新的環烷基取代的咪唑類化合物的製作方法

2023-05-29 20:51:36

專利名稱：新的環烷基取代的咪唑類化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類新的咪唑化合物、其製備方法、在治療細胞活素介導的疾病上的用途、以及用於該療法上的藥用組合物。
背景技術：
白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)是由如單核細胞或巨噬細胞的多種細胞產生的生物物質。已經證明IL-1能介導免疫調節和其它生理疾病如炎症中的多種重要生物活性[見如Dinarello等，Rev.Infect.Disease,6,51(1984)]。所知的IL-1的大量生物活性包括T輔助細胞的激活、發燒的誘導、前列腺素或膠原酶產生的刺激、嗜中性白細胞趨藥性、急性狀態蛋白質的誘導以及血漿中鐵水平的抑制。
現有許多由過量或無規的IL-1產物牽連引起疾病惡化和/或引起的疾病狀態。它們包括類風溼性關節炎、骨關節炎、內毒素血症和/或毒性休克症候群，其它急性或慢性炎症疾病狀態如由內毒素或炎症性腸疾病引起的炎症反應；頓挫性結核、動脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質、牛皮癬性關節炎、Reiter氏症候群、類風溼性關節炎、痛風、創傷性關節炎、風疹關節炎以及急性滑膜炎。最近研究表明IL-1活性與糖尿病及胰腺的β細胞有關。
Dinarello在J.Clinical Immunology,5(5),287-297(1985)中，對IL-1的生物學活性作了綜述。應該指出的是由其他人說明的其中一些作用為IL-1的間接作用。
在許多疾病的介導或惡化中牽連到過量或無規的TNF產生的疾病，包括類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎和其它關節炎症狀；敗血症、敗血性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、毒性休克症候群、成人呼吸窘迫症候群、腦瘧疾、慢性肺炎疾病、矽肺、肺類肉瘤病、骨再吸收疾病、再灌注損傷、移植對宿主反應、同種移植排斥反應、由感染如流感引起的發燒及肌痛，感染或惡性腫瘤繼發的惡病質、獲得性免疫缺乏症(AIDS)繼發的惡病質、AIDS,ARC(AIDS有關的症候群)、瘢痕瘤的形式、傷疤組織的形成、Crohn氏症、潰湯性結腸炎或熱病(pyresis)。
AIDS是由於T淋巴細胞感染人體免疫缺乏病毒(HIV)的結果。已證明了至少3類或株的HIV，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。HIV感染的結果是調節免疫的T細胞受損傷，受感染的個體產生嚴重的機會感染和/或特殊的瘤。HIV進入T淋巴細胞需要T淋巴細胞激活。如HIV-1、HIV-2的其它病毒在T細胞激活後感染T淋巴細胞，由活化的T細胞調節或維持這些病毒蛋白質的表達和/或複製。被活化的T淋巴細胞一經由HIV感染，T淋巴細胞就必須維持其活化狀態以使HIV基因表達和/或HIV複製。單核因子，具體講TNF，在活化的T細胞調節的HIV蛋白質的表述和/或病毒複製上通過在維持T淋巴細胞活化起作用而牽連到。因此，在HIV感染的個體上妨礙單核因子活性，如抑制單核因子產生，尤其是TNF，可幫助限制T細胞活化的維持，因此減少HIV對先前未感染細胞感染的進行，從而減慢或消除由HIV感染引起的免疫功能障礙的進行。單核細胞、巨噬細胞以及如枯否氏細胞和膠原細胞相關的細胞也影響HIV感染的維持。像T細胞的這些細胞是病毒複製的靶細胞，病毒複製的水平依賴於所述細胞活化的狀態。已表明單核因子，如TNF，能夠激活HIV在單核細胞和/或巨噬細胞中的複製[見Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci 87:782-784(1990)]，因此單核因子產生或活性的抑制能幫助限制HIV(如上述)的T細胞的進行。
TNF也與如巨細胞病毒(CMV)、流感病毒以及皰疹病毒的其它病毒感染的各種作用有關，原因與提到的那些類似。
白細胞介素-8(IL-8)是在1987年首先鑑定和定性的趨化性因子。IL-8由包括單核細胞、成纖維細胞、內皮細胞以及角質細胞的多種類型細胞所產生。從內皮細胞產生是由IL-1、TNF、或脂多糖(LPS)所誘導。已表明人IL-8作用於小鼠、豚鼠、大鼠及兔的嗜中性白細胞。多種不同的命名用於IL-8，例如嗜中性吸引劑/活化蛋白質-1(NAP-1)、單細胞源的嗜中性趨化因子(MDNCF)、嗜中性活化因子(NAF)及T細胞淋巴細胞趨化因子。
IL-8在體內刺激大量作用。已表明其對嗜中性白細胞、T淋巴細胞以及嗜鹼性細胞具有化學吸引劑的性質。另外它誘導組胺從正常的及特異的個體的嗜鹼細胞中釋放，以及誘發從嗜中性細胞中破裂的溶酶體酶的釋放及呼吸的爆發(respiratory burst)。還表明IL-8在無蛋白質重新(de novo)合成的嗜中性細胞上增加Mac-1(CD11b/CD 18)的表面表達，它可能有助於增加嗜中性細胞對血管內皮細胞的吸附。許多疾病以大量的嗜中性白細胞的浸入為特徵。與增加IL-8(負責嗜中性細胞趨化性進入炎症部位)產生有關的疾病將得益於抑制IL-8產生的化合物。
IL-1和TNF影響多種細胞及組織，這些細胞活素以及源於細胞活素的其它白細胞是許多種疾病狀態及紊亂的重要及關鍵的炎症介質。這些細胞活素的抑制有益於控制、減少及緩解多種此類疾病。
在該領域中仍需要細胞活素抑制性的抗炎藥物的化合物，即能夠抑制如IL-1、IL-6、IL-8和TNF的細胞活素的化合物。
本發明概要本發明涉及新的式(Ⅰ)化合物及含有式(Ⅰ)化合物和藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
本發明涉及在所需要的哺乳動物上治療CSBP/RK/p38激酶介導的疾病的方法，它包括給予所述哺乳動物有效劑量的式(Ⅰ)化合物。
本發明還涉及在需要的哺乳動物抑制細胞活素及治療細胞活素介導的疾病的方法，它包括給予所述哺乳動物有效劑量的式(Ⅰ)化合物。
本發明更具體地涉及在需要的哺乳動物抑制IL-1產生的方法，它包括給予所述哺乳動物有效劑量的式(Ⅰ)化合物。
本發明更具體地涉及在需要的哺乳動物抑制IL-8產生的方法，它包括給予所述哺乳動物有效劑量的式(Ⅰ)化合物。
本發明更具體地涉及在需要的哺乳動物抑制TNF產生的方法，它包括給予所述哺乳動物有效劑量的式(Ⅰ)化合物。
所以，本發明提供式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽
其中R1為4-吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉-4-基、1-咪唑基或1-苯並咪唑基，這些環可由C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代，另外可由以下基團獨立任選取代C1-4烷基、滷素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺醯基、CH2OR12、氨基、單或雙C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)RC或其環為5-7元並任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的N-雜環；R4為苯基、萘-1-基或萘-2-基、或雜芳環，這些環可由一或二個取代基任選取代，對於4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基，取代的基團獨立選自滷素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、滷素取代的C1-4烷基、C1- 4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或(CR10R20)vNR10R20，對於取代基的其它位置，取代的基團獨立選自滷素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)m」COR3、-S(O)mR3、-OR3、滷素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m」NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m』R8、-NR10S(O)m』NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m」NR13R14；v為0，或1或2的整數；m為0，或1或2的整數；m』為1或2的整數；m」為0，或1-5的整數；RC為氫，可任選取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基C1-4烷基；R2為任選取代的C3-7環烷基或C3-7環烷基C1-10烷基；R3為雜環、雜環C1-0烷基或R8；R5為氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR7R17，排除部分-SR5為-SNR7R17,SOR5為-SOH；R7和R17為彼此獨自選自氫或C1-4烷基，或R7和R17與其相連的氮原子一起形成任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的5-7元雜環；R8為C1-10烷基、滷素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環烷基、C5-7環烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可任選被取代；n為1-10的整數；R9為氫、-C(Z)R11或任選取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨立選自氫或C1-4烷基；R11為氫或R18；R12為氫或R16；R13和R14各自獨立選自氫或任選取代C1-4烷基、任選取代芳基或任選取代芳基C1-4烷基，或與其相連的氮原子一起形成任選含有選自氧、硫或NR9的另外雜原子的5-7元雜環；R15為氫、C1-4烷基或C(Z)-C1-4烷基；R16為C1-4烷基、滷素取代的C1-4烷基或C3-7環烷基；R18為C1-10烷基、C3-7環烷基、雜環基、芳基、芳基C1-10烷基、雜環基、雜環C1-10烷基、雜芳基或雜芳基烷基；Z為氧或硫。本發明詳述新的式(Ⅰ)化合物還可用於除人以外需要抑制細胞活素抑制或產生的哺乳動物的獸醫治療上。特別是在治療(治療或預防)動物的細胞活素介導的疾病，包括如在治療方法部分提到的疾病，尤其是病毒感染。這些病毒實例包括(但不限於)慢病毒感染如馬感染的貧血病毒、羊的關節炎病毒、綿羊脫髓鞘性腦白質炎病毒、或maedi病毒或逆病毒感染，如不限於此的貓的免疫缺乏性病毒(FIV)、牛的免疫缺乏性病毒或犬的免疫缺乏性病毒或其他逆病毒感染。
在式(Ⅰ)中，適當的R1部分包括4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹啉基、6-異喹啉基、4-喹唑啉基、1-咪唑基和1-苯並咪唑基，其中優選4-吡啶基、4-嘧啶基和4-喹啉基。更優選為取代的4-嘧啶基或取代的4-吡啶基部分，最優選為取代的4-嘧啶環。R1部分至少一次被C1- 4烷氧基或C1-4烷硫基部分取代。在4-吡啶衍生物R1取代基上優選環取代位置為2-位，如2-甲氧基-4-吡啶基。在4-嘧啶環上優選環取代位置也是2位，如2-甲氧基-嘧啶基。
R1雜芳環的適當的另外的取代基為C1-4烷基、滷素、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺醯基、CH2OR12、氨基、單及雙C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)RC，或其環為5-7元並任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的N-雜環。在單及雙C1-6烷基取代部分上的烷基可由滷素取代，如三氟-即三氟甲基或三氟乙基。
當R1任選取代基為N(R10)C(O)RC時，其中RC為氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、或雜環C1-4烷基C1-4烷基，RC優選C1-6烷基；R10優選為氫。也認為RC部分，特別是C1-6烷基基團任選取代，優選如該處定義的1-3次取代。優選RC為滷素取代的C1-6烷基，如氟，例如三氟甲基或三氟乙基。
適當的R4為任選由1或2個取代基取代的苯基、萘-1-基或萘-2-基或雜芳基。更優選R4為苯環或萘環。當R4為4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基部分時，R4適當的取代基為一或兩個各自獨立選自滷素、-SR5、-SOR5、OR12、CF3或-(CR10R20)vNR10R20的取代基，對在這些環上取代基的其它位置優選取代基為滷素、-S(O)mR3、-OR3、-CF3、-(CR10R20)m」NR13R14、-NR10C(Z)R3和-NR10S(O)mR8。在苯基和萘-1-基4-位上以及在萘-2-基5-位上的優選取代基包括滷素，特別是氟和氯，和-SR5以及-SOR5，其中R5優選C1-2烷基，更優選甲基；其中更優選氟和氯，最優選氟。在苯環及萘-1-基環的3位上優選取代基包括滷素，特別是氟和氯；OR3，特別是C1-3烷氧基；CF3，如氨基的NR10R20；-NR10C(Z)R3，特別是-NHCO(C1-10烷基)；-NR10S(O)mR8，特別是-NHSO2(C1-10烷基)；及-SR3和-SOR3，其中R3優選C1-2烷基，更優選甲基。當苯環雙取代時，優選兩個獨立的滷素部分，如氟和氯，優選雙氯，更優選在3,4-位上。也優選在-OR3和-ZC(Z)R3部分的3-位上，R3也可包括氫。
R4部分優選未取代或取代的苯基部分。更優選R4為苯基或在4-位上由氟和/或在3-位上由氟、氯、C1-4烷氧基、甲磺醯胺基或乙醯胺基取代的苯基，或R4為在3,4-位上獨立由氯或氟，更優選氯雙取代的苯基。最優選R4為4-氟苯基。
在式(Ⅰ)中，Z為適當的氧或硫。
適當的R2為任選取代的C3-7環烷基，或任選取代的C3-7環烷基C1-10烷基。優選R2為C3-7環烷基，其中環烷基優選為C4-7環，更優選C4或C6環，最優選C6環，該環是任選取代的。
R2部分即C3-7環烷基環可獨立由以下基團1-3次取代滷素，如氟、氯、溴或碘；羥基；如甲氧基或乙氧基的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，其中m為0、1或2，如甲硫基、甲基亞磺醯基或甲磺醯基；S(O)m芳基；氰基；硝基；氨基、單及雙取代氨基，如NR7R17基團，其中R7和R17按式(Ⅰ)中定義；或R7R17及與其相聯的氮原子環化形成一個任選包括選自氧、硫或NR15(R15按式(Ⅰ)中定義)的另外雜原子的5-7元環；N(R10)C(O)X1(R10按式(Ⅰ)中定義，X2為C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基)；N(R10)C(O)芳基；C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基；任選取代的烷基，其中所述取代基為滷素(如CF3)、羥基、硝基、氰基、氨基、單和雙取代氨基、如NR7R17基團，S(O)m烷基及S(O)m芳基，其中m為0、1或2；任選取代C1-10亞烷基，如亞乙基或亞丙基；任選取代的C1-10炔如乙炔(乙炔基)或1-丙炔基；C(O)OR11(其中R11按式(Ⅰ)中定義)，如游離酸或甲酯衍生物；基團Ra；-C(O)H；=O；=N-OR11；-N(H)-OH(或其在氮或肟部分的取代烷基或芳基衍生物)；-N(ORb)-C(O)-R6；環氧乙烷；任選取代的芳基，如苯基；任選取代的芳基C1-4烷基，如苄基或苯乙基；任選取代的雜環或雜環C1-4烷基，以及所有在此列舉的芳基、芳基烷基、雜環和雜環烷基部分可由滷素、羥基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氰基、硝基、氨基、單及雙取代氨基、如NR7R17基團，烷基、滷素取代烷基一至二次任選取代。
適當的Ra為式-O-(CH2)s-O-的1,3-二氧亞烷基，其中S為1-3，優選S為2形成1,3-二氧亞乙基部分。
適當的Rb為氫，藥學上可接受的陽離子、芳醯基或C1-10鏈烷醯基。
適當的R6為NR19R21；烷基1-6；滷素取代烷基1-6；羥基取代烷基1-6；鏈烯基2-6；由滷素、烷基1-6、滷素取代烷基1-6、羥基、或烷氧基1-6任選取代的芳基或雜芳基。
適當的R19為氫或烷基1-6。
適當的R21為氫、烷基1-6、芳基、苄基、雜芳基、由滷素或羥基取代的烷基、或由選自滷素、氰基、烷基1-12、烷氧基1-6、滷素取代烷基1-6、烷硫基、烷基磺醯基或烷基亞磺醯基取代的苯基；或者R19和R21與其相連的氮原子一起形成5-7元環，該環原子任選由選自氧、硫或氮的雜原子取代。該環可以是飽和的，或可含有超過1個的不飽和鍵。優選R6為NR19R21,R19和R21優選氫。
當R2部分由NR7R17，或NR7R17C1-10烷基(R1和R17如式(Ⅰ)中定義)取代時，取代基優選氨基、氨基烷基、或任選取代的吡咯烷基部分。
在環己基上優選的環取代位，特別是當其為C6環時，為4-位。
當環己基被二基取代時，優選取代在4-位，例如在
其中R1』和R2』為獨立任選的上面為R2指出的取代基。優選R1』和R2』為氫、羥基、烷基、取代烷基、任選取代的炔基、芳基、芳基烷基、NR7R17及N(R10)C(O)R11。適當的烷基為C1-4烷基，如甲基、乙基或異丙基；NR7R17和NR7R17烷基，如氨基、甲胺基、氨甲基、氨乙基；取代烷基，如氰甲基、氰乙基、硝基乙基、吡咯烷基；任選取代的炔基，如丙炔基或乙炔基；如苯基的芳基；如苄基的芳烷基；或R1』和R2』為酮基官能度。
式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽優選具有下列結構的基團
其中R1為由C1-4烷氧基取代的嘧啶基，且另外任選獨立由以下基團一或多次取代C1-4烷基、滷素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺醯基、CH2OR12、氨基、單或雙C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)RC或任選含有5-7元且任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的N-雜環；R2為任選取代的C6環烷基環；R4為任選由滷素取代的苯基；R10獨立選自氫或C1-4烷基；RC為氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、或雜環C1-4烷基C1-4烷基，以上所有基團均可任選被取代；R12為氫或R16；R16為C1-4烷基、滷素取代的-C1-4烷基或C3-7環烷基；R15為氫、C1-4烷基或C(Z)-C1-4烷基；Z為氧或硫。另一個式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的優選基團具有下式的結構
其中R1為由C1-4烷氧基取代的吡啶基，且另外任選獨立由以下基團一或多次取代C1-4烷基、滷素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺醯基、CH2OR12、氨基、單及雙C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)RC或任選含有5-7元且任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的N-雜環；R2為任選取代的C6環烷基環；R4為任選由滷素取代的苯基；R10獨立選自氫或C1-4烷基；RC為氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、或雜環C1-4烷基C1-4烷基，以上所有基團均可任選被取代；R12為氫或R16；R16為C1-4烷基、滷素取代的C1-4烷基或C3-7環烷基；R15為氫、C1-4烷基或C(Z)C1-4烷基；Z為氧或硫。
在這裡所用「可任選取代的」，除另有說明，應指以下基團，如滷素，例如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基；如甲氧基或乙氧基的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，其中m為0、1或2，如甲硫基、甲基亞磺醯基或甲磺醯基；氨基、單及雙取代氨基，如NR7R17基團；或R7R17與其相連的氮原子一起環化形成可任選含有選自O/N/S的另外雜原子的5-7元環；C1-10烷基、環烷基或環烷基烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等或環丙基甲基；如-CF2CF2H或-CF3的滷代C1-10烷基；可任選取代的芳基，如苯基，或可任選取代的芳烷基，如苄基或苯乙基，其中芳基部分也可由以下基團一或二次取代滷素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，單及雙取代氨基，如NR7R17基團；烷基或CF3。
在式(Ⅰ)化合物的優選亞屬中，R1為2-甲氧基-4-吡啶基或2-甲氧基-4-嘧啶基，R2為可任選取代的C4或C6環烷基，R4為苯基或可任選取代的苯基。在更優選的亞屬中R4為苯基，或由氟、氯、C1-4烷氧基、S(O)m烷基、甲磺醯胺基或乙醯胺基一或二次取代的苯基；R2為環己基，或由甲基、苯基、苄基、氨基、乙醯胺基、氨甲基、氨乙基、氰甲基、氰乙基、羥基、硝基甲基、吡咯烷基、乙炔基、1-丙炔基、=O、-O-(CH2)2O-、=NOR11取代的環己基，其中R11為氫、烷基或芳基、NHOH或N(OH)-C(O)-NH2。
適當的藥學上可接受的鹽是那些本領域技術人員熟知的鹽，包括無機及有機酸的鹼性鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、醋酸、蘋果酸、酒石酸、枸椽酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸及扁桃酸。另外，式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的鹽也可由藥學上可接受的陽離子形成，例如如果取代基部分包括羧基部分。適當的藥學上可接受的陽離子是那些本領域技術人員所熟知的，包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及季銨陽離子。
在此應用的下列術語指·「滷」或「滷素」，包括滷素氯、氟、溴和碘。
·「C1-10烷基」或「烷基」(除非鏈的長度有限制)含1-10個碳原子的直和支鏈基團，包括(但不限於此)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。
·在此所用術語「環烷基」指優選3-8個碳原子的環基，包括但不限於環丙基、環戊基、環己基等。
·在此所用術語「環烯基」指優選5-8個碳原子的環基，有至少一個雙鍵，包括但不限於環戊烯基、環己烯基等。
·在此各處所用術語「鏈烯基」指含有2-10個碳原子的直或支鏈基團(除非鏈長有限制)包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·「芳基」-指苯基和萘基；·「雜芳基」(本身或以任何結合方式，如「雜芳氧基」或「雜芳基烷基」)-指其中一個或多個環含有選自N、O或S的一或多個雜原子的5-10元芳環系統，例如，但不限於吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯並咪唑。
·「雜環」(本身或以任何結合形式，如「雜環烷基」)-指其中一或多個環含有選自N、O或S的一或多個雜原子的飽和或部分不飽和的4-10元環系；例如，但不限於吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃或咪唑烷。
·在此所用術語「芳烷基」或「雜芳烷基」或「雜環烷基」除另有說明指連有如上定義的芳基、雜芳基或雜環部分的如上定義的C1-4烷基。
·「亞磺醯基」-指對應硫化物的氧化物S(O)，術語「硫代」指硫化物，術語「磺醯」指全氧化的S(O)2部分。
·「芳醯基」-指C(O)Ar，其中Ar為苯基、萘基或如上定義的芳基烷基衍生物，這些基團包括，但不限於苄基及苯乙基。
·「鏈烷醯基」-C(O)C1-10烷基，其中烷基如上定義。
認識到本發明的化合物可以以立體異構體、區域異構體或非對映異構體存在。這些化合物可含有1或多個不對稱碳原子，可以外消旋體和光學活性形式存在。所有這些化合物都包括在本發明範圍以內。
式(Ⅰ)化合物的實例包括1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羥基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；式(Ⅰ)化合物可應用合成方法獲得，其中一些方法在以下的流程Ⅰ至ⅩⅧ中說明。在這些流程中提供的合成方法能夠製備出具有多種不同R1、R2和R4基團的式(Ⅰ)化合物，用適當保護的可任選取代基反應達到與此所列的反應相容。在那些情況下的隨後脫保護得到一般公開性質的化合物。咪唑核一建立起來，進一步的式(Ⅰ)化合物即可通過應用本領域熟知的標準的官能團互變技術來製備。
例如-C(O)NR13R14由-CO2CH3通過加熱，有或無催化的金屬氰化物，如NaCN存在下，與HNR13R14在CH3OH中製得；-OC(O)R3由-OH與如ClC(O)R3在吡啶中製得；-NR10-C(S)NR13R14由-NHR10與烷基異硫氰酸鹽或硫氰酸製備；NR6C(O)OR6由-NHR6與氯甲酸烷基酯製備；-NR10C(O)NR13R14由-NHR10用如HN=C=O或R10N=C=O的異氰酸酯處理製備；-NR10C(O)R8由-NHR10用Cl-C(O)R3在吡啶中處理製備；-C(=NR10)-NR13R14由-C(NR13R14)SR3與H3NR+3OAC-通過在乙醇中加熱製備；-C(NR13R14)SR3由-C(S)NR13R14與R6-I在如丙酮的惰性溶劑中製備；-C(S)NR13R14(其中R13或R14不是氫)由-C(S)NH2與HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14(由-C(=NR13R14)-SR3與NH2CN製得)在無水乙醇中加熱反應製得，另外可由-C(=NH)-NR13R14用BrCN和NaOEt在EtOH中處理製得；-NR10-C(=NCN)SR8由-NHR10用(R8S)2C=NCN處理製得；-NR10SO2R3由-NHR10用ClSO2R3在吡啶中加熱處理製得；-NR10C(S)R3由-NR10C(O)R8用Lawesson氏試劑[2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷己烷(dithiadiphosphetane)-2,4-二硫化物]處理製備；-NR10SO2CF3由-NHR6與三氟甲磺酸酐和鹼反應製備，其中R3、R6、R10、R13和R14按式(Ⅰ)中定義。
本發明的另一方面提供了具有下列結構的式(Ⅱ)化合物
其中p為0或2；R4定義同式(Ⅰ)中，Ar為此定義的任選取代芳基。適當的Ar為可任選由C1-4烷基、C1-4烷氧基或滷素取代的苯基。優選Ar為苯基或4-甲基苯基，即甲苯磺醯基衍生物。只要當Ar為甲苯磺醯基，而p為0或2，且R4不是未取代的苯基時，可認為式(Ⅱ)化合物為新化合物。
基團R1、R2和R4的前體可能是應用官能團轉化的標準技術可轉化的其它R1、R2和R4基團。例如其中R2為滷素取代的C1-10烷基的式(Ⅰ)化合物通過與適當的疊氮化物鹽反應而轉化成對應的C1-10烷基N3衍生物，隨後若需要可還原成對應的C1-10烷基NH2化合物，它接著可與其中X為滷素(例如氯)的R18S(O)2X反應生成對應的C1-10烷基NHS(O)2R18化合物。
另外其中R2為滷素取代的C1-10烷基的式(Ⅰ)化合物能與胺R13R14NH反應生成對應的C1-10烷基NR13R14化合物，或與R18SH的鹼金屬鹽反應生成對應的C1-10烷基SR18化合物。
流程Ⅰ
對於流程Ⅰ，式(Ⅰ)化合物適於通過式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物反應而製備，其中p為0或2,R1、R2和R4此處定義同式(Ⅰ)，或者是基團R1、R2和R4的前體，Ar可任選取代的苯基，其後若必要可將R1、R2和R4的前體轉化成R1、R2和R4基團。可以看出R2NH2與R1CHO反應生成亞胺式(Ⅲ)化合物，當R2部分含有如伯或仲胺、醇或硫醇化合物的活性功能基時，這些基團可能需要適當的保護基團。適當的保護基團可在Protecting Groups in OrganicSynthesis(Greene TW,Wiley Interscience,New York,1991)中找到，其內容在此供參考。例如，當R2含有一個作為取代基的雜環，如哌啶、氮原子用如t-Boc、CO2R18或取代的芳烷基部分保護。
該反應適於在室溫或冷卻(如-50℃～10℃)或加熱下，在如二氯甲烷、DMF、四氫呋喃、甲苯、乙腈或二甲氧基乙烷的惰性溶劑中，在如1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)的適當鹼或如1,5,7-三氮雜-雙環[4,4,0]十碳-5-烯(TBD)的胍基鹼存在下進行。已發現式(Ⅱ)化合物非常穩定，能夠長期貯存。優選p為2。
流程Ⅰ中，其中p=2的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應一貫得到比在p=0時的式(Ⅰ)化合物較高的收率。另外其中p=2的式(Ⅱ)化合物在環境及經濟因素上更具吸引力。當p=0時，所用溶劑優選二氯甲烷，該溶劑對於大規模生產在環境因素上是不可取的，優選鹼TBD也較昂貴，且較用在此進一步說明的商業上有吸引力的合成(p=2)易生成一些副產物和雜質。
注意到流程Ⅰ利用了取代芳基硫甲基異氰化物(p=0)的陰離子的1,3-偶極環加成作用生成亞胺。更準確地說，該反應需要如胺鹼的強鹼用於脫質子化作用步驟。雖然也可用叔丁氧金屬。Li+或Na+或K+六甲基二矽氮化物，但優選商業上提供的TBD。當二氯甲烷為優選溶劑時，可利用如氯仿或四氯化碳的其它滷化溶劑；如THF、DME、DMF、乙醚、叔丁基甲醚的醚類；以及乙腈、甲苯或其混合液也可以使用。對含有嘧啶的R1基團的反應，反應可從約-20℃～約40℃之間進行，優選約0℃～約23℃，更優選為約0℃～10℃，最優選約4℃。對於其中R1為吡啶的化合物，反應條件中的溫度及試劑都需改變，如降低反應溫度至約-50℃或改變溶劑為THF。
在另一方法中，式(Ⅰ)化合物可由式(Ⅸ)化合物的適當衍生物
其中T1為氫而T4為R4，或者T1為R1而T4為氫，其中R1、R2和R4定義同上；(ⅰ)當T1為氫時，因雜環R1H的適當衍生物，在環偶合條件下實現在5位上雜環R1偶合成咪唑核的偶合而製得；(ⅱ)當T4為氫時，同芳環R4H的適當衍生物，在環偶合條件下實現在4位上芳環R4偶合成咪唑核的偶合而製得。
這些芳基/雜芳基偶合反應是本領域技術人員熟知的。一般為一組分的有機金屬合成相當的陰離子在適當的催化劑存在下與第二組分活性衍生物偶合。該陰離子相當物可由式(Ⅸ)的咪唑，在此情況下芳基/雜芳基化合物提供活性衍生物，或由芳基/雜芳基化合物，在此情況下咪唑提供活性衍生物來形成。因此，適當的式(Ⅸ)化合物的衍生物或芳基/雜芳基環包括如有機鎂、有機鋅、有機錫的有機金屬衍生物和硼酸衍生物，適當的活性衍生物包括溴、碘、氟磺酸酯及三氟甲磺酸酯衍生物。適當的方法在WO 91/19497中說明，其內容在此供參考。
按照Kumada等(Tetrahedron Letters,22,5319(1981))的方法，適當的式(Ⅸ)化合物的有機鎂或有機鋅衍生物與雜芳基環或芳環的滷素、三氟磺酸酯或三氟甲磺酸酯衍生物，在如鈀(O)或鈀(Ⅱ)催化劑的環偶合催化劑存在下反應。適當的此類催化劑包括四-(三苯膦)鈀及PbCl2[1,4-雙(三苯膦基)-丁烷]，可任選在氯化鋰及如三乙胺的鹼存在下。另外按照Pridgen等，J.Org.Chem.,1982,47,4319中步驟，也可用如Ni(Ⅱ)Cl2(1,2-聯苯膦基)乙烷的鎳(Ⅱ)催化劑來環合芳環。適當的反應溶劑包括六甲基磷醯胺。當雜芳環是4-吡啶基時，適當的衍生物包括4-溴和4-碘吡啶，以及4-羥基吡啶的氟磺酸酯及三氟甲磺酸酯。類似的，當芳環為苯基時，適當的衍生物包括溴、氟磺酸酯、三氟甲磺酸酯，優選碘衍生物。適當的有機鎂及有機鋅衍生物可通過處理式(Ⅸ)化合物或其溴衍生物與烷基鋰化合物分別通過脫質子化作用或金屬轉移作用生成對應的鋰試劑而獲得。然後將鋰中間體用過量的滷化鎂或滷化鋅處理生成對應的有機金屬試劑。
將式(Ⅸ)化合物的三烷基錫衍生物按Stille,J.Amer.Chem.Soc.1987,109,5478,US Patents 4719218和5002942中說明的方法，用芳基或雜芳基環化合物的溴化物、氟磺酸酯、三氟甲磺酸酯或優選碘衍生物，在如四氫呋喃，優選含10％六甲基磷醯胺的惰性溶劑中，在如鈀(0)催化劑像四-(三苯膦)鈀的適當偶合催化劑存在下處理，或者用鈀(Ⅱ)催化劑，在氯化鋰可任選加入如三乙胺的鹼的存在下，在如二甲基甲醯胺的惰性溶劑中處理。三烷基錫衍生物一般可通過對應的式(Ⅸ)化合物與如仲丁基鋰或正丁基鋰的鋰化劑，在如四氫呋喃的醚性溶劑中金屬化作用，或者將用對應的式(Ⅸ)化合物的溴衍生物用烷基鋰處理，接著，在上面兩種情況下，再用三烷基錫的滷化物處理而製得。或者，在上述類似的條件下，將式(Ⅸ)化合物的溴代衍生物用適當的雜芳基或芳基三烷基錫化合物在如四-(三苯膦)鈀的催化劑存在下反應。
硼酸衍生物也是有用的。因此，適當的式(Ⅸ)化合物的衍生物，如溴、碘、三氟甲磺酸酯或氟磺酸酯衍生物，可用雜芳基-或芳基-硼酸，在如四-(三苯膦)鈀或PdCl2[1,4-雙-(二苯基-膦基)-丁烷]的鈀催化劑存在下，在如碳酸氫鈉的鹼存在回流條件下，在如二甲氧基乙烷的溶劑中處理(見Fischer和Haviniga,Rec.Trav.Chim.Pays Bas,84,439,1965,Snieckus,V.,Tetrahedron Lett.,29,2135,1988以及Terashimia,M.,Chem.Pharm.Bull.,11,4755,1985)。也可使用非水條件，如用如DMF的溶劑，在約100℃溫度下，在Pd(Ⅱ)催化劑存在下(見Thompson,WJ等，J.Org.Chem.,49,5237,1984)。適當的硼酸衍生物可按標準方法通過將鎂或鋰衍生物用如三乙基、三異丙基或三丁基硼酸酯的三烷基硼酸酯處理而製備。
在這些偶合反應中，很容易接受必須適當地考慮有關式(Ⅸ)化合物中存在的官能團。因此氨基和硫取代基應是未被氧化的或被保護的。
式(Ⅸ)化合物為咪唑類化合物，可通過任何在此說明的製備式(Ⅰ)化合物的方法來獲得。特別是，α-滷代酮或其它活化的酮R4COCH2Hal(對式(Ⅸ)化合物，其中T1為氫)或R1COCH2Hal(對式(Ⅸ)化合物，其中T4為氫)可與式R2NH-C=NH的脒或其鹽，其中R2定義同式(Ⅰ)中定義，在如滷化烴溶劑像氯仿的惰性溶劑中，在適度提高的溫度下，若必要，在如鹼的適當縮合劑存在下反應。適當的α-滷代酮的製備見WO 91/19497。適當的活性酯包括強有機酸的酯，如低級烷磺酸或芳磺酸像甲磺酸或對甲苯磺酸。脒優選用其鹽，適當的鹽酸鹽，通過利用兩相系統，其中活性酯在如氯仿的惰性有機相中，鹽在慢慢加入的鹼水溶液的水相中，劇烈攪拌下，將雙摩爾量的鹽原位轉化成游離脒。適當的脒可通過標準方法製備，見如Garigipati R.Tetrahedron Letters,190,31,1989。
式(Ⅰ)化合物還可通過一種方法製備，該方法包括將其中T1為氫的式(Ⅸ)化合物與N-醯基雜芳基鹽，按照US專利4803,279；US專利4719218及US專利5002942中公開的方法反應，得到其中雜芳環與咪唑核相連，且以其1,4-二氫衍生物存在的中間體，然後將該中間體進行氧化-脫醯基化反應(流程Ⅱ)。如吡啶鎓鹽的雜芳基鹽可預先製備，或更優選在原位通過將取代的醯滷(如醯滷、芳醯滷、滷代甲酸芳基烷基酯，或優選滷代甲酸烷基酯，如乙醯溴、苯甲醯氯、氯代甲酸苄酯或優選氯甲酸乙酯)加入到式(Ⅸ)化合物在雜芳基化合物R1H或已加入雜芳基化合物的如二氯甲烷的惰性溶劑的溶液中而製備。適當的脫醯基化及氧化條件見U.S.Patent Nos.4803279,4719218及5002942中說明，其內容在此供參考。適當的氧化體系包括在如十氫化萘、十氫化萘和二甘醇二甲醚、對異丙基苯甲烷、二甲苯或1,3,5-三甲苯的惰性溶劑或混合液中的硫，在回流條件下，或優選在乾燥空氣或氧氣下在叔丁醇的叔丁氧化鉀下進行。
流程Ⅱ在以下說明的流程Ⅲ的方法中，式(Ⅰ)化合物可通過將式(Ⅹ)化合物加熱處理或在如氧氯化磷或五氯化磷的環合劑幫助下而製備(見Engel和Steglich,Liebigs Ann Chem,1978,1916及Strzybny等，J.Org.Chem.,1963,28,3381)。式(Ⅹ)化合物如可通過對應的α-酮-胺與活性甲酸酯衍生物像對應的酸酐，在標準的醯化條件下進行醯化反應，再用R2NH2形成亞胺而獲得。該氨基酮可源於母體酮的草醯氨基化(oxamination)及還原作用，再通過將從芳基(雜芳基)乙酸酯與R1COX組分縮合而得的β-酮酯脫羧基化作用而製備所需要的酮。
流程Ⅲ在以下說明的流程Ⅳ中，用2(2)種不同的路線由酮(式Ⅺ)來製備式(Ⅰ)化合物。雜環酮(Ⅺ)通過將如4-甲基喹啉的烷基雜環的陰離子(通過將烷基雜環用如正丁基鋰的烷基鋰處理製備)加入到N-烷基-O-烷氧基苯甲醯胺、酯或任何其它適當的相同氧化態的活性衍生物之中而製備。或者，使所述陰離子與苯甲醛縮合生成醇，然後氧化成酮(Ⅺ)。
流程Ⅳ在另一方法中，式(Ⅰ)的N-取代化合物可通過式(Ⅻ)醯胺的陰離子R1CH2NR2COH(Ⅻ)其中R1和R2定義同前，用(a)式(ⅩⅢ)腈R4CN (ⅩⅢ)其中R4定義同前，或(b)過量的式(ⅩⅣ)醯滷，如醯氯R4COHal其中R4定義同前，Hal為滷素，或對應的酸酐反應生成雙-醯化的中間體，然後用氨源，如乙酸銨處理而製得。
流程Ⅴ該法的其中一變化在以上流程Ⅴ中說明。將伯胺(R2NH2)用式R1CH2X滷甲基雜環處理生成仲胺，然後通過標準方法將其轉化成醯胺。或者該醯胺可按流程Ⅴ中說明通過用R1CH2X使甲醯胺烷基化作用而製備。將該醯胺與如二異丙基氨化鋰或雙-(三甲矽烷基)氨化鈉的強醯胺鹼脫質子化後，加入過量的芳醯氯生成雙-醯化化合物，然後通過在含有乙酸銨的乙酸中加熱環合得到式(Ⅰ)咪唑化合物。或者醯胺的陰離子可與取代的芳基腈反應直接生成式(Ⅰ)的咪唑。
下列的說明及流程是以上流程Ⅰ中以前說明方法的另外實例。在以下流程Ⅵ中描述的各種嘧啶醛衍生物6、7及8可通過Bredereck等(Chem.Ber,1964,97,3407)的方法的修改而製得，其內容在此引入作參考。然後利用這些嘧啶醛作為在此進一步說明的合成的中間體。
流程Ⅵ
亞胺與甲苯磺醯甲基異腈的反應首先由van Leusen(van Leusen等，J.Org.Chem.1977,42,1153)報導。報導的條件如下在二甲氧基乙烷(DME)中的叔丁胺(tBuNH2)，在MeOH中的K2CO3以及在DME中NaH。重新考察這些條件發現每個收率較低。也進行第二途徑反應，包括胺交換生成叔丁基亞胺，然後與異氰化物反應生成1-叔丁基咪唑。用任何伯胺作為鹼也能發生反應。不優選使用的仲胺卻也可以慢慢分解異腈。反應可能需要約3當量的胺來完成反應，得到約50％的分離收率。位阻的仲胺(二異丙胺)在使用時反應很慢，一般不太有效。使用如吡啶及三乙胺的叔胺和芳胺在部分試驗條件下不反應，但用如DBU及4-二甲胺基吡啶(DMAP)的更強鹼儘管反應慢但確實生成些產物，因此在此也適用。
按以下流程Ⅶ和Ⅷ中描述，流程Ⅵ的嘧啶醛能與伯胺縮合生成亞胺，將其適當地分離或在原位與所需的異腈在一種適當鹼存在下，在此所說明的溶劑中反應生成5-(4-嘧啶基)咪唑，其中R2和R4定義同式(Ⅰ)化合物中相同。
一種優選的製備式(Ⅰ)化合物的方法在以下流程Ⅶ中所示。亞胺其製備和分離單獨步驟進行，該步驟中焦油很難處理。這種黑色經常帶進終產物中。製備亞胺的產率改變且在其製備中常常使用如CH2Cl2的環境上較難接受的溶劑。
其中p=2的反應需要適當的鹼來使所述反應進行。該反應需要強鹼以使異腈脫質子化。適當的鹼包括胺、碳酸鹽、氫化物或烷基或芳基鋰試劑；或其混合物。鹼包括，但不限於碳酸鉀、碳酸鈉、伯及仲胺，如叔丁胺、二異丙胺、嗎啉、哌啶、吡咯烷及其它非親核性鹼，如DBU、DMAP及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
在此所用的適當溶劑，包括但不限於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、MeCN、如二氯甲烷或氯仿的滷化溶劑、四氫呋喃(THF)、二甲亞碸(DMSO)、如甲醇或乙醇的醇類、苯、甲苯、DME或EtOAc。優選溶劑為DMF、DME、THF或MeCN，更優選DMF。產物分離一般通過加水、過濾為純化合物的產物而達到。混合物是非親核性的，因此沒有異腈分解發生。
流程Ⅶ當不方便大規模生產時，用NaH代替叔丁胺加入異腈中，可能在低於25℃(在THF中)溫度下進行。另外也報導BuLi為在-50℃下甲苯磺醯基苄基異腈的脫質子化的有效鹼。(Disanto等，Synth.Commun.1995,25,795)。
使用的各種溫度條件取決於優選的鹼。例如，t-BuNH2/DME、K2CO3/MeOH、K2CO3/DMF在40℃以上溫度，產率可降低至20％，但在0℃和25℃之間幾乎沒有差別。因此，低於0℃，高於80℃的溫度範圍也考慮包括在本發明的範圍內。優選溫度從約0℃～約25℃範圍。在此室溫指25℃，但認為可在20℃～30℃之間變化。
按以下流程Ⅷ中所示，亞胺優選在溶劑中原位生成。優選的合成為進行稱為一鍋合成法(one-pot synthesis)的過程。當用伯胺作為鹽，例如實施例中的鹽酸鹽時，反應適於在加入異腈之前另外包括如碳酸鉀的鹼。反應條件，如溶劑、鹼、溫度等與以上在流程Ⅷ中所示分離亞胺中說明及討論的條件相似。本領域技術人員認識到在某些環境下，亞胺的原位形成需要脫水條件或需要酸催化。
流程Ⅷ另一種製備式(Ⅰ)化合物的方法在以下的流程Ⅷa中所示。為避免與分離嘧啶醛8有關的困難，可能要將乙縮醛3水解成在此所述的醛8。再將原位生成的醛8順序用伯胺、乙酸乙酯和NaHCO3處理原位生成對應的亞胺，將其提取在乙酸乙酯中。加入異腈、碳酸鹽及DMF使5-(4-嘧啶基)咪唑生成，其中R2和R4按式(Ⅰ)化合物的定義。
流程Ⅷa優選合成的式(Ⅰ)化合物的方法也提供了適當及可靠的通過使用如2-甲硫基嘧啶醛衍生物在嘧啶R1基團上引入S(O)m烷基部分的方法，在實施例部分亦見描述。
在以下流程Ⅸ中(X=S甲基)，化合物1，即終產物也可被用作前體，如前所示再製備式(Ⅰ)化合物。在此特殊例子中甲硫基部分被氧化生成可另外進一步修飾成烷氧基的甲基亞磺醯基或磺醯基部分。ROH為適當的R1取代基此處要求的親核劑。
流程Ⅸ本發明的另一實施方案為2-硫烷基或烷氧基嘧啶縮醯新型水解成2-硫烷基或烷氧基嘧啶醛，如下流程Ⅹ所示。應用各種熟知的反應條件如用甲酸，將縮醛水解成醛不能產生出令人滿意的醛的收率，所得收率＜13％。優選的合成法包括應用AcOH(新制)作為溶劑，用濃H2SO4加熱條件下，優選催化劑量的硫酸。加熱條件包括從約60～85℃的溫度，優選約70℃～約80℃，因為較高溫度使反應混合液變暗。反應完成後，將混合液冷卻至約室溫，除去乙酸。該步的另一方法為在40℃3N HCl中加熱縮醛18小時，冷卻，用EtOAc提取用碳酸氫鹽中和過的溶液。
流程Ⅹ最終的2-烷氧基及烷硫基嘧啶-4-基咪唑式(Ⅰ)化合物，以及類似含有吡啶化合物可通過以下兩種方法之一來製備1)2-烷氧基嘧啶亞胺與異腈的直接反應；2)2-烷硫基嘧啶衍生物氧化成對應的亞碸或碸，再用所需的醇置換。
當此處這些流程以產物R2位置任選取代的環己基部分，或R4的4-氟苯基呈現時，如果能在伯胺上製備，在這種方法中可加入任何適當的R2或R4部分。類似地通過異腈途徑可加入適當的R4。
在流程Ⅰ中，式(Ⅱ)化合物通過Van Leusen等supra方法製備。例如，式(Ⅱ)化合物可通過式(Ⅳ)化合物的脫水-流程Ⅰ而製備，其中Ar、R4和P定義於此。
適當的脫水劑包括在適當的鹼，如三乙胺或二異丙基乙胺或類似鹼等，如吡啶存在下，氧氯化磷、草醯氯、亞硫醯氯、光氣或甲苯磺醯氯。適當的溶劑為二甲氧醚、四氫呋喃、或滷化試劑，優選THF。當反應溫度保持在-10℃-0℃之間，反應效率最高。在更低溫度下反應不完成，在較高溫度下，溶液變暗，收率下降。
流程Ⅰ中式(Ⅳ)化合物可通過流程Ⅰ中式(Ⅴ)化合物，R4CHO其中R4按此定義，與ArS(O)pH及甲醯胺，在除水或不除水下，優選在脫水條件下，在室溫或提高溫度如30℃～150℃下，一般在回流下，可任選在酸催化劑存在下發生反應。另外可用三甲矽烷基氯代替酸催化劑。酸催化劑實例包括樟腦-10-磺酸、甲酸、對甲苯磺酸、鹽酸或硫酸。
製備式(Ⅱ)異腈最適的方法在以下流程Ⅺ中說明。
流程Ⅺ將取代醛轉化成甲苯磺醯基苄基甲醯胺可通過加熱醛(1-流程Ⅺ)與酸，如對甲苯磺酸、甲酸或樟腦磺酸；與甲醯胺和對甲苯亞磺酸[在約60℃24小時條件下]而製得。優選，不用溶劑。反應當用溶劑、如DMF,DMSO、甲苯、乙腈或過量甲醯胺時，可能得到較差收率(＜30％)。溫度低於60℃一般生成較少的所需產物，溫度高於60℃可生成一種分解的產物或獲得苄基的二甲醯胺(2-流程Ⅺ)。在實施例23(a)中(在WO 95/02591,Adams等描述)合成4-氟苯基-甲苯磺醯基甲醯胺，式(Ⅳ)化合物-流程Ⅰ，其中p=2。該方法不同於在此下列條件所述，使用甲苯亞磺酸的鈉鹽，純的，該方法導致不均勻加熱，比本發明(使用亞磺酸和非水條件)收率低及重現性低。
製備在實施例23(b)中由WO 95/02591,Adams等說明α-(對甲苯磺醯基)-4-氟苄基異腈的條件為用溶劑CH2Cl2提取產物，以DME為溶劑。本發明通過利用低成本的溶劑，如THF及EtOAc提取，改進了該方法。通過用如1-丙醇的醇重結晶獲得了較高收率，其它醇，如甲醇、乙醇及丁醇也可接受。之前，用層析技術部分純化該化合物，再用有害的溶劑作另外的純化。
本發明的另一實施方案為通過雙甲醯胺中間體，(2-流程Ⅺ)與對甲苯亞磺酸反應合成甲苯磺醯基苄基甲醯胺化合物。在優選的路線中，由醛製備雙甲醯胺通過將醛與甲醯胺，在適當溶劑酸催化下加熱而完成。適當的溶劑為甲苯、乙腈、DMF和DMSO或其混合液。酸催化劑為本領域技術人員熟悉的，包括但不限於鹽酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸和其它無水酸。該反應在溫度約25℃～110℃範圍，優選約50℃，適於約4-5小時，更長的時間也可接受的條件下進行。產物分解及降低收率在較高溫度(＞70℃)及延長的反應時間下可觀察到。產物的完全轉化一般需要從所述反應混合液中除去水。
將雙甲醯胺衍生物轉化為甲苯磺醯基苄基甲醯胺的優選條件通過將雙甲醯胺在適當溶劑中與酸催化劑及對甲苯亞磺酸的加熱而實現。用於該反應的溶劑包括但不限於甲苯、乙腈或其混合液。也可使用這些溶劑與DMF或DMSO的另外的混合液，但收率較低。溫度範圍為約30℃至約100℃。溫度低於℃且高於60℃不優選，因產物及收率下降。優選溫度範圍約40-60℃，最優選為50℃。最適的反應時間為4-5小時，雖可更長。優選所用的酸包括但不限於甲苯磺酸、樟腦磺酸、鹽酸及其它無水酸。最優選為將雙甲醯胺在甲苯∶乙腈(1∶1)中與對甲苯亞磺酸及鹽酸一起加熱。
本發明的另一實施方案為用一鍋法完成甲苯碘醯基苄基甲醯胺的合成的優選合成路線。該方法首先將醛轉化成雙甲醯胺衍生物，隨後使雙甲醯胺衍生物與甲苯亞磺酸反應。該方法將最適的條件合併為一簡單的、有效的過程。這種方法可獲得高收率，＞90％的芳基苄基甲醯胺。
優選反應條件為應用如三甲基矽烷基氯(TMSCl)的催化劑，在優選的溶劑，甲苯∶乙腈，優選比率1∶1中進行。優選試劑，如TMSCl，它能與在那裡產生的水反應，同時生成鹽酸催化反應。也優選使用鹽酸和對甲苯磺酸。因此在此適當的反應條件包括1)使用也能提供鹽酸的脫水劑，如TMSCl；或2)使用適當的脫水劑及適當的酸源，例如但不限於樟腦磺酸、鹽酸或甲苯磺酸；及3)另外的脫水條件，如共沸去水，及使用酸催化劑和對甲苯亞磺酸。
其中p為2的式(Ⅱ)化合物也可通過在強鹼存在下將式(Ⅵ)化合物-流程Ⅰ，R4CH2NC與式(Ⅶ)化合物-流程Ⅰ，ArSO2L1其中R4和Ar照此定義，L1為如滷素的離去基團，像氟，反應而製備。適當的強鹼包括但不限於烷基鋰，例如丁基鋰或二異丙基氨化鋰(vanLeusen等，Tetrahedron Letters,No.23,2367-68(1972))。
式(Ⅵ)化合物-流程Ⅰ可通過式(Ⅷ)化合物-流程Ⅰ，R4CH2NH2與烷基甲酸酯(如甲酸乙酯)反應生成中間體醯胺，該中間體可通過與熟知的脫水試劑，如但不限於草醯氯、氧氯化磷或甲苯磺醯氯，在如三乙胺適當的鹼存在下反應轉化成所需的異腈而製備。
另外式(Ⅷ)化合物-流程Ⅰ通過與氯仿和氫氧化鈉在二氯甲烷水溶液中在相轉移催化下反應可轉化成式(Ⅵ)化合物-流程Ⅰ。
式(Ⅲ)化合物-流程Ⅰ可通過式R1CHO化合物與伯胺R2NH2反應而製備。
式(Ⅷ)的氨基化合物-流程Ⅰ是熟知的化合物，或可由對應的醇、肟或醯胺由標準的官能團間轉換而製備
條件a)ⅰ．NH2OH·HCl,Na2CO3,H2O；ⅱ．Raney Ni,H2；b)2-硫烷基或2-烷氧基嘧啶基-4-甲醛,CH2Cl2；c)4-氟苯基-甲苯基硫甲基異氰化物TBD,CH2Cl2；d)ⅰ．HCl,H2O；ⅱ．Na2CO3,H2O；e)NH2OH·HCl,Na2CO3,H2O；f)NaCNBH3,MeOH；g)KNCO,DMF,H2O,HOAC.流程Ⅻ
環烷酮如1-流程Ⅻ(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wi提供)可通過常用的還原胺化作用轉化成環烷基胺如2-流程Ⅻ，例如與水中羥胺形成的肟通過標準條件，如在H2氣中用RaneyNi催化氫化作用，將肟還原生成胺。得到的環烷基胺如2-流程Ⅻ可與芳醛如2-烷基硫代或烷氧基嘧啶基-4-甲醛，在非羥基有機溶劑中反應生成亞胺如3-流程Ⅻ。依醛對亞胺形成的活性程度而定，可需要或不需要催化的酸(如甲苯磺酸)及脫水條件(如在回流苯中共沸去水)。亞胺如3-流程Ⅻ可通過與異腈如4-氟苯基-甲苯磺醯硫甲基異氰化物在如1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]-癸-5-烯(TBD)的鹼存在下，在如CH2Cl2的有機溶劑中的反應而轉化成由環烷基基團烷基化的1,4-二芳基咪唑。在這步驟中3-流程Ⅻ被轉化為5-流程Ⅻ。環烷基縮酮取代的咪唑如5-流程Ⅻ由酸的水溶液(如鹽酸水溶液)水解，然後用鹼(如Na2CO3水溶液)中和生成酮如6-流程Ⅵ。將6-流程Ⅻ用羥胺的水溶液轉化成肟7-流程Ⅻ。再將7-流程Ⅻ用甲醇中的氰基硼氫化鈉還原轉化成8-流程Ⅻ。按Adams等(WO 91/14674,1991,10,3公開的方法將8-流程Ⅹ轉化成羥基脲9-流程Ⅻ。
流程ⅩⅢ在以上所示的流程中，醇10-流程ⅩⅢ可通過用適當的還原劑如NaBH4還原6-流程ⅩⅢ的酮而製備。
流程ⅩⅣ該醇10-流程ⅩⅢ及有關醇也可按以下所示的流程ⅩⅣ(由上所示)及流程ⅩⅤ及ⅩⅥ以自己的實況來製備。
流程ⅩⅤ在以下流程中說明特殊實施例(合成實驗的實施例11)。
流程ⅩⅥ酮1(流程ⅩⅦ)能與任何有機金屬試劑(R1M)反應生成對應醇2(其中R1可為氫或任何可任選取代的烷基芳基、芳基烷基、雜環、雜環烷基等部分)。通過使用傳統的本領域技術人員熟知的Ritter反應，可將醇2轉化為新戊胺3。胺3可被醯化或磺醯化。通過用如二甲基·亞甲基硫及二甲基·亞甲基硫氧的試劑，能將酮1轉化成螺環氧乙烷4。該環氧乙烷4可由過量的親核試劑，如氫氧化物、硫醇鹽、胺、有機金屬試劑(如熟悉的有機銅酸鹽或有機鋁試劑等)開環。
流程ⅩⅦ酮1-流程ⅩⅦ也可由任何伯或仲胺進行還原胺化作用生成胺6-流程ⅩⅧ。
流程ⅩⅧ適當的用於羥基或咪唑氮的保護基團是本領域熟知的，在許多參考中可見說明，例如，Protecting Groups in Organic Synthesis,GreeneTW,Wiley Interscience,New York,1981。羥基保護基適當的實例包括矽醚，如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基矽醚，及烷基醚，如與各種連繫物的烷基鏈相連的甲基(CR10R20)n。咪唑氮保護基適當的實例包括四氫吡喃基。
式(Ⅰ)化合物的藥學上的酸加成鹽可通過已知的方法獲得，例如將其用適量的酸在適當的溶劑存在下處理而得。治療的方法式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽可以用於生產預防或治療人或其它哺乳動物疾病藥物，所述疾病可以由哺乳動物細胞例如(但不限於)單核細胞或巨噬細胞過量或失控的細胞活素的產生惡化或引起。
式(Ⅰ)化合物可以抑制前炎症(proinflammatory)細胞活素，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，並因此可以用於治療。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影響多種細胞和組織，這些細胞活素以及其它的白細胞衍生的細胞活素為多種疾病和紊亂的重要和關鍵的炎症介質。這些前炎症細胞活素的抑制有助於控制、減少和緩解許多此類疾病。
式(Ⅰ)化合物能夠抑制誘導的前炎症蛋白，例如COX-2，也指許多其它的名稱，例如前列腺素內過氧化合成酶-2(PGHS-2)，並因此用於治療。這些環加氧酶(CO)通道的前炎症脂質的介質是由誘導的COX-2酶產生的。因此，對COX-2(負責由影響多種細胞和組織的花生四烯酸例如前列腺素衍生的產物)的調節為多種疾病和紊亂重要的和關鍵的炎症介導因子。COX-1的表達不受式(Ⅰ)化合物的影響。這種對COX-2的選擇性抑制可以緩解或減輕與COX-1抑制有關的產生潰瘍的可能性，因此可以抑制細胞保護作用所需的前列腺素。因此這些前炎症介質的抑制有助於控制、減少和緩解多種此類疾病。大多數此類炎症介質，特別是前列腺素與疼痛，例如疼痛受體的敏化或水腫有關。因此疼痛的處理包括治療神經肌肉疼痛、頭痛、癌症痛和關節痛。式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽通過抑制COX-2酶的合成可以用於人或其它哺乳動物的預防或治療中。
因此，本發明提供抑制COX-2合成的方法，包括給予有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明也提供通過抑制COX-2酶的合成用於人或其它哺乳動物的預防或治療的方法。
因此，本發明提供治療細胞活素介導的疾病的方法，所述方法包括給予有效細胞活素幹擾量的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
具體地講，式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽可以用於預防或治療人或其它哺乳動物疾病，所述疾病可以由哺乳動物細胞例如(但不限於)單核細胞或巨噬細胞過量或無規的產生IL-1、IL-8或TNF惡化或引起。
因此，本發明的另一方面涉及在需要的哺乳動物抑制IL-1產生的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
存在許多疾病，其中在這些疾病的惡化和/或引起中涉及到過量或無規的IL-1產生。所述疾病包括類風溼性關節炎、骨關節炎、中風、內毒素血症和/或中毒性休克症候群、其它的急性或慢性炎症性疾病例如內毒素或炎性腸道疾病引起的炎症反應、肺結核、動脈粥樣硬化症、肌肉萎縮、多發性硬化症、惡病質、骨再吸收症、牛皮癬性關節炎、Reiter氏症候群、類風溼性關節炎、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎和急性滑膜炎。最近的證據也表明IL-1活性與糖尿病、胰島的β細胞和Alzheimer氏症候群有關。
在另一方面，本發明涉及在需要的哺乳動物抑制TNF產生的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
TNF過量的或無規的產生與多種疾病的介導或惡化有關，所述疾病包括類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎和其它的關節病症、敗血症、敗血性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、毒性休克症候群、成人呼吸窘迫症候群、中風、腦瘧疾、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺類肉瘤病(sarcoisosis)、骨再吸收性疾病例如骨質疏鬆、再灌注損傷、移植與宿主排斥反應、異體移植排斥反應，由於感染如流感而引起的發熱和肌痛、由於感染或惡性腫瘤引起的惡病質，由於獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)引起的惡病質、AIDS、ARC(AIDS相關的症候群)、瘢痕瘤形成、疤痕組織形成、Crohn氏疾病、潰瘍性結腸炎或熱病(pyresis)。
式(Ⅰ)化合物也用於治療病毒性感染，其中這些病毒對TNF的調節敏感或在體內能夠激發TNF的產生。因此對於所述病毒的治療為那些由於感染產生TNF的，或那些對抑制敏感的病毒，抑制方法例如通過直接或間接地降低複製，通過給予抑制TNF的式(Ⅰ)化合物。這些病毒包括(但不限於)HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨細胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹病毒群，例如(但不限於)帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒。因此，另一方面本發明涉及治療感染了人免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳動物的方法，該方法包括給予此哺乳動物有效抑制TNF量的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
式(Ⅰ)化合物也可以用於需要抑制TNF產生的非人的哺乳動物的獸醫治療。在動物中治療(治療或預防)的TNF介導的疾病包括上面所述的疾病，但特別是病毒感染。病毒感染的實例包括(但不限於)慢病毒感染例如馬感染缺血病毒、山羊關節炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒或maedi病毒或逆病毒例如(但不限於)貓免疫缺陷病毒(FIV)、小牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或其它逆病毒感染。
式(Ⅰ)化合物可以局部使用，用於治療或預防由細胞活素例如分別為IL-1或TNF過量產生介導或惡化的疾病，如炎症關節、溼疹、接觸性皮炎、牛皮癬和其它炎症性皮膚疾病如曬傷；炎症性眼疾病包括結膜炎；熱病；疼痛和其它與炎症有關的疾病。
顯示式(Ⅰ)化合物也可以抑制IL-8(白細胞介素-8,NAP)的產生。因此，另一方面，本發明涉及抑制需要的哺乳動物的IL-8產生的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
存在許多疾病，其中在所述疾病的惡化和/或引起中與IL-8的過量的或無規的產生有關。這些疾病的特徵為大量的嗜中性白細胞浸潤例如牛皮癬、炎症性腸疾病、哮喘、心和腎再灌注損傷、成人呼吸窘迫症候群、血栓形成和腎小球性腎炎。所有這些疾病均與使嗜中性白細胞趨化性進入炎症部位的IL-8產生增高有關。與其它的炎症性細胞活素(IL-1、TNF和IL-6)相反，IL-8具有獨特的促進嗜中性白細胞趨化性和活化的性質。因此，IL-8產生的抑制會導致嗜中性白細胞浸潤的直接的減少。
給予足夠量的式(Ⅰ)化合物以抑制細胞活素，具體地講IL-1、IL-6、IL-8或TNF產生以將它們調節至正常水平，或在某些情況下調節至正常水平以下以緩解或預防所述疾病。IL-1、IL-6、IL-8或TNF的水平不正常指如在本發明中，包括(ⅰ)游離的(非細胞結合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF水平大於或等於1微微克/毫升；(ⅱ)與IL-1、IL-6、IL-8或TNF相關的任何細胞；或(ⅲ)在產生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的細胞或組織中存在基礎水平以上的IL-1、IL-6、IL-8或TNF mRNA。
發現式(Ⅰ)化合物為細胞活素，特別是IL-1、IL-6、IL-8或TNF的抑制劑是基於下列所述的體外測定中式(Ⅰ)化合物對IL-1、IL-8或TNF產生的作用。
在此所用術語「抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)的產生」指a)通過在體內抑制所有細胞釋放細胞活素而在人體內將細胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)過量產生降低至正常或低於正常的水平，所述細胞包括(但不限於)單核細胞或巨噬細胞；b)在人體內，在基因水平上將人體內過量的細胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)向下調節至正常或正常水平以下的水平；c)通過直接抑制作為轉譯後的細胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的合成向下調節d)在轉譯水平上向下調節人體內過量的細胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)至正常或正常水平以下的水平。
此處所用術語「TNF介導的疾病」指任何及所有在其中TNF起作用的疾病，或者是通過TNF本身的產生，或者是通過TNF引起另一個細胞活素的釋放，例如(但不限於)IL-1、IL-6或IL-8。因此認為下列疾病是由TNF介導的疾病其中例如IL-1為主要因素，且其產生或作用響應於TNF而惡化或分泌。
在此所用術語「細胞活素」指影響細胞功能的任何分泌的多肽並且是免疫、炎症或造血反應中細胞間反應的調節劑。細胞活素包括(但不限於)單核因子和淋巴因子，而無論是由何種細胞產生的。例如，單核因子通常指由單核細胞例如巨噬細胞和/或單核細胞產生和分泌的。然而，許多細胞也產生單核因子，例如自然殺傷細胞、成纖維細胞、嗜鹼性細胞、嗜中性細胞、內皮細胞、腦星形細胞、骨髓基質細胞、內皮角化細胞和B-淋巴細胞。淋巴因子通常指由淋巴細胞產生的細胞活素的實例包括(但不限於)白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)。
在此所用術語「細胞活素幹擾」或「細胞活素抑制量」指當給予病人用於預防或治療由過量的或失控的細胞活素產生惡化或引起的疾病時，在體內可以使細胞活素水平降低至正常或正常水平以下的有效量的式(Ⅰ)化合物。
在術語「細胞活素的抑制用於治療HIV-感染的人」中所用的細胞活素指與下列有關的細胞活素(a)在T細胞活化和/或活化的T細胞介導的HIV基因表達和/或複製的起始和/或維持和/或(b)在與例如惡病質或肌肉退化問題有關的任何細胞活素。
TNF-β(亦稱為淋巴毒素)與TNF-α(亦稱為惡病質素)具有相近的結構同源性，兩種可以誘導相似的生物應答並與相同的細胞受體結合，因此TNF-α和TNF-β均可以被本發明的化合物所抑制，因此除特別指明外在此均被稱為「THF」。
最近幾個實驗室獨立鑑定了新的MAP激酶家族成員或者稱為CSBP、p38或RK(見Lee等，Nature,Vol.300n(72),739-746(1994))。在被廣譜的刺激物例如物化壓力和用脂多糖或前炎症細胞活素如白細胞介素-1和腫瘤壞死因子的刺激過程中，可以在不同的細胞體系觀察到這些新的蛋白激酶通過雙重的磷醯化的活化。認為本發明式(Ⅰ)化合物的細胞活素生物合成的抑制劑為CSBP/p38/RK激酶活性的有效的和選擇性的抑制劑。這些抑制劑可以幫助測定涉及的炎症反應信號通路。特別是，首次確定的信號傳導通路可以歸於在巨噬細胞中細胞活素產生的脂多糖的作用。除所述說明的疾病外，也包括中風、神經創傷、心和腎再灌注損傷、血栓形成、腎小球性腎炎、糖尿病和胰島性β細胞、多發性硬化症、肌肉萎縮、溼疹、牛皮癬、曬傷和結膜炎。
下面在多種動物模型中測定了細胞活素抑制劑的抗炎活性。選擇對環加氧酶抑制劑相對不敏感的模型體系以揭示細胞活素抑制劑的獨特的活性。在許多體內研究中這些抑制劑顯示出明顯的活性。大多數在膠原誘導的關節炎模型中顯著有效並抑制內毒素性休克模型中TNF的產生。在後一研究中，血漿中TNF水平的降低與存活有關且對內毒素休克致死的保護有關。在大鼠胎兒長骨器官培養體系中所述化合物可以有效地抑制骨再吸收也是非常重要的(Griswold等，(1988)ArthritisRheum.31:1406-1412；Badger等，(1989)Circ.Shock 27,51-61；Votta等，(1994)in vitro.Bone 15,533-538；Lee等，(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696,149-170)。
為在治療中使用式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽，用標準的製藥技術將其製成藥用組合物。因此，本發明也涉及含有有效的、非毒性量的式(Ⅰ)化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。
可以通過任何傳統的給藥途徑例如口服、局部給藥、胃腸道外給藥或吸入給藥給予式(Ⅰ)化合物、其藥學上可接受的鹽和含有它們的藥用組合物。可以以根據傳統的方法，通過將式(Ⅰ)化合物與標準的藥用載體合併製備的傳統的劑型的方式給予式(Ⅰ)化合物。也可以將式(Ⅰ)化合物以傳統的劑型與已知的第二種治療活性化合物聯合給藥。這些方法包括混合、制粒和壓片或活性組分溶解為適當的所需的製劑。可以接受藥學上可接受的載體或稀釋劑的形式或性質受其所結合的活性組分的量、給藥途徑以及其它熟知的可變因素的控制。載體必須是「可接受的」的意義為與製劑的其它組分相容並對受體無害。
使用的藥用載體可以是例如固體或液體。固體載體的實例包括乳糖、白陶土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的實例包括糖漿、花生油、橄欖油、水等。同樣，載體或稀釋劑可以包括本領域熟知的緩釋物質，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨的或與蠟混合使用。
可以使用多種藥用形式。因此，如果使用固體載體，所述製劑可以為片劑、置於硬明膠膠囊中的粉或丸劑或以錠劑和糖錠形式。固體載體的量變化範圍很廣，但優選為約25mg至約1g。當使用液體載體時，所述製劑可以為糖漿劑、乳劑、軟膠囊、無菌注射液體如安瓿或非水液體懸浮劑。
可以局部給予式(Ⅰ)化合物，即通過非系統給藥。這包括將式(Ⅰ)化合物外用於皮膚或口腔和將此化合物滴注入耳、眼和鼻中，使所述化合物儘量不進入血流。相反，系統性給藥指口服、靜脈、腹腔內和肌肉內給藥。
適於局部給藥的製劑包括透過皮膚進入炎症部位的液體或半液體製劑，例如搽劑、洗劑、乳劑、膏劑或糊劑，適於眼、耳和鼻給藥的滴劑。局部用藥的活性組分含量約為製劑的0.001％-10％(w/w)，例如1％至2％(w/w)。然而，可以含有多達10％(w/w)，但優選低於5％(w/w)，更優選0.1％至1％(w/w)。
根據本發明洗劑包括那些適於皮膚或眼用藥的製劑。眼部洗劑可以含有無菌水溶液，任選含有殺菌劑並可以用與製備滴劑的相似的方法製備。適於皮膚的洗劑或搽劑也可以包括加速乾燥和使皮膚冷卻的試劑，例如乙醇或丙酮，和/或保溼劑例如甘油或蓖麻油或花生油。
根據本發明乳劑、膏劑或糊劑為外用的活性組分的半固體製劑。可以通過在適當的設備幫助下，將精細的或粉狀形式的活性組分單獨或在溶液中或在水或非水流體的懸浮液中與滑膩或非滑膩的基質混合製備。所述基質可以包括烴例如硬、軟或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂、膠漿；天然油例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸，例如硬脂酸(steric)或油酸以及與醇例如丙二醇或大粒凝膠一起。所述製劑可以加入任何適當的表面活性劑例如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，如脫水山梨醇酯或聚氧乙烯衍生物。也可以包括懸浮劑例如天然樹膠、纖維素衍生物或無機物質如含矽化物的矽膠(silicaceous silicas)和其它的組分如羊毛脂。
根據本發明滴劑可以包括無菌水溶液或油溶液或懸浮液，可以通過將活性組分溶於適當的含有殺菌劑和/或殺真菌劑和/或任何其它的適當的防腐劑的水溶液中，並優選包括表面活性劑。然後可以將產生的溶液經過濾純化、轉移至適當的容器中，然後密封並經高壓滅菌或在98-100℃維持半小時滅菌。或者用無菌技術將所述溶液經過濾除菌，轉移至容器中。適合於滴劑使用的殺菌劑和殺真菌劑的實例包括硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、benzalkonium chloride(0.01％)和chlorhexidine acetate(0.01％)。製備油溶液的適當的溶劑包括甘油、稀釋的醇和丙二醇。
可以腸道外給予式(Ⅰ)化合物，即通過靜脈、肌內、皮下鼻內、直腸內、陰道內或腹腹內給藥。通常優選皮下和肌肉內形式的胃腸道外給藥。可以用傳統的技術製備適當此類給藥的適當的劑型。也可以通過吸入給予式(Ⅰ)化合物，即通過鼻內或經口吸入給藥。可以用傳統的技術製備適當此給藥方法的適當的劑型，如氣霧劑或定量劑量的吸入劑。
對於式(Ⅰ)化合物的在此公開的所有的給藥方法而言，日口服劑量優選為每公斤體重約0.1至約80mg，優選約0.2至30mg/kg，更優選約0.5mg至15mg。日胃腸道外劑量為每公斤體重約0.1至約80mg，優選約0.2至約30mg/kg，更優選約0.1mg至15mg。日局部用藥劑量優選0.1mg至150mg，分一至四次給藥，優選每天給藥二至三次。日吸入劑量優選約0.01mg/kg至約1mg/kg。本領域的技術人員也可以認識到式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的最佳的量和單獨劑量的間隔將根據治療的疾病的性質和程度、給藥的形式、途徑和部位和治療的特定的病人決定，最佳量可以用傳統的技術決定。本領域的技術人員也可以接受本領域的技術人員根據傳統的療程的治療測定試驗可以確定治療的最佳療程即在一定數目的天數內每天給予式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽劑量的次數。
參考下列生物實施例對本發明描述，所述實施例為說明性的，而不是用於限制本發明。生物實施例用下列體外測定方法評價本發明化合物的細胞活素的抑制作用白細胞介素-1(IL-1)根據Colotta等(J Immunol,132,936(1984))所述的方法，從新鮮的志願獻血者的新鮮血液製劑中或者從血庫的血沉棕黃層中分離和純化人外周血單核細胞。將這些單核細胞(1×106)以每孔1-2百萬/毫升的濃度鋪於24孔培養板上。使所述細胞粘附2小時，然後輕輕洗滌去除未粘附的細胞。然後在加入脂多糖(50ng/ml)前1小時加入受試化合物，於37℃將所述培養物再孵肓24小時。孵育結束後，去除上清液並使細胞和所有的碎片澄清。然後根據Simon等(J.Immunol.Methods,84,85,(1985)(基於IL-1刺激白細胞介素2產生細胞系(EL-4)分泌IL-2的能力，同A23187電離層一致)所述方法或根據Lee等(J.ImmunoTherapy,6(1),1-12(1990))(ELISA測定)所述方法立即測定培養物上清液的IL-1生物活性。代表性的式(Ⅰ)化合物，實施例2，顯示出抗IL-1的陽性抑制活性。腫瘤壞死因子(TNF)根據Colotta等(JImmunol,132,936(1984))所述的方法，從血庫的血沉棕黃層或血小板去除後的殘留物中分離和純化人外周血單核細胞。將該單核細胞以1×106細胞/毫升培養基/孔的濃度平鋪於24孔多培養皿上。使所述細胞粘附1小時，然後吸出上清液，加入含有1％胎牛血清和青黴素以及鏈黴素(10單位/毫升)的新鮮的培養基(1ml,RPMI-1640,Whitaker Biomedical Products,Whitaker,CA)。在1nM-10mM劑量範圍的受試化合物(將化合物溶於二甲基亞碸/乙醇中，培養基中溶劑的最終濃度為0.5％二甲基亞碸/0.5％乙醇)存在或不存在下將上述細胞孵育45分鐘。然後加入細菌性脂多糖(E.coli055:B5[LPS]，得自Sigma Chemicals Co.)(100ng/ml，在10ml磷酸鹽緩衝液中)，將培養物於37℃在5％二氧化碳孵箱中孵育16-18小時。孵育結束後，從細胞中取出培養上清液，在3000rpm離心去除細胞碎片。然後根據WO 92/10190和Becher等(J Immunol,1991,147,4307)所述方法用放射-免疫或ELISA測定上清液的TNF活性。代表性的式(Ⅰ)化合物，實施例2，顯示出抗TNF的陽性抑制活性。
IL-1和TNF抑制活性似乎與式(Ⅰ)化合物在介導花生四烯酸代謝抑制中的性質無關。具有有效的環加氧酶和/或脂氧化酶抑制活性的非甾體抗炎藥抑制前列腺素和/或白三烯產生的能力不意味著所述化合物在非毒性劑量也抑制TNF或IL-1產生。體內TNF測定上述為體外測定，如下述也在體內系統測定了式(Ⅰ)化合物(1)Griswold等，Drugs Under Exp.and Clinical Res.XIX(6),243-248(1993)；或在(2)Boehm等，Joumal Of Medicinal Chemistry 39,3929-3937(1996)，在此引入其公開作參考。
用上述測定方法測定，在該測定中式(Ⅰ)的代表性化合物，實施例1和6至11的陽性抑制活性＜50uM。白細胞介素-8(IL-8)將初始的人臍帶內皮細胞(HUVEC)(細胞系，Kirland Wa)維持於補充有15％胎牛血清和1％的含有aFGF和肝素的CS-HBGF中。在鋪(250μl)於凝膠包被的96-孔培養板上前，將所述細胞稀釋20倍。使用前，用新鮮的培養基(200μl)代替培養物的培養基。然後向每孔中以一式四份加入緩衝液或受試化合物(25μl，濃度為1和10μM之間)，於37℃將培養板在5％二氧化碳的溼化孵箱中孵育6小時。孵育結束後，取出上清液，用由RD Systems(Minneapolis,MN)獲得的IL-8ELISA試劑盒測定IL-8的濃度。所有的數據根據標準曲線上多個樣品的均值(ng/ml)給出。根據非線性回歸分析得到適當的IC50’s。測定中式(Ⅰ)的代表性化合物，實施例2，顯示出陽性的抗IL-8抑制活性。細胞活素特異結合蛋白測定發展了放射競爭性結合測定以提供測定結構活性研究的高度重現性的初步篩選。該測定方法相對於傳統的生物測定方法有許多優點，在傳統的測定方法中使用新鮮分離的人單核細胞作為細胞活素的來源並用ELISA測定對其定量。除是一個更容易的測定方法外，已證實所述結合測定為與生物測定結果高度相關的測定。用得自THP.1細胞的可溶性胞質的組分和放射標記的化合物發展了特異和重現性的細胞活素抑制劑的結合測定方法。專利申請USSN 08/1231175(Lee等，1993年9月遞交，USSN；Lee等，PCT申請94/10529,1994年9月16日遞交和Lee等，Nature 300,n(72),739-746(12月，1994))，在此引入所有公開作參考，描述篩選藥物以鑑定化合物的方法，所述化合物與細胞活素特異性結合蛋白(在此指CSBP)相互並結合。然而，所述結合蛋白可以為在溶液中的分離的形式或固化的形式，或者可以是以噬菌體體系或融合蛋白形式通過基因工程表達於重組宿主細胞的表面。或者在篩選方案中使用含有CSBP的完整的細胞或胞質的組分。無論結合蛋白為何種形式，在充分的條件下，多數的化合物均可以與結合蛋白接觸形成化合物/結合蛋白複合物，並且檢測到能夠形成、促進或幹擾所述複合物的化合物。
在該結合測定中式(Ⅰ)的代表性化合物，實施例1至8的陽性抑制活性IC50＜50uM。CSBP激酶測定該測定檢測CSBP-催化的32P由[a-32P]ATP向具有下列序列表皮生長因子受體(EGFR)-衍生的肽(T669)的蘇氨酸殘基的轉移KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(殘基661-681)(見Gallagher等「Regulationof Stress Induced Cytokine Production By Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of CSPB Kinase」,BioOrganic Medicinal Chemistry,to bepublished1996)。
激酶反應物(總體積30μl)含有25mM Hepes緩衝液，pH7.5；10mM MgCl2；170uM ATP(1)；10uM正釩酸鈉；0.4mM T669肽；20-80ng酵母表達的純化的CSBP2(見Lee等，Nature 300,n(72),739-746(Dec.1994))。在開始與32P/MgATP反應前將化合物(由[6X]儲備液(2)中取5ul)與所述酶和肽在冰上孵育20分鐘。將反應物於30℃孵育10分鐘，通過加入10ul 0.3M磷酸中止反應。通過點加30ul反應混合物在磷酸纖維(Wattman,p81)濾膜上分離32P標記的肽。將濾膜用75mM磷酸洗滌3次，接著用水洗滌2次，計數32P。
(1)在CSBP中ATP的Km為170uM。因此，在ATP的Km值篩選化合物。
(2)通常將化合物溶於DMSO中並在25mM Hepes緩衝液中稀釋至DMSO的終濃度為0.17％。
在該結合測定中式(Ⅰ)的代表性化合物，實施例9和10均顯示其IC50的陽性抑制活性＜50uM。前列腺素內過氧化酶-2(PGHS-2)測定下列測定描述檢測式(Ⅰ)化合物在LPS刺激的人單核細胞中對人PGHS-2蛋白表達的抑制作用的方法。
方法通過Ficoll和Percoll梯度離心從血沉棕黃層中分離人外周血單核細胞。將細胞以2×106/孔接種於24孔培養板中，並使其在補充1％人AB血清、20ml L-谷醯胺、青黴素-鏈黴素和10mM HEPES的RPMI中粘附1小時。以各種濃度加入化合物，於37℃孵育10分鐘。以50ng/孔加入LPS(誘導酶的表達)並於37℃孵育過夜。去除上清液，用冷PBS將細胞洗滌一次。將細胞溶解在100μl的冷的溶解緩衝液(50mM Tris/HCl pH7.5,150mM NaCl,1％NP40,0.5％脫氧膽酸鈉，0.1％SDS,300ug/ml DNA酶，0.1％TRITON X-100,1mM PMSF,1mM亮肽素，1mM抑肽素)中。將溶解物離心(10000Xg,10min,4℃)去除碎片，對溶解的組分進行SDS PAGE分析(12％的凝膠)。通過在60伏電壓下電泳2小時將在凝膠上分離的蛋白轉移至硝酸纖維素膜上。將所述膜在含有5％脫脂奶粉的PBS/0.1％Tween20中預處理1小時。在PBS/Tween緩衝液中洗滌3次後，將所述膜在含有1％BSA的PBS/Tween中與1∶2000稀釋的單一特異性PGHS-2單一特異性抗血清或1∶1000稀釋的PGHs-1抗血清一起孵育1小時，並不斷振搖。將所述膜用PBS/Tween緩衝液中洗滌3次，然後在含有1％BSA的PBS/Tween中與1∶3000稀釋的辣根過氧化酶結合的驢抗兔Ig(Amersham)血清一起孵育1小時，並不斷振搖。將所述膜用PBS/Tween緩衝液中洗滌3次並用ECL免疫檢測系統(Amersham)檢測前列腺素內過氧化合成酶-2的表達水平。
結果測試了下列化合物，發現在該測定中是有活性的(即抑制LPS誘導的PGHS-2蛋白表達，效力順序與在抑制細胞活素產生的順序相同)4-(4-氟代苯基)-2-(4-甲基亞磺醯基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；6-(4-氟代苯基)-2,3-二氫-5-(4-吡啶基)咪唑並[2,1-b]噻唑和地塞米松。測試了數種化合物並發現是無活性的(至10uM時)2-(4-甲基亞磺醯基苯基)-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫-(5H)-吡咯並[1,2-a]咪唑、rolipram、phenidone和NDGA。在相似的試驗中這些化合物無一能夠抑制PGHS-1或cPLA2蛋白水平。TNF-α在創傷性腦傷害中的測定該測定提供在特殊的腦區域檢測腫瘤壞死因子mRNA的表達，所述腦區域是在大鼠中進行試驗誘導的側流體-撞擊創傷性腦損傷(TBI)。用戊巴比妥鈉(60mg/kg,i.p)麻醉成年Sprague-Dawley大鼠(n=42)並經歷中等程度的側流體撞擊創傷性腦損傷(2.4atm)，主要集中於左側顳部頂骨皮層(n=18)或假裝處理(麻醉，手術但無損傷，n=18)。在損傷後1、6和24小時，將動物經斷頭致死，取出大腦，製備左側(損傷的)頂骨皮層(LC)、對側右皮層(RC)的相應的區域、損傷頂骨皮層(LA)的相鄰的區域、對側右皮層的相鄰的區域(RA)、左海馬回(LH)和右海馬回(RH)的組織標本。分離總的RNA，進行Norther點雜交並相對於陽性對照RNA(巨噬細胞=100％)進行定量。損傷後1小時在損傷的半球TNF-αmRNA表達顯著增加，LH(104±17％陽性對照，與假裝相比p＜0.05)、LC(105±21％,p＜0.05)、LA(69±8％,p＜0.01)。在6小時後，TNF-αmRNA表達也增加，LH(46±8％,p＜0.05)、LC(30±3％,p＜0.01)、LA(32±3％,p＜0.01)，但在24小時消散。在對側半球，TNF-αmRNA表達增加，在損傷後1小時為RH(46±2％,p＜0.01)、RC(4±3％)和RA(22±8％),6小時為RH(28±11％)、RC(7±5％)和RA(26±6％,p＜0.05)，但24小時不增加。在假裝(有手術而無損傷)或天然動物中，在任何半球任何時間在6個腦部區域沒有觀察到TNF-αmRNA表達的變化。這些結果表明旁矢狀面流體撞擊腦損傷，在特定的腦區域顳部TNF-αmRNA表達暫時改變，包括那些非損傷的半球。由於TNF-α可以誘導神經生長因子(NGF)並刺激細胞活素從活化的星形細胞中釋放，這種損傷後TNF-α表達的改變在對CNS創傷的急性和再生反應中起重要的作用。IL-βmRNA的CNS損傷模型該測定特徵為在特殊的腦區域檢測白細胞介素-1β(IL-1β)mRNA的表達，所述腦區域是在大鼠中進行試驗誘導的側流體-撞擊創傷性腦損傷(TBI)。用戊巴比妥鈉(60mg/kg,i.p)麻醉成年Sprague-Dawley大鼠(n=42)並經歷中等程度(2.4atm)的側流體撞擊創傷腦損傷，主要集中於左側顳部頂骨皮層(n=18)或假裝處理(麻醉，手術但無損傷，n=18)。在損傷後1、6和24小時，將動物經斷頭致死，取出大腦，製備左側(損傷的)頂骨皮層(LC)、對側右皮層(RC)的相應的區域、損傷頂骨皮層(LA)的相鄰的區域、對側右皮層的相鄰的區域(RA)、左海馬回(LH)和右海馬回(RH)的組織樣品。分離總的RNA，進行Norther點雜交並以相對於放射活性的IL-1β陽性對照巨噬細胞RNA(上同一凝膠)的百分比對腦組織的IL-1βmRNA定量。損傷後1小時在損傷的半球IL-1βmRNA表達顯著增加，LC(20.0±0.7％陽性對照，n=6，與假裝相比p＜0.05)、LH(24.5±0.9％,p＜0.05)和LA(21.5±3.1％,p＜0.05)，在損傷6小時後仍然很高，LC(4.0±0.4％,n=6,p＜0.05)和LH(5.0±1.3％,p＜0.05)。而在假裝的和天然的動物中，在任何腦區域均沒有觀察到IL-1βmRNA的表達。這些結果表明在TBI後，顳部IL-1βmRNA表達在特定的腦區域是區域性刺激的。這些區域的細胞活素例如IL-1β在腦損傷的創傷後病理或再生後遺症中起重要的作用。合成的實施例通過參考下列實施例描述本發明，所述實施例是用於說明性的而不用於限制本發明的範圍。除特別指明外，所有的溫度均以攝氏溫度給出，所有的溶劑均為最高純度的溶劑，所有的反應均在無水條件下在氬氣環境下進行。
在實施例中，所有的溫度均為攝氏溫度(℃)。除特別指明外，質譜在VG Zab質譜儀上用快速原子轟擊進行。用Bruker AM 250或AM400光度計在250MHz時記錄1H-NMR(此後指「NMR」)譜。多重性表示為s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰和br指寬峰。Sat指飽和的溶液，eq指相對於主要的反應劑的試劑的摩爾當量的比例。
快層層析在Merck Silica gel 60(230-400目)上進行。
實施例11-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)4-氟苯基-甲苯磺醯甲基甲醯胺在對甲苯亞磺酸鈉(30g)的H2O(100ml)混懸液中加入甲基叔丁基醚(50ml)，再滴加濃鹽酸(15ml)。攪拌5分鐘，移去有機相，水相用甲基叔丁基醚提取。將有機相干燥(Na2SO4)，濃縮至近幹。加入己烷，過濾游離酸。將對甲苯亞磺酸(22g,140.6mmol)、對氟苯甲醛(22ml,206mmol)、甲醯胺(20ml,503mmol)及樟酸磺酸(4g,17.3mmol)混合，在60℃下攪拌18小時。將生成的固體打碎，與MeOH(35ml)和己烷(82ml)的混合液攪拌，然後過濾。將固體懸浮在MeOH/己烷(1∶3,200ml)中，劇烈攪拌打碎殘留的厚塊，過濾得標題化合物(27g,62％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.1 3(s,1H),7.71(d,2H),7.43(dd,2H),7.32(d,2H),7.08(t,2H),6.34(d,1H),2.45(s,3H).b)4-氟苯基-甲苯磺醯甲基異氰化物將上步得到的化合物(2.01g,6.25mmol)的乙二醇二甲醚(DME)(32ml)溶液冷卻至-10℃。加入POCl3(1.52ml,16.3mmol)，在保持內部溫度低於-5℃下再滴加三乙胺(4.6ml,32.6mmol)的DME(3ml)溶液。將混合液慢慢升溫1小時，加水終止反應，用EtOAc提取。有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌、乾燥(Na2CO3)，濃縮。將得到的殘留物用石油醚研磨，過濾得標題化合物(1.7g,90％收率)。
1HNMR(CDCl3):δ7.63(d,2H),7.33(m,4H),7.10(t,2H),5.60(s,1H),2.50(s,3H)c)2-N-甲硫基嘧啶-4-甲醛二甲基縮醛將丙酮醛二甲縮醛(60ml,459mmol)和N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(60ml,459mmol)一起在100℃下攪拌18小時。冷卻混合液。向上述混合液中加入甲醇(300ml)、硫脲(69.6g)及甲醇鈉(231ml，在MeOH中25wt％)，在70℃下攪拌2小時。冷卻後，滴加碘甲烷(144ml)，將混合液在室溫下攪拌3小時。用EtOAc及H2O稀釋後，分離有機相，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到棕色油狀物的標題化合物(75.5g,82％收率)。
1HNMR(CDCl3):δ8.17(d,1H),6.77(d,1H),5.15(s,1H),3.40(s,6H).d)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛將上步製得的化合物(10.04g,55mmol)的3N HCl(45ml)混合液在47℃下攪拌24小時。冷卻，加入EtOAc，再加入NaHCO3。水相用EtOAc(4×100ml)提取。合併有機相、乾燥(Na2SO4)，濃縮得黃色泡沫狀標題化合物。1H NMR(CDCl3):δ9.95(s,1H),8.77(d,1H),7.43(d,1H),2.63(s,3H).e)1-氨基-4-(1,3-二氧環戊基)環己烷在1,4-環己二酮單亞乙基縮酮(27.6g,177mmol)及鹽酸羥胺(49.2g,708mmol)的水(250ml)混合液中分部分加入Na2CO3(49.2g,547mmol)。攪拌1小時後，用EtOAc提取混合液。乾燥(Na2SO4)有機層，濃縮得到4-(1,3-二氧環戊基)-環己酮肟(27.5g,90％收率)。將此肟(27.5g,161mmol)、Raney Ni(大約13.5ml乙醇混懸液)和乙醇(200ml)合併，在50psi H2下振搖4小時。濾除催化劑，濃縮濾液得無色油狀標題化合物(23.6g,93％收率)。
1HNMR(CDCl3):δ2.64(m,1H),1.75-1.25(m,12H).f)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-亞乙基縮酮環己基)亞胺將實施例1(d)中製備的2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(9.5g,6.9mmol)及上步製得的1-氨基-4-(1,3-二氧環戊基)環己烷(10.8g,6.9mmol)的混合物在DMF(150ml)中攪拌18小時。不需任何純化可用該標題化合物。
1H NMR(CDCl3):δ8.51(d,1H),8,21(s,1H),7.53(d,1H),3.93,(s,4H),3.40(m,1H),2.55(s,3H),1.94-1.70(m,6H),1.61(m,2H).g)1-(4-亞乙基縮酮環己基)咪唑-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑在冷至0℃的上步製得粗品的DMF溶液中加入實施例1(b)製得的4-氟苯基-甲苯磺醯甲基異氰化物(26g,90mmol)及K2CO3(15.7g,113.6mmol)。將混合液在0℃下攪拌3小時，然後慢慢加熱至室溫，攪拌18小時。加入EtOAc，過濾混合液，用EtOAc衝洗固體。向濾液中加入H2O，分離有機相、乾燥(Na2SO4)並濃縮。將混合液蒸發至近幹，過濾，用1∶1 EtOAc/洗滌得淺黃色結晶的標題化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.33(d,1H),7.81(s,1H),7.43(q,2H),7.12(t,2H),6.78(d,1H),4.74(m,1H),4.00(s,4H),2.59(s,3H),2.18(dd,2H),2.04(dq,2H),1.89(dd,2H),1.70(dt,2H).h)1-(4-亞己基縮酮環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基次硫醯基(sulfoxy))嘧啶-4-基]咪唑於0℃向上步製得的化合物(0.20g,.48mmol)THF(2ml)及MeOH(1ml)溶液中加入溶於H2O(2ml)中的過硫酸氫鉀製劑單過硫酸鹽(0.36g,56mmol)。將混合液攪拌5小時，然後倒入10％NaOH中，用EtOAc提取。將有機相干燥(Na2SO4)、濃縮。將殘留物用Et2O研磨、過濾得標題化合物，為白色固體(0.089％,45％收率)。
1H NMR(CDCl3):δ8.36(d,1H),7.82(s,1H),7.42(q,2H),7.02(t,2H),6.79(d,1H),4.80(m,1H),4.00(s,3H),2.20(m,2H),2.06(m,3H),1.89(m,2H),1.70(m.5H).i)1-(4-亞乙基縮酮環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑將甲醇鈉(5.17ml,22.6mmol，在MeOH中25wt.％)加入到乾燥THF(33ml)中，然後加入上實施例的化合物(5g,11.3mmol)。將混合液在室溫下攪拌2小時，然後用EtOAc分層，用H2O稀釋。將有機相干燥(Na2SO4)、濃縮，殘留物經快速層析(矽膠，5％MeOH/CH2Cl2)純化。用EtOAc/己烷(1∶1)研磨殘留物得標題化合物，為白色固體(3.57g,77％收率)。
1HNMR(CDCl3):δ8.34(d,1H),7.81(s,1H),7.40(q,2H),7.00(t,2H),6.78(d,1H),4.79(m,1H),4.05(s,3H),3.99(s,4H),2.17(m,2H),2.05(s,2H),1.90(m,2H),1.69(dt,2H).j)1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑將上步得到的化合物(10.73g,26.23mmol)的3N HCl(150ml)混合液攪拌36小時，然後用飽和Na2CO3水溶液中和，過濾。用水衝洗固體，用EtOAc提取水混合液。將有機相干燥(Na2CO3)、濃縮，得到標題化合物，為白色結晶，mp212-214℃。
實施例2反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑在實施例1(j)化合物(0.099g,.27mmol)的MeOH/THF(1ml,1∶1)溶液裡加入NaBH4溶液[1ml,1M溶液，由.10gNaBH4,MeOH(2.5ml)和25％NaOMe的MeOH(0.2ml)液製得]攪拌10分鐘後，加飽和Na2CO3終止反應，蒸發溶劑。用MeOH/H2O重結晶殘留物得到標題化合物，為白色針狀物(0.063g,63％收率)。mp188-190℃。
實施例31-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑按照實施例1(j)的方法，用實施例1(f)化合物得到標題化合物，為白色結晶。mp201-203℃。
實施例4反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑改用實施例3化合物，按實施例2方法得到標題化合物，為白色結晶。mp194-196℃。
實施例51-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羥基)嘧啶-4-基]咪唑a)1-(4-亞乙基縮酮環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羥基)嘧啶-4-基]咪唑除省略MeOH，使混合液溫熱至室溫下及過濾不溶的固體以外，按實施例1(h)方法得到標題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3):δ8.03(dd,1H),7.69(d,1H),7.35(m,2H),6.88(dt,2H),6.17(dd,1H),4.35(m,1H),3.90(m,4H),2.06-1.85(m,4H),1.75(d,2H),1.56(dt,2H).b)1-(4-氫環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羥基)嘧啶-4-基]咪唑除使用上一步化合物外，按實施例1(j)方法，得到標題化合物，為白色固體。mp236-238℃。
實施例61-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)1-(4-亞乙基縮酮環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑將金屬鈉(0.161g,7mmol)和異丙醇(30ml)的混合液在輕輕加熱下攪拌直至金屬鈉溶解。加入實施例1(h)中製備的1-(4-亞乙基縮酮環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲次硫醯基)嘧啶-4-基]咪唑的異丙醇(10ml)混合液，將混合液在90℃下攪拌2小時。冷卻混合液、用H2O稀釋，用EtOAc提取。乾燥(Na2SO4)有機相，濃縮。用EtOH/H2O結晶得到標題化合物(0.15g,49％收率)。
1H NMR(CDCl3):δ8.35(d,1H),7.81(s,1h),7.43(q,2H),7.01(t,2H),6.73(d,1H),5.30(m,1H),4.77(m,1H),3.99(s,4H),2.16(m,2H),2.05(dq,2H),1.90(d,2H),1.68(dt,2H),1.45(d,6H).b)1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑除應用上一步的化合物外，按照實施例1(j)方法生成標題化合物，為白色結晶。mp161-163℃。
實施例71-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑除應用實施例6(b)中化合物外，按實施例2的方法生成標題化合物。mp208-211℃。
實施例8順/反-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑將實施例1(j)化合物(25g,68mmol)的乾燥THF(5ml)混懸液冷卻至-78℃。加入溴化甲基鎂(3ml,9mmol,3M Et2O中)，將反應物在2小時內緩慢升至0℃。加H2O終止反應，用EtOAc提取。乾燥(Na2SO4)有機相，濃縮。將殘留物經快速層析(矽膠，5％MeOH/CH2Cl2)純化。所得殘留物用EtOAc/己烷(1∶1)研磨得到標題化合物，為白色固體(06g,23％收率)。mp170-180℃。
實施例9反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑在NaH(.36g,9mmol)的乾燥THF(9mmol)混懸液中滴加乙醇(2ml)。當放出氣體停止後，加入實施例1(i)中1-(4-亞乙基縮酮環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基次硫醯基)嘧啶-4-基]咪唑(1.3g,2.9mmol)，將混合液攪拌4小時。將混合液攪拌4小時。將混合液倒入H2O中，用EtOAc提取。乾燥(Na2SO4)有機相，濃縮得到標題化合物，為黃色固體(1.20g,98％收率)。
1H NMR(CDCl3):δ8.32(d,1H),7.80(s,1H),7.40(q,2H),7.00(t,2H),6.75(d,1H),4.76(m,1H),4.45(q,2H),4.00(s,4H),2.17(m,2H),2.03(dq,2H),1.88(dd,2H),1.76(dt,2H),1.48(t,3H).b)1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑除應用上一步得到的化合物外,按照實施例1(j)方法製備標題化合物，為一固體。
1H NMR(CDCl3):δ8.36(d,1H),7.78(s,1H),7.43(q,2H),7.03(t,2H),6.79(d,1H),5.30(m,1H),4.49(q,1H),4.09(q,1H),2.55(m,6H),2.10(m,2H),1.50(t,3H).c)反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑實施例10順-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑在實施例2化合物(1.0g,2.7mmol)的THF溶液中加入三苯膦(0.82g,3.12mmol)，將該溶液攪拌15分鐘。加入苯甲酸(0.43g,3.53mmol)及二異丙基偶氮羧酸酯(66g,3.26mmol)。將溶液攪拌24小時，真空去除溶劑。用快速層析分離該苯甲酸酯，將其溶於THF中。用1M LiOH(4.6ml)皂化，層析得白色固體(0.6g,60％)，將其用EtOH水溶液重結晶。(mp145-147℃)。
實施例11反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)2-硫丙基-4-二甲氧基甲基嘧啶的合成在備有攪拌棒、溫度計、100ml加料漏鬥及回流冷凝器的1L 3-頸瓶中加入N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(88.7g,98.9ml,700mmol)及丙酮醛二甲縮醛(85.3g,86.8ml,700mmol)，在油浴中加熱至110℃3-4小時。將溶液冷卻至85℃，加入硫脲(48.9g,636.4mmol)及NaOMe(25wt％MeOH中，151.2g,160ml,700mmol)，在85℃下攪拌3-4小時。將溶液冷卻至65℃，將1-溴丙烷(bromoropane)(86.9g,64.4ml,700mmol)加到加料漏鬥中，用10-15分鐘慢慢滴加到反應物中，使反應物溫和回流。1小時後，將100ml EtOAc加至反應物中，將油浴溫度升至95℃。用蒸餾頭換下回流冷凝器，從反應液中蒸出150-200ml溶劑。再加入400ml EtOAc和120ml H2O，在50℃下攪拌5分鐘。將溶液轉入分液漏鬥中，分出水相。加60ml H2O，攪拌，分出水相。測定EtOAc溶液，確定標題化合物收率。
或者，1-溴丙烷可由任何滷代烷代替，烷基化在0℃-100℃下進行。b)反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-丙硫基)嘧啶-4-基]咪唑在以上部分(a)產物(58.3g,255.6mmol)的250ml EtOAc溶液中加入213ml(638mmol)的3N HCl，將反應液加熱至55℃2-3小時。直到HPLC表明無原料存在。將溶液冷卻至室溫，用200ml EtOAc稀釋，用132ml 50％NaOH調節pH6-7。再加入20g固體NaHCO3中和溶液。將混合液轉移至分液漏鬥中，除去下層水層。將有機層轉移至1L圓底燒瓶中，用旋轉蒸發器減壓下濃縮至總體積約100ml。將殘留物溶解在175ml乙腈中，加入反-4-氨基環己醇(25.02g,217mmol)。將產生的溶液在室溫下攪拌約20分鐘，直至HPLC表明上面生成的所有醛均消耗掉。用旋轉蒸發器濃縮溶液至總體積約130ml，用205ml DMF稀釋殘留物。加入以上實施例1(b)的甲苯磺醯基異腈(48.0g,166.1mmol)和K2CO3(26.5g,191.7mmol)，將混合液在35℃下攪拌2.5小時，至HPLC表明不再有亞胺存在。將溶液冷卻至室溫，用400ml TBME和250mlH2O稀釋，然後轉移至分液漏鬥中。振搖、放置，分出下層水層。水層用300ml TBME萃取2次，合併兩次的TBME層，用200ml H2O洗滌。收集有機層，濃縮至總體積約300ml。加入約80ml己烷，用3-4小時使產物從溶液中結晶而出。用布氏漏鬥過濾產物，在60℃真空爐中乾燥得到標題化合物44g(64％收率)。c)反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑將步驟(b)產物(10.8g,26.2mmol)溶解於43ml MeOH中，加入OxoneTM(12.1g,19.6mmol)，將產生的懸浮液在室溫下攪拌4-24小時。HPLC確定無起始原料存在後，通過用布氏漏鬥過濾所述懸浮液除去留存的OxoneTM鹽。向溶液中加入NaOMe/MeOH溶液(25％,16ml)，直至pH約為12。20分鐘後，HPLC確定反應完成，向反應液中加入100ml水。將產生的溶液在室溫下攪拌3小時，然後用布氏漏鬥過濾，用50ml水衝洗。將灰白色固體在65℃的真空爐中乾燥18小時，生成標題化合物6.0h(62％收率)。
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以上說明完全公開了包括其優選實施例的本發明。在此特殊公開的實施例的修改及改進包含在以下權利要求的範圍之內。無須進一步詳細闡述，確信本領域的熟練人員利用前面的說明能充分應用本發明。因此在此的實施例只用於說明，並不是任何方式的本發明範圍的限度。本發明所要求的獨佔性或特權的實施例定義如下。
權利要求
1．下式代表的化合物及其藥學上可接受的鹽
其中R1為4-吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉-4-基、1-咪唑基或1-苯並咪唑基，這些環可由C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代，另外可由以下基團獨立任選取代C1-4烷基、滷素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺醯基、CH2OR12、氨基、單或雙C1-6基取代的氨基、N(R10)C(O)RC或其環為5-7元並任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的N-雜環；R4為苯基、萘-1-基或萘-2-基、或雜芳環，這些環可由一或二個取代基任選取代，對於4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基，取代的基團獨立選自滷素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、滷素取代的C1-4烷基、C1- 4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或(CR10R20)vNR10R20，對於取代基的其它位置，取代的基團獨立選自滷素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)m」COR3、-S(O)mR3、-OR3、滷素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m」NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m』R8、-NR10S(O)m』NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m」NR13R14；v為0，或1或2的整數；m為0，或1或2的整數；m』為1或2的整數；m」為0，或1-5的整數；RC為氫，C1-6烷基、C3-7環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基C1-4烷基；R2為任選取代的C3-7環烷基或C3-7環烷基C1-10烷基；R3為雜環、雜環C1-10烷基或R8；R5為氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR7R17，排除部分-SR5為-SNR7R17,SOR5為-SOH；R7和R17為彼此獨自選自氫或C1-4烷基，或R7和R17與其相連的氮原子一起形成任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的5-7元雜環；R8為C1-10烷基、滷素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環烷基、C5-7環烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可任選被取代；n為1-10的整數；R9為氫、-C(Z)R11或任選取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨立選自氫或C1-4烷基；R11為氫或R18；R12為氫或R16；R13和R14各自獨立選自氫或任選取代C1-4烷基、任選取代芳基或任選取代芳基C1-4烷基，或與其相連的氮原子一起形成任選含有選自氧、硫或NR9的另外雜原子的5-7元雜環；R15為氫、C1-4烷基或C(Z)-C1-4烷基；R16為C1-4烷基、滷素取代的C1-4烷基或C3-7環烷基；R18為C1-10烷基、C3-7環烷基、雜環基、芳基、芳基C1-10烷基、雜環基、雜環C1-10烷基、雜芳基或雜芳基烷基；Z為氧或硫。
2．根據權利要求1的化合物，其中R1為取代的4-吡啶基或4-嘧啶基。
3．根據權利要求2的化合物，其中取代基為C1-4烷氧基。
4．根據權利要求2的化合物，其中R4可選取代的苯基。
5．根據權利要求4的化合物，其中苯基獨立由滷素、-SR5、-S(O)R5、-OR12、滷素取代-C1-4烷基或C1-4烷基一次或多次取代。
6．根據權利要求1的化合物，其中R2選自可選取代的C4-C6環烷基。
7．根據權利要求1的化合物，其中R2選自可選取代的C4或C6環烷基C1-4烷基。
8．根據權利要求6或7的化合物，其中所述環烷基環可由獨立選自滷素；羥基；C1-10烷氧基、S(O)mC1-10烷基，其中m為0、1或2；氨基；氰基；硝基；NR7R17基團；C1-10烷基；其中取代基選自滷素、羥基、硝基、氰基、NR7R17、S(O)mC1-4烷基、C(O)OR11的取代烷基；-O-(CH2)sO-、S為1-3；-C(O)H；=O；=N-OR11；-N(R10)-OH；-N(ORb)-C(O)-R6；可選取代的芳基；或可選取代的芳烷基；N(R10)C(O)X1；可選取代的亞烷基；或可選取代的鏈炔基一至三次取代；其中Rb為氫、藥學上可接受的陽離子、芳醯基或C1-10鏈烷醯基基團；R6為NR19R21；烷基1-6；滷素取代烷基1-6；羥基取代烷基1-6；鏈烯基2-6；由滷素、烷基1-6、滷素取代烷基1-6、羥基、或烷氧基1-6任選取代的芳基或雜芳基；R19為氫或烷基1-6；R21為氫、烷基1-6、芳基、苄基、雜芳基、由滷素或羥基取代的烷基、或由選自滷素、氰基、烷基1-12、烷氧基1-6、滷素取代烷基1-6、烷硫基、烷基磺醯基或烷基亞磺醯基取代的苯基；或者R19和R21與其相連的氮原子一起形成5-7元環，其環原子任選由選自氧、硫或氮的雜原子取代；X為C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；N(R10)-C(O)芳基。
9．根據權利要求8的化合物，其中可選取代基為羥基、芳基、芳烷基、烷基、鏈炔基、NR7R17、NR7R17C1-6烷基、=O、=NOR11、=NH(OH)、-N(OH)-C(O)-NH2、氰基烷基、硝基烷基或-O-(CH2)2O-。
10．根據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它們是1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-5-[4-(2-甲氧基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-羥基環己基)咪唑；順-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-羥基環己基咪唑)；5-[4-(2-甲硫基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-氧環己基)咪唑；反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羥基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
11．藥用組合物，它包括根據權利要求1-10中的任一項的化合物及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
12．化合物及其藥學上可接受的鹽，它們是順-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
13．藥用組合物，它包括藥學上可接受的載體或稀釋劑和化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為順-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
14．在需要的哺乳動物治療細胞活素介導的疾病的方法，它包括給所述動物有效劑量的根據權利要求1-13中任一項的化合物。
15．根據權利要求14的方法，其中所述哺乳動物受選自下列的細胞活素介導的疾病的折磨牛皮癬關節炎、Reiter氏症候群、類風溼性關節炎、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎和急性滑膜炎、類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其它關節炎性疾病、敗血症、敗血性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、毒性休克症候群、Alzheimer氏疾病、中風、神經損傷、哮喘、成人呼吸窘迫症候群、腦瘧疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺類肉瘤病、骨再吸收疾病、骨質疏鬆、再狹窄、心臟及腎臟再灌注損傷、血栓形成、腎小球性腎炎、糖尿病、移植對宿主反應、異體移植的排斥、炎症性腸疾病、Crohn氏疾病、潰湯性結腸炎、多發性硬化症、肌肉退化症、溼疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬斑和結膜炎。
16．根據權利要求14的方法，其中細胞活素介導的疾病為哮喘、骨質疏鬆或關節炎。
17．在需要的哺乳動物治療炎症的方法，它包括給予所述動物有效劑量的根據權利要求1-13中任一項的式(Ⅰ)化合物。
18．在需要的哺乳動物治療骨質疏鬆的方法，它包括給予所述動物有效劑量的根據權利要求1-13中任一項的式(Ⅰ)化合物。
19．在需要的哺乳動物治療CSBP/RK/p38激酶介導的疾病的方法，它包括給予所述動物有效劑量的根據權利要求1-13中任一項的式(Ⅰ)化合物。
20．根據權利要求19的方法，其中所述哺乳動物受選自下列CSBP/RK/p38激酶介導的疾病的折磨牛皮癬關節炎、Reiter氏症候群、類風溼性關節炎、痛風、痛風性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎和急性滑膜炎、類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其它關節炎性疾病、敗血症、敗血性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、毒性休克症候群、Alzheimer氏疾病、中風、神經損傷、哮喘、成人呼吸窘迫症候群、腦瘧疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺類肉瘤病、骨再吸收疾病、骨質疏鬆、再狹窄、心臟及腎臟再灌注損傷、血栓形成、腎小球性腎炎、糖尿病、移植對宿主反應、異體移植的排斥、炎症性腸疾病、Crohn氏疾病、潰湯性結腸炎、多發性硬化症、肌肉退化症、溼疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬斑和結膜炎。
21．製備權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物的方法，它包括使式(Ⅱ)化合物
與式(Ⅲ)化合物
其中p為0或2；以及能使式(Ⅱ)的異腈部分脫質子的強鹼反應。R1、R2和R4為權利要求1中定義的基團或為基團R1、R2和R4的前體，Ar為可選取代的苯基，其後若需要可將R1、R2和R4的前體轉化為R1、R2和R4。
22．根據權利要求21的方法，其中當p=0時反應利用TBD作為鹼。
23．根據權利要求21的方法，其中當p=2時反應利用的鹼為胺、碳酸鹽、氫化物或烷基或芳基鋰試劑。
24．根據權利要求21的方法，其中在與式(Ⅱ)反應之前分離式(Ⅲ)的亞胺。
25．根據權利要求21的方法，其中在與式(Ⅱ)反應之前在原位形成式(Ⅲ)的亞胺。
26．根據權利要求25的方法，其中亞胺在原位通過式R4CHO醛，其中R4依式(Ⅰ)定義，與式R2NH2伯胺，其中R2依式(Ⅰ)定義，反應而生成。
27．根據權利要求26的方法，其中在原位生成亞胺利用脫水條件。
28．根據權利要求27的方法，其中溶劑為N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、滷化試劑、四氫呋喃(THF)、二甲基亞碸(DMSO)、醇類、苯、或甲苯或DME。
29．根據權利要求25的方法，其中醛R1CHO為下式的嘧啶醛
其中X為C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，X1定義為在根據權利要求1的式(Ⅰ)上R1部分上的可任選取代基，生成式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
30．根據權利要求25的方法，其中伯胺R2NH2為C3-7環烷基胺、C3-7環烷基C1-10烷基胺，所有胺均可任選被取代。
31．根據權利要求29的方法，其中R2的R2部分為4-羥基環己基、4-酮環己基、4-環氧乙烷基環己基、4-甲基-4-羥基環己基、4-異丙基-4-羥基環己基、4-吡咯烷基-環己基、4-甲基-4-氨基環己基、4-甲基-4-乙醯胺基環己基、4-苯基-4-羥基環己基、4-苄基-4-羥基環己基、1-丙烯基-4-羥基、4-羥基-4-氨基環己基、4-氨基甲基-4-羥基環己基或4-(1,3-二氧環戊基)環己基。
32．根據權利要求21的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽為1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-5-[4-(2-甲氧基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-羥基環己基)咪唑；順-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-羥基環己基咪唑)；5-[4-(2-甲硫基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-氧環己基)咪唑；反-1-(4-羥基環己基)4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羥基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
33．根據權利要求32的方法，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽為順-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
34．在需要的哺乳動物抑制前列腺素內過氧化合成酶-2(PGHS-2)的合成的方法，其包括給予所述動物有效劑量的根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物。
35．根據權利要求34的方法，其中PGHS-2的抑制用於水腫、發熱、疼痛、神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛或關節痛的預防或治療。
全文摘要
新型1,4,5－取代咪唑化合物及其用於治療的組合物。
文檔編號A61P1/04GK1213305SQ97192881
公開日1999年4月7日 申請日期1997年1月10日 優先權日1996年1月11日
發明者J·L·阿達姆斯, R·S·加裡吉帕蒂, M·E·索倫森 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司