治療瘧疾、結核病和mac疾病的方法

2023-06-23 20:38:56 1

專利名稱：治療瘧疾、結核病和mac疾病的方法
技術領域：
本文描述的發明涉及使用氟代酮內酯治療多種疾病。具體地，本文描述的發明涉及鳥分枝桿菌、結核病和瘧疾的治療。發明的背景和概述瘧疾是最常見的傳染性疾病之一和巨大的公共健康問題。該疾病是由瘧原蟲屬的 原生動物寄生蟲引起，包括由鐮狀瘧原蟲的引起的最嚴重形式的疾病。瘧疾還由伯氏瘧原蟲引起。儘管一些疫苗正在開發，但目前還沒有提供高水平保護的可用於瘧疾的疫苗；保護性藥物必須連續服用以減少感染的風險。這些預防性藥物治療對於生活在病區的大多數人通常是十分昂貴的。瘧疾感染通常通過使用抗瘧疾藥(諸如諸如奎寧或青蒿素衍生物)來治療。然而，寄生蟲已進化成對這些藥物中的許多具有抗性。因此，在世界的一些地區，僅幾種藥物維持對瘧疾的有效治療。結核病(對於結核桿菌簡寫為TB)是由分枝桿菌引起的常見的且通常致死的傳染性疾病。在人中，TB主要由結核分枝桿菌引起。目前世界上三分之一的人口被結核分枝桿菌感染，且新的感染以每秒一個的速率出現。在總人口中每年成為結核病患者的人的比例是穩定的，且在全世界範圍內下降，但是因為人口增長，新病例的絕對數量仍然在逐漸增力口。使這種疾病影響複雜是因為TB耐藥菌株的出現。鳥分枝桿菌複合體(MAC)是一組屬於分枝桿菌屬的遺傳相關的細菌。其包括鳥分枝桿菌鳥型亞種(Mycobacterium avium subspecies avium, MMA)、鳥分枝桿菌人型亞種(Mycobacterium avium subspecies hominis, MAH)和鳥分枝桿菌副結核型亞種(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis,MAP)。歷史上，MAC 還包括鳥胞內
分枝桿菌(Mycobacterium avium intracellulare,MAI)-細菌的離生種。治療包括抗結
核病抗生素的組合，所述抗結核病抗生素包括利福平、利福布汀、環丙沙星、阿米卡星、乙胺丁醇、鏈黴素、克拉黴素和阿奇黴素。對於目前的治療具有抗性也是與MAC相關的問題。鳥分枝桿菌複合體(MAC)感染對於AIDS患者是嚴重的健康問題。標準治療方案由克拉黴素(CLA)、乙胺丁醇和利福黴素組成。已經報導了治療失敗。不期望受到理論的束縛，本文認為失敗可能是由於CLA抗性的出現。鳥分枝桿菌複合體(MAC)感染對經受AIDS的患者是嚴重的健康問題，2008年世界範圍內所述患者的人數估計在3440萬人。MAC是這些患者中超過90%的非結核性分枝桿菌I感染的致病體。標準治療方案由克拉黴素(CLA)、乙胺丁醇和利福黴素組成。雖然大環內酯類抗生素已知用於治療感染，諸如呼吸道和軟組織感染，但大環內酯類還被報導具有針對這些疾病的差的活性。已令人驚訝地發現，氟代酮內酯大環內酯類諸如式I的那些對抗傳染性病原體鳥分枝桿菌複合體、結核分枝桿菌、Plasmodium falcium、諾卡氏菌屬和伯氏痕原蟲和由那些病原體微生物引起的疾病是有用的，所述疾病包括但不限於結核病、瘧疾(包括嚴重性瘧疾和慢性痕疾)、MAC病,諸如熱浴肺病(Hot Tub Lung)、溫夫人症候群(Lady Windermeresyndrome)和免疫受損患者(諸如老年人和患有HIV或囊性纖維化的那些人)中存在的疾
病J等等。本文描述了用於治療具有鳥分枝桿菌複合體、結核分枝桿菌、Plasmodiumfalcium或伯氏瘧原蟲感染的患者的化合物、組合物、製劑和方法。該組合物、製劑和方法包括治療有效量的本文描述的大環內酯和/或酮內酯化合物。在本發明的一個示例性實施方案中，本文描述了用於治療具有MAC感染的患者(包括具有MAC感染的免疫受損患者，諸如具有HIV的患者)的化合物、組合物、製劑和方 法。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療具有由大環內酯耐藥菌至少部分引起的MAC感染(包括由CLA-耐藥菌至少部分引起的MAC感染)的患者的化合物、組合物、製劑和方法。組合物和製劑包括治療有效量的本文描述的一種或多種化合物和/或組合物。方法包括向患者施用治療有效量的本文描述的一種或多種化合物和/或組合物的步驟。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療瘧疾患者的化合物、組合物、製劑和方法。在另一個實施方案中，本文描述了用於預防性治療瘧疾患者的化合物、組合物、製劑和方法。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療由耐藥菌(包括抗性間日瘧原蟲、鐮狀瘧原蟲)至少部分引起的和/或由大環內酯耐藥菌(諸如阿奇黴素-耐藥菌)至少部分引起的瘧疾患者的化合物、組合物、製劑和方法。組合物和製劑包括治療有效量的本文描述的一種或多種化合物和/或組合物。方法包括向患者施用治療有效量的本文描述的一種或多種化合物和/或組合物的步驟。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療結核病患者的化合物、組合物、製劑和方法。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療由大環內酯耐藥菌至少部分引起的結核病(包括XRD結核病)患者的化合物、組合物、製劑和方法。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療具有靜止形態(dormant form)的結核病的患者的化合物、組合物、製劑和方法。組合物和製劑包括治療有效量的本文描述的一種或多種化合物和/或組合物。方法包括向患者施用治療有效量的本文描述的一種或多種化合物和/或組合物的步驟。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療具有肺諾卡氏菌病的患者(包括具有諾卡氏菌病的免疫受損患者，諸如HIV患者)的化合物、組合物、製劑和方法。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療肺諾卡氏菌病患者的化合物、組合物、製劑和方法。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療皮膚諾卡氏菌病患者的化合物、組合物、製劑和方法。方法包括向患者施用治療有效量的本文描述的一種或多種化合物和/或組合物的步驟。組合物和製劑包括治療有效量的本文描述的一種或多種化合物和/或組合物。附圖
簡述圖I顯示了從用MAC LPR感染的小鼠的脾回收的CFU，其中CLA是克拉黴素，且CEM是 CEM-10I。圖2顯示了從用MAC LPR感染的小鼠的肺回收的CFU，其中CLA是克拉黴素，且CEM是 CEM-10I。詳述
在另一個實施方案中，本文描述了用於治療需要緩解MAC感染和相關疾病的患者的方法。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療需要緩解MAC感染和相關疾病的免疫受損患者的方法。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療患有HIV、AIDS和/或AIDS相關疾病的患者的方法。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療患有囊性纖維化(CF)並需要緩解MAC感染和相關疾病的患者的方法。不受理論所限，認為免疫受損患者(諸如患有CF或HIV疾病的那些患者)中的支原體感染科表示最近獲得，而不是潛在性感染再活化，後者可能是在免疫受損患者的其他機會性感染中的情況。應理解，本文描述的方法可與HIV患者中使用的其他治療結合使用，所述其他治療包括但不限於強放射性抗逆轉錄病毒療法(HAART)。應理解，CF可由某些感染諸如鳥分枝桿菌複合體(MAC)惡化，鳥分枝桿菌複合體(MAC)可進一步引起肺損傷，並不能對常見的抗生素起響應。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療瘧疾的方法。應理解，本文描述的方法和組合物可用於治療現有的疾病或可選擇地預防性治療具有接觸瘧疾的風險的患者。還應理解，本文描述的方法可用於治療由一種或多種對現有治療(諸如青蒿素、青蒿琥酯等等) 具有抗性的生物體引起的瘧疾。在另一個實施方案中，本文描述了用於治療結核病和相關疾病的方法。不受理論所限，本文認為對本文描述的化合物觀察到的活性可能至少部分地由於化合物的細胞內累積，和/或化合物的殺菌活性。應理解，當MBC是MIC的約四倍或更少時，抗微生物化合物通常被認為具有殺菌性。示例性地，MBC可由肉湯稀釋MIC試驗通過在沒有抗生素的情況下接種到瓊脂培養基來確定。本文描述的化合物具有殺菌性。在另一個實施方案中，本文描述的化合物用於對抗複製期和靜止期結核分枝桿菌。已報導，其他大環內酯類(諸如克拉黴素)通常僅顯示出抗結核分枝桿菌的弱的體外活性(MIC 8ug/mL)和體內活性，並因此用於多藥耐藥性結核病中，其中治療選擇是有限的。本文描述的化合物用於治療至少部分地由結核分枝桿菌引起的疾病，包括由結核分枝桿菌的抗藥菌株至少部分引起的疾病。不受理論所限，本文認為治療至少部分地由結核分枝桿菌引起的疾病的效力可能至少部分地由於本文描述的化合物的細胞內活性和累積。此外，本文描述的化合物有效針對靜止形態的結核分枝桿菌。不受理論所限，本文認為針對靜止形態的活性可預防對其他治療程序所觀察到的結核病的復發。在另一個實施方案中，本文描述的化合物針對鳥分枝桿菌的分離物具有殺菌性，其中當MBC為約2 u g/mL或更低時，通常認為有殺菌活性。已報導，大環內酯類和酮內酯通常不具有殺菌性，包括針對鳥分枝桿菌的分離物不具有殺菌性。在另一個實施方案中，本文描述的化合物顯示出抗鐮狀瘧原蟲的體外活性，和與青蒿素等效的抗伯氏瘧原蟲的體內活性。應理解，本文描述的化合物可具有抗鐮狀瘧原蟲和伯氏瘧原蟲的耐藥菌株(包括青蒿琥酯耐藥菌株)的活性。不受理論所限，本文認為治療瘧疾的體內效力可能是至少部分地由於本文描述的化合物的細胞內活性和累積。在一個示例性實施方案中，本文描述的組合物、製劑和方法包括式I的一種或多種化合物及其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.一種用於治療具有鳥分枝桿菌複合體、結核分枝桿菌、諾卡氏菌屬、Plasmodiumfalcium或伯氏痕原蟲的感染的患者的方法,所述方法包括向所述患者施用治療有效量的包含下式的化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物的步驟
2.一種用於治療具有鳥分枝桿菌複合體、結核分枝桿菌、諾卡氏菌屬、Plasmodiumfalcium或伯氏痕原蟲的感染的患者的藥物製劑,所述製劑包括治療有效量的下式的化合物或其藥學上可接受的鹽
3.如權利要求I或權利要求2所述的方法或製劑，其中R7是氨基糖或滷代糖。
4.如權利要求I或權利要求2所述的方法或製劑，其中R7是4-硝基-苯基乙醯基或.2-吡啶基乙醯基。
5.如權利要求I或權利要求2所述的方法或製劑，其中B是-(CH2)n-,其中n是範圍為.3-5的整數。
6.如權利要求I或權利要求2所述的方法或製劑，其中W是F。
7.如權利要求I或權利要求2所述的方法或製劑，其中所述疾病是結核病或瘧疾。
8.如權利要求I或權利要求2所述的方法或製劑，其中所述患者是人。
9.如權利要求I或權利要求2所述的方法或製劑，其中所述患者是免疫受損的人。
10.如權利要求I或權利要求2所述的方法或製劑，其中所述化合物是CEM-101或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本文描述了用於治療由傳染性病原體引起的疾病的製劑和方法，所述傳染性病原體包括鳥分枝桿菌(mycobacterium avium)複合體、結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis)、諾卡氏菌屬(Nocardia)、Plasmodium falcium和伯氏瘧原蟲(Plasmodium berghei)。
文檔編號A01N43/04GK102724874SQ201080046093
公開日2012年10月10日 申請日期2010年9月10日 優先權日2009年9月10日
發明者P·B·費爾南德斯 申請人:森普拉製藥公司