鹽矽膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD製造)、合成矽石的凝固氣溶膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(一種熱解二氧化矽產品，由Cabot Co.of Boston，MA銷售)、以及它們的混合物。如果使用，潤滑劑的量低於含有它本身的藥物組合物或劑型的約1重量％。
一種優選的本發明固體口服劑型含有本發明免疫抑制性化合物、無水的乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、無水膠體矽石和明膠。
5.4.2緩釋劑型本發明活性成分可以通過本領域普通技術人員非常公知的控釋方式、或通給藥系統來給予。這些例子包括，但不限於記載於美國專利號US 3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中的內容，每一文獻在此引入作為參考。所述劑型可用於提供慢速或控速釋放一種或多種活性成分，使用例如羥丙基甲基纖維素、其它的聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球或它們的聯合形式以不同的比例提供所需的釋放性質。本領域普通技術人員公知的適宜的控釋製劑，包括那些在此描述的製劑，可以容易選擇以用於本發明活性成分。本發明因此包含適於口腔給藥的單個單位劑型，諸如，但不限於適於控制釋放的片劑、膠囊、軟膠囊和囊片。
所有控釋藥物產品的共同目標是比其非-控釋的相應產品具有更為提高的藥物療效。理想的，最佳設計的控釋製劑在醫學治療中的特點是最小量的藥物在最短的時間內用於治療或控制病況。控釋製劑的優點包括藥物的活性時間延長、給藥頻率減少、患者順應性增加。此外，控釋製劑可用於影響發生作用的時間或其它性質，諸如藥物的血液濃度，由此可影響副(如，不利的)作用的發生。
大部分控釋製劑設計成具有最初的藥物(活性成分)的釋放量，以快速的產生所需的治療效果，並逐漸連續的釋放藥物的其它量以在一段延長的時間內維持治療性或預防性效果。為了維持藥物在體內的恆定水平，藥物必需以一定的速度從劑型中釋放出來以替代藥物在體內被代謝和排泌的量。活性成分的控制釋放可以被各種不同的情況而受到刺激，這些情況包括，但不限於pH、溫度、酶、水、或其它的生理條件或化合物。
5.4.3腸胃外製劑腸胃外劑型可以通過各種途徑向患者給予，這些途徑包括，但不限於皮下、靜脈內(包括快速濃注)、肌內和動脈內。由於這些給藥方法典型的繞過了患者的天然對抗外物的屏障，因此腸胃外劑型優選的是無菌的，或者在向患者給藥之前進行消毒。腸胃外劑型的例子包括，但不限於可立即注射的溶液、可立即溶解或混懸在可藥用的注射載體中的乾燥產品、可立即注射的混懸液、和乳液。
可用於提供本發明腸胃外劑型的適宜的載體對於本領域技術人員是公知的。這些例子包括，但不限於注射用水USP；水性載體諸如，但不限於氯化鈉注射液、Ringer′s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化Ringer′s注射液；易於水混合的載體，諸如，但不限於乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非-水性載體，諸如，但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苄酯。
此文中所公開的，可增加一種或多種活性成分的溶解度的化合物可加入到本發明腸胃外劑型之中。這些化合物例如環糊精及其衍生物可用於增加本發明免疫調節性化合物及其衍生物的溶解度。參見，例如，美國專利號US5,134,127，此文在此引入作為參考。
5.4.4局部和黏膜劑型本發明局部和黏膜劑型包括，但不限於噴霧劑、氣溶劑、溶液、乳液、混懸液、滴眼劑或其他的眼科製劑、或其它本領域技術人員公知的形式。參見，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，16thand18theds.，Mack Publishing，Easton PA(1980 1990)；以及Introduction toPharmaceutical dosage forms，4th ed.，Lea Febiger，Philadelphia(1985)。適於在口腔內治療黏膜組織疾病的劑型可製成漱口劑或口腔凝膠的形式。
本發明中所包括的可用於提供局部和黏膜劑型的適宜的賦形劑(例如，載體和稀釋劑)以及其它的物料對於藥物領域技術人員是公知的，並且根據給定藥物組合物或劑型所施用的特定組織來確定使用。根據這個概念，使用典型的賦形劑包括，但不限於水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異並酯、礦物油、以及它們的混合物以製備形成無毒且可藥用的溶液、乳液或凝膠劑。如有需要，也可向藥物組合物和劑型中加入溼潤劑或保溼劑。所述附加成分的例子在本領域是公知的。參見，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，16thand 18theds.，Mack Publishing，EastonPA(1980 1990)。
藥物組合物或劑型的pH也可進行調節以改進一種或多種活性成分的轉運。相似的，溶劑載體的極性、離子強度、或張力都可以進行調節以改進藥物轉運。化合物，諸如硬脂酸鹽可加入到藥物組合物或劑型之中以有利的改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性，以改進藥物轉運。據此，硬脂酸鹽可作為製劑的脂肪載體、乳化劑或表面活性劑使用，並作為一種轉運-促進或滲透-促進劑使用。活性成分的不同的鹽、水合物或溶劑化物可進一步的用於調節所得組合物的性質。
5.4.5試劑盒典型的，本發明活性成分優選的不在相同的時間、和不以相同的途徑給予患者。本發明因此包括一種試劑盒，當其被醫生使用時，可以簡化將適宜量的活性成分向患者給藥的操作。
本發明典型的試劑盒包括本發明免疫調節性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、前藥或包合物的劑型。本發明所包括的試劑盒可進一步的含有附加的活性成分諸如oblimersen(Genasense_)、美法侖、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓普替康、達卡巴嗪、依立替康、紫杉特爾、IFN、COX-2抑制劑、己酮可可鹼、環丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長春瑞濱、異維甲酸、13順式維生素A酸、或它們的藥理學活性變體或衍生物或它們的聯合形式。附加活性成分的例子包括，但不限於公開於此文中的化合物(參見，例如，5.2章節)。
本發明的試劑盒可進一步的包含用於給予活性成分的裝置。所述裝置的例子包括，但不限於注射器、滴注袋、貼片和吸入器。
本發明試劑盒可進一步的含有用於移植的細胞或血液，以及可用於一種或多種活性成分的給藥的可藥用的載體。例如，如果活性成分以可重新配製成腸胃外給藥的固體劑型的形式提供，則該試劑盒中可含有適宜載體的密封容器，活性成分在該載體中溶解以形成適於腸胃外給藥的、不含顆粒的無菌溶液。可藥用的載體包括，但不限於注射用水USP；水性載體諸如，但不限於氯化鈉注射液、Ringer’s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸鹽的Ringer′s注射液；可與水混溶的載體，諸如，但不限於乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，諸如，但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苄酯。
6.實施例本發明的某項實施方案通過以下非-限制性實施例進行舉例說明。
6.1細胞因子生產的調節實施一系列的非-臨床學藥理學和毒理學研究以支持本發明免疫調節性化合物在人類對象中的臨床評估。除非另有說明，這些研究根據國際公認的用於指導研究設計的指南、並且符合良好實驗室操作規範(GLP)的要求而進行。
研究4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)、3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和沙利度胺(RevimidTM)在體外對人PBMC和人類全血的LPS-刺激之後的TNF-α生成的抑制(Muller等，Bioorg.Med.Chem.Lett.91625-1630，1999)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮對PBMC和人類全血LPS-刺激之後的TNF-α生成的抑制的IC50分別為～24nM(6.55ng/mL)和～25nM(6.83ng/mL)。體外研究顯示3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的藥理學活性與沙利度胺相似，但是至少為其的200倍更強。體外研究還證實濃度為2.73-27.3ng/mL(0.01-0.1uM)的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮能對MM.1s和Hs Sultan細胞增殖的產生50％的抑制。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對PBMC和人類全血LPS-刺激之後的TNF-α生成的抑制的IC50分別為～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)。相比之下，沙利度胺對在PBMC LPS-刺激之後的TNF-α生成的抑制IC50為～194μM(50.2μg/mL)。體外研究顯示3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的藥理活性與沙利度胺相似，但是比沙利度胺高出50-2000倍。研究顯示，對於通過T-細胞受體(TCR)活化初始誘導刺激的T-細胞的增殖，該化合物比沙利度胺高出約50-100倍。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對在PBMC(IL-2)或T-細胞(IFN-γ)的TCR活化之後的IL-2和IFN-γ增殖的擴大的作用，約為沙利度胺的50-100倍。此外，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮顯示了在增加抗-炎性細胞因子IL-10產生的情況下對LPS-刺激的由PBMC導致的前-炎性細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的生成的劑量-依賴型的抑制。
6.2 MM細胞增殖的抑制在一項體外研究中研究3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)和沙利度胺對多發性骨髓瘤(MM)細胞系增殖的的影響能力的比較。測定不同MM細胞系(MM.1S、Hs Sultan、U266和RPMI-8226)的[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷的攝取作為細胞增殖的指示。細胞在化合物存在的情況下溫孵48小時；在溫孵期的最後8小時，引入[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷。分別向MM.1S和Hs Sultan細胞中加入0.4μm和1μm的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮可獲得50％的對細胞增殖的抑制。作為對照，加入高至100μm的沙利度胺僅能得到MM.1S和Hs Sultan細胞分別為15％和20％的抑制。這些數據概括在圖1之中。
6.3毒理學研究在麻醉狗中觀察3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)對心血管和呼吸功能的作用。使用兩組(2/性別/組)Beagle狗。一組只接受三種劑量的載體，另一組接受三種上升劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(2、10和20mg/kg)。在所有試驗中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或載體的劑量相繼並間隔至少30分鐘通過頸動脈輸注而給予試驗狗。
所有劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對心血管和呼吸功能的影響，與載體對照組相比，差別都很小。載體組和給藥組唯一顯著的差別是在給予了低劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮之後，動脈血壓有微弱的上升(從94mmHg上升至101mmHg)。該現象持續了約15分鐘；並且在較高劑量的給藥中沒有出現該現象。大腿血流、呼吸參數和Qtc間隔中的偏差對於對照組和治療組來說都是普遍存在的，並且不被認為是與治療-相關的。
6.4給予患者的循環療法在一個特定的實施方案中，本發明免疫調節性化合物循環給予患有癌症的患者。循環療法涉及先在一段時間內給予第一試劑，然後停藥一段時間，然後再次重複之前連續的給藥。循環療法可減少對一種或多種療法的抗藥性、避免或減少其中一種療法的副作用、和/或改進治療效果。
在一個特定的實施方案中，預防性或治療性試劑以約4-6周的一個循環給藥，約每日1或2次。一個循環可包含給予治療性或預防性試劑3-4周、以及停藥至少1或2周。給藥循環可以是1個至24個循環，更典型的是約2個至至約16個循環，更為優選的是約4個至約8個循環。
例如，在一個4周的循環療法中，第一天，給予25mg/d的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮作為起始。在第22天停止給予化合物1周作為中斷。在第29天，再開始給予25mg/d的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
6.5患者的臨床研究6.5.1復發性多發性骨髓瘤的治療向患有復發性/頑固性多發性骨髓瘤的患者給藥4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)。按照良好臨床操作規範(GCP)要求進行研究。患者至少為18歲，並被診斷患有多發性骨髓瘤(血清和/或尿中有病變蛋白)，並在至少兩個循環治療後被認為是有抗性的、或者在至少兩個循環治療後再次復發。
根據Southwest Oncology Group(SWOG)標準，在患者前期治療之中仍發生進行性疾病的患者被認為是治療頑固性(抵抗性)的。病情減緩後的復發被定義為M組分從基線水平開始增加＞25％；之前消失的M病變蛋白重新出現；在放射照片中所辨識到的溶解性骨損傷的大小和數量都有明顯的增加。患者可在之前先用沙利度胺治療，使得患者對治療具有耐受性。所有患者需要具有0-2的Zubrod體力狀態。
4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮以1、2、5或10mg/天的劑量給予患者，持續至多4周；在每種劑量水平中，最初都有3名患者參加；每天早晨大約相同的時間給藥，所有的劑量都在患者禁食狀態(在給藥之前和之後至少2小時不吃東西)給予。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮的各種劑量以上升模式給藥，這樣使得開始階段的患者獲得最低劑量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(1mg/天)，當現行劑量的安全性和耐受性確立之後再增加至下一個較高的劑量水平。如果三人中有一人在任何劑量水平下出現劑量最大容許毒性(DLT)，那麼另外的三個患者將被加入到所述劑量級別中。如果後來的三個人中沒有人出現DLT，則再將劑量升至下一個較高的劑量；然後以相同的方式增加劑量直至到達MTD水平或達到最大每日劑量(10mg/天)。然而，如果三個後來的患者中出現了DLT，就認為是到達了MTD水平。如果另外三個患者中有兩個或更多的人出現DLT，MTD被認為是過量，並將三個另外的患者參加到前一個劑量水平中以確定MTD的水平。一旦MTD被確定，4個另外的患者參加到該劑量水平中，這樣，總共10位患者以MTD劑量進行治療。
在第1和第8天，根據以下採血表採取血樣用於分析藥代動力學參數給藥前、給藥後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18和24小時。在每周收集附加血樣用於確定4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮水平。根據以下給藥後的時間間隔，用尿盒收集總尿液0至4、4至8、8至12、和12至24小時。通過在研究期間的特定時間內監測副作用、生命徵象、ECGs、臨床試驗評價(血液化學、血液學、淋巴細胞表現型和尿分析)和物理檢查，確定試驗的安全性。
向患有多發性骨髓瘤的患者給予單-和多-劑量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮之後得到的中間的藥代動力學分析結果記錄在表1和表2中。數據顯示，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮在復發性多發性骨髓瘤患者中在所有的劑量水平下都有穩定的吸收。在第1天的給藥後2.5和2.8小時之間、以及在第4周給藥後3-4小時之間的中值Tmax點處獲得最大血漿濃度。在到達Cmax之後，所有的劑量、血漿濃度以單相方式下降。消除相分別開始於第1天和第4周的給藥後3-10小時之間。
這些數據還表明，在給藥4周之後，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮蓄積到了一定的微小程度(Cmax的平均蓄積率為～1.02至1.52，AUC(0-t)的平均蓄積率為～0.94至1.62)。AUC(0-t)和Cmax隨著劑量的增加，基本上成比例性的增加。給予5倍以上的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮劑量可在第1天和第4周分別產生3.2～和2.2～倍的Cmax。相似的，劑量增加5倍，第1天和第4周的AUC(0-t)分別增加至3.6～和2.3～倍。
表1ActimidTM在復發性多發性骨髓瘤患者中的藥代動力學參數
t＝24小時N/A＝不可得表2多劑量口服給藥ActimidTM後(1、2和5mg/天)的復發性多發性骨髓瘤患者中的藥代動力學參數
τ＝24小時N/A＝不可得*N＝3個患者
6.5.2 T復發性多發性骨髓瘤的治療進行3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)的二期1臨床研究以確定患頑固性或復發性多發性骨髓瘤患者中的最大耐受劑量(MTD)。當口服給予上升性劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮長達4周時，這些研究還可確定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的安全特徵。最初以5mg/天的劑量給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的患者隨後按比例將劑量上升至10、25和50mg/天。在28天內記錄患者的指定劑量，那些疾病沒有加深或者沒有出現劑量最大容許毒性(DLT)的患者可選擇擴大治療。在每一觀察點評估患者的副作用，並根據國立癌症研究院(NCI)通用毒性標準(National CancerInstitute(NCI)Common Toxicity Criteria)給這些副作用現象分級。如果患者出現DLT(3級或更高級別的非-血液性毒性、或4級血液性毒性)，則需要終止治療。
在此研究中，有27位患者參與。所有的患者患有復發性多發性骨髓瘤，且18(72％)位對補救療法具有抗藥性。在這些患者中，15位曾經接受了自體幹細胞移植，16位曾接受沙利度胺的治療。先前治療方案的平均數為3(2至6種)。
在第1天和第28天，採集血樣和尿樣用於分析藥代動力學參數。根據以下採樣時間表，採集血樣給藥前、給藥後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18和24小時。此外，在每周的臨床訪問時採取血樣以確定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的水平。根據以下給藥後的時間間隔採集並混合總尿液0至4、4至8、8至12、12至24小時。通過對血清和24-小時收集的尿液的M-蛋白定量法(通過免疫電泳法)，同時在篩選、基線、第2和4周、以及此後每月(或在早期的終止時期)計算肌酸肝清除率和24-小時的蛋白來測定患者對治療的應答情況。以最佳應答標準為基礎，如果患者異型蛋白的血清濃度或24-小時尿蛋白分泌降至下一個較低的水平，則還需在第3、6和12月實施骨髓穿刺和/或組織檢查。28-天治療期的初步結果概括如下。
基於上述兩項研究的初步藥代動力學分析顯示，多發性骨髓瘤患者(如健康志願者中所見的)的AUC和Cmax值隨著單-和多-劑量發生比例性的增加。進而，在給予相同劑量的3-(4-氨基-I-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮之後，當單劑量的AUC(0-∞)和多劑量的AUC(0-τ)相比較時，沒有證據顯示多劑量給藥中產生了蓄積現象。與健康志願者的研究情況相似，研究中觀察到了雙峰。以Cmax和AUC值的為基礎，多發性骨髓瘤患者的暴露要輕微的高於健康男性志願者，而清除率則低於健康志願者，這種現象也與患者的腎臟機能較差(也是患者年齡和疾病的結果)相一致。最後，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在患者體內的半衰期(平均8小時，最高範圍17小時)要短於健康志願者。
在此研究中，第一組3個患者以5mg/天的劑量治療28天，而沒有任何的劑量最大容許毒性(DLT)出現。第二組的3個患者隨後以10mg/天的劑量開始治療。在給予第二個10mg/天劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的患者中，獲得了很好的耐受性。
6.5.3實體瘤的治療在患有各種類型的實體瘤的患者中進行3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)的研究，這些實體瘤包括惡性黑色素瘤(13)、胰腺癌(2)、未知原因的原發性良性腫瘤(1)、腎癌(1)、乳腺癌(1)和NSCLC(2)。患者接受5mg/天劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮共計7天，然後每7天增加至10mg/天、25mg/天和50mg/天，總共持續4周的治療。如果患者獲得了有利的臨床效果，則允許其接著作為記名患者(Named Patients)進行治療。
該研究起初招募到20位患者，隨後增加16名附加患者(腎上腺癌、NSCLC、惡性間皮細胞癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤(8)、腎細胞癌(4))，研究為高劑量。16名附加患者給予每周增加的劑量25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天和150mg/天持續6周的時間，並在之後再附加治療6周。
1期研究被設計成確定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在頑固性實體瘤和/或淋巴瘤患者中的最大耐受劑量(MTD)，同時確定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在患者中的藥代動力學性質和副作用特性。研究設計顯示，在患者接受下一個更高的劑量之前，必需有至少3名患者在該劑量下完成28天的治療。第一組的患者3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的起始劑量為5mg/天。只要沒有毒性，患者的劑量將增加至10、20、25和30mg/天。
在此研究中，MTD被定義成這樣一種最高劑量在該劑量下，6名接受治療的患者中有少於2名患者沒有出現3級或更嚴重的非-血液性毒性、或4級或更嚴重的血液性毒性。如果在任一試驗的任一給定劑量中，三名中有一名患者出現了毒性，則三名附加患者必需接受這一特定劑量的治療。如果，6名中有2名患者出現了DLT，則認為該劑量超過了MTD。不再進一步增加劑量，附加的患者均加入到以前的劑量水平。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的劑量持續升高，直至到達MTD，或到達最高每日劑量。
在試驗最初組的20位患者中，沒有報告出現DLTs。在最初的20位試驗患者中的13位患者，以及2位非-試驗患者，接著作為記名患者以高至150mg/天的劑量接受治療。
6.5.4神經膠質瘤的治療實施該試驗以確定化合物對患復發性、重度神經膠質瘤患者的毒性。該試驗被設計成患者被給予持續升高性劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮直至到達建立起最大耐受劑量(MTD)。該研究還將確定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的初期毒性信息和藥代動力學數據，同時，使用體內機能性神經影像研究和體外血清血管形成肽測定建立與體內血管生成的替代末端(surrogate end point)相關的探索性數據。
第一組的患者接受2.5mg/m2/天的劑量，並持續4-周的循環。在每一個4-周的循環治療中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮每天給藥一次，持續3周，之後停藥1周。如果符合以下兩個標準，完成了1個治療循環的患者可進行另一個3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的治療循環首先，患者必需病況穩定，或者經歷了部分或全部的應答，或者根據腫瘤-相關的症狀諸如神經性損傷的減少的現象證實，患者從3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的治療中獲得了有益的效果。其次，根據患者的毒性水平小於1級的證據顯示，患者從最初的循環中所發生的與3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮相關的毒性中，經過42天或更短的時間(28-天循環+2周康復時間)就恢復過來。對於在最初的循環中出現了DLT的患者，必需調整他們的劑量。DLT被定義成被認為需要進行研究治療的非-血液性情況的級別＞3級毒性或血液性情況的毒性位4級的情況。在第一個循環中出現DLT，並且對療法沒有產生應答的患者，必需取消他的試驗。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的劑量隨後增加至5、8、11、15和20mg/m2/天，直至最高總每日劑量40mg。患者持續在每一劑量水平接受3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的4-周循環治療，直至滿足了停止試驗標準中的任一條標準。
在每組中招募到3位患者。如果只有一位出現了DLT，在該特定劑量水平下，向該組中加入3個後加的患者。如果兩個患者出現了DLTs，MTD(被定義為在此劑量下，每一劑量水平有少於1/3的患者出現了DLT)被超出，並且在先前的劑量下需要對4個以上的患者進行治療。
在第一個4-周的循環治療中，出現了DLT的患者必需停止試驗，除非他們對治療發生了應答效果。對於那些完成了第一個4-周治療且沒有出現DLT，但是隨後出現了3級或4級血液性和/或非血液性毒性的患者，需要終止試驗最少1周。如果在3周之內毒性緩解至＜2級，患者以低於導致毒性的劑量兩個水平的劑量(或者如果患者以第一或第二劑量水平進行治療，劑量需減少50％)進行治療。那些在3周之內，3級或4級毒性沒有緩解至＜1級的患者，或者那些在降低的劑量下產生其它的3級毒性的患者，必需停止試驗。
在給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(1天)第一個劑量之前以及之後的0.5、1、2、4、6、8、24和48小時，採集藥代動力學樣本。採樣也可在第7、21天的給藥前和第21天給藥後第0.5、1、2、4、6、8和24小時進行，以評估穩定-狀態的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮水平。
6.5.5轉移性黑素瘤的治療患有轉移性黑素瘤的患者開始以5mg/天的劑量給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevmidTM)，持續7天。然後，劑量每7天分別增加至10mg/天、25mg/天和50mg/天，持續總共為4周的療程。在此療法下，在第一個4周的治療中，13個黑素瘤患者中的5個顯示了疾病的的穩定化，或顯示了部分的應答。在表皮和皮下損傷(5位患者)、淋巴節(2位患者)和肝臟(1位患者)中觀察到了腫瘤應答。應答的持續時間約為6個月。結果顯示，本發明化合物是有希望的新抗癌試劑，並且同時具有抗血管生成和免疫調節性質。
6.5.6復發性或頑固性多發性骨髓瘤的治療曾接受至少三種療法但都沒有效果、並且身體狀況很差、中性粒細胞減少或血小板減少的，患有復發性和頑固性Dune-Salmon III期多發性骨髓瘤的患者，每4-6個星期用美法侖(50mg靜脈給藥)、本發明免疫調節性化合物(約1-150mg每日口服給藥)和地塞米松(40mg/天，在第1-4天口服給藥)的聯合形式進行給藥治療，至多4個循環。接下來給予由每日給予本發明免疫調節性化合物並口服地塞米松組成的維持療法直至疾病被抑制。本發明免疫調節性化合物的給藥與美法侖和地塞米松的給藥相結合的療法，活性很高且在預治療的重症多發性骨髓瘤患者中得到了很好的耐受，如若不然，其預後結果將非常糟糕。
上文所述的本發明的實施方案僅為示例性的，任何本領域技術人員都可以認識到或者可以確定無數的特定化合物、材料和操作的等價物，而不需要進行超出常規的試驗。所有這些等價物都是在本發明範圍之內的，並且被權利要求所包含。
權利要求
1.化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構體在製備治療實體瘤的藥物或試劑盒中的用途，該化合物用以下通式(I)定義 其中，X和Y中的一個是C＝O，X和Y中的另一個是C＝O或CH2，並且R2是氫或甲基。
2.如權利要求1所述的用途，其中所述的實體瘤是淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、腎上腺癌、惡性間皮細胞癌和惡性黑色素瘤。
3.如權利要求2所述的用途，其中所述的淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤和瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
4.如權利要求1、2或3所述的用途，其中所述化合物具有以下結構式(I) 其中，X和Y中的一個是C＝O，X和Y中的另一個是C＝O或CH2，並且R2是氫或甲基。
5.如權利要求1、2或3所述的用途，其中所述化合物是可藥用的鹽。
6.如權利要求1、2或3所述的用途，其中所述化合物是可藥用的溶劑化物。
7.如權利要求1、2或3所述的用途，其中所述化合物是可藥用的立體異構體。
8.如權利要求1、2或3所述的用途，其中所述立體異構體是對映體純的R型異構體。
9.如權利要求1、2或3所述的用途，其中所述立體異構體是對映體純的S型異構體。
10.如權利要求1、2或3所述的用途，其中所述化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-(哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮。
11.如權利要求1、2或3所述的用途，其中所述化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
12.如權利要求1、2或3所述的用途，其中所述藥物或試劑盒包含第二活性試劑。
13.如權利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是造血生長因子、細胞因子、或抗癌劑。
14.如權利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-2、IFN或它們的藥學活性的突變體或衍生物。
15.如權利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是oblimersen、美法侖、拓普替康、己酮可可鹼、紫杉特爾、iritotecan、環丙沙星、地塞米松、阿黴素、長春新鹼、達卡巴嗪、阿糖胞嘧啶、長春瑞賓、潑尼松、環磷醯胺、bortezomib、三氧化砷或它們的聯合形式。
16.如權利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是順鉑。
17.如權利要求16所述的用途，其中所述化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，所述實體瘤是卵巢癌。
18.如權利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是吉西他濱。
19.如權利要求18所述的用途，其中所述化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，所述實體瘤是胰癌。
20.如權利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是美羅華或氟達拉濱。
21.如權利要求20所述的用途，其中所述化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，所述實體瘤是非霍奇金淋巴瘤。
22.如權利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是拓普替康。
23.如權利要求22所述的用途，其中所述化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，所述實體瘤是卵巢癌。
24.如權利要求1、2或3所述的用途，其中所述藥物或試劑盒包含0.10-150mg所述化合物。
25.如權利要求24所述的用途，其中所述藥物或試劑盒包含0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、100或150mg所述化合物。
26.如權利要求24所述的用途，其中所述藥物或試劑盒包含1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-(哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮。
27.如權利要求24所述的用途，其中所述藥物或試劑盒包含5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
28.如權利要求1、2或3所述的用途，其中所述藥物或試劑盒中的化合物被循環給予。
29.如權利要求28所述的用途，其中的一個循環包括4-6周。
30.如權利要求28所述的用途，其中的一個循環包括給予所述化合物21天，接著中斷7天。
31.如權利要求28所述的用途，其中所述化合物被給予4-24周，包含1-6周的中斷。
32.如權利要求28所述的用途，其中所述化合物每28天以每天約0.1-150mg的量給予21天，持續16-24周。
33.如權利要求28所述的用途，其中所述化合物在28天的循環中以每天約0.1-50mg的量給予21天，接著中斷7天。
34.如權利要求1、2或3所述的用途，其中所述藥物或試劑盒中的化合物以每天約0.1-50mg的量給予。
35.如權利要求34所述的用途，其中所述化合物以每天約5-10mg的量給予。
36.化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構體在製備治療血癌的藥物或試劑盒中的用途，該化合物用以下通式(I)定義 其中，X和Y中的一個是C＝O，X和Y中的另一個是C＝O或CH2，並且R2是氫或甲基。
37.化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構體在製備治療澱粉樣變性病的藥物或試劑盒中的用途，該化合物用以下通式(I)定義 其中，X和Y中的一個是C＝O，X和Y中的另一個是C＝O或CH2，並且R2是氫或甲基。
38.化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構體在製備治療硬皮病的藥物或試劑盒中的用途，該化合物用以下通式(I)定義 其中，X和Y中的一個是C＝O，X和Y中的另一個是C＝O或CH2，並且R2是氫或甲基。
39.如權利要求36、37或38所述的用途，其中所述化合物具有以下結構式(I) 其中，X和Y中的一個是C＝O，X和Y中的另一個是C＝O或CH2，並且R2是氫或甲基。
40.如權利要求36、37或38所述的用途，其中所述化合物是可藥用的鹽。
41.如權利要求36、37或38所述的用途，其中所述化合物是可藥用的溶劑化物。
42.如權利要求36、37或38所述的用途，其中所述化合物是可藥用的立體異構體。
43.如權利要求36、37或38所述的用途，其中所述立體異構體是對映體純的R型異構體。
44.如權利要求36、37或38所述的用途，其中所述立體異構體是對映體純的S型異構體。
45.如權利要求36、37或38所述的用途，其中所述化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-(哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮。
46.如權利要求36、37或38所述的用途，其中所述化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
47.如權利要求36、37或38所述的用途，其中所述藥物或試劑盒包含第二活性試劑。
48.如權利要求47所述的用途，其中所述第二活性試劑是造血生長因子、細胞因子、或抗癌劑。
49.如權利要求47所述的用途，其中所述第二活性試劑是G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-2、IFN或它們的藥學活性的突變體或衍生物。
50.如權利要求47所述的用途，其中所述第二活性試劑是oblimersen、美法侖、拓普替康、己酮可可鹼、紫杉特爾、iritotecan、環丙沙星、地塞米松、阿黴素、長春新鹼、達卡巴嗪、阿糖胞嘧啶、長春瑞賓、潑尼松、環磷醯胺、bortezomib、三氧化砷或它們的聯合形式。
51.如權利要求37所述的用途，其中所述藥物或試劑盒還包括美羅華或氟達拉濱，所述化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
全文摘要
本發明公開了治療、預防和/或控制癌症以及與不希望的血管生成相關的、或以之為特徵的疾病和病症的方法。特定的方法包括將免疫調節性化合物單獨或與第二活性成分相聯合給予。本發明進一步的涉及減輕或避免與化療、放療、激素療法、生物學療法或免疫療法相關的副作用的方法，該方法包括給予免疫調節性化合物。本發明通式也公開了適用於本發明方法的藥物組合物、單個單位劑型以及試劑盒。
文檔編號C07D401/00GK1981761SQ20061015048
公開日2007年6月20日 申請日期2003年5月16日 優先權日2002年5月17日
發明者J·B·澤爾迪斯 申請人:細胞基因公司