改進的β－胡蘿蔔素合成工藝的製作方法

2023-05-26 15:47:21

專利名稱：改進的β－胡蘿蔔素合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及維生素的製備，具體地說是一種利用偶聯反應得到β-胡蘿蔔素的方法。
背景技術：
β-胡蘿蔔素是維生素A類中重要的藥品，其市場前景非常好。由維生素A醇或其衍生物通過與三苯基膦反應得到的有機膦鹽是製備β-胡蘿蔔素的重要中間體，它可以進一步與維生素A醛通過Wittig縮合反應製備β-胡蘿蔔素(Joachim Buddrus，et al.，USP.3,634,518，Process for Preparing Alkylidene Phosphoranes，[P]1972；Badische Anlin Soda-FabrikAktiengesellschaft，DE 974，890，Production of Compounds of the Axerophthylidene Series，[P]1964)。也可以進行兩分子有機膦鹽之間的縮合反應製備β-胡蘿蔔素(Bernhard Schulz，etal.，USP.4,105,855，Manufacture of Symmetrical Carotenoids，[P]1978) 由於β-胡蘿蔔素的對稱結構，在兩分子有機膦鹽之間進行縮合偶聯反應製備的方法顯得更為簡潔。
在Bernhard Schulz等人的方法中，先製得維生素A三苯基膦鹽的甲醇-水溶液，用正庚烷萃取除去低極性雜質後，先低於30℃減壓蒸除甲醇，然後用30％的雙氧水進行兩分子有機膦鹽之間的偶聯反應，反應好之後先過濾得到產物β-胡蘿蔔素粗品和副產物的混合物，再對此固體混合物進行重結晶或漂洗以除去三苯氧膦。此反應存在以下缺點雙氧水價格較貴，生產成本高；雙氧水的濃度為30％，反應時容易分解造成爆炸等危險後果，工業生產很不安全；由於在偶聯反應前已蒸除了甲醇(即有機溶劑)，在反應後處理過程中，過濾時三苯氧膦跟隨β-胡蘿蔔素粗品一起析出，需進行重結晶或漂洗以除去β-胡蘿蔔素粗品中的三苯氧膦，這樣會降低β-胡蘿蔔素的純度。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種用次氯酸鹽作氧化劑通過偶聯反應來製備β-胡蘿蔔素的方法，以提高生產安全性，降低生產成本；本發明的進一步目的是提高β-胡蘿蔔素的純度。
為此，本發明採用如下的技術方案改進的β-胡蘿蔔素合成工藝，其特徵在於由維生素A衍生物與三苯基膦反應得到的有機膦鹽，在次氯酸鹽存在下，進行偶聯反應後得到β-胡蘿蔔素，該反應體系中含有水和與水混溶的有機溶劑。本發明的偶聯反應在氧化劑次氯酸鹽存在下進行，避免了傳統工藝中使用雙氧水發生爆炸事故，提高了反應安全性，降低了生產成本。
進一步的技術方案，反應的後處理過程如下偶聯反應後得到的混合液直接過濾，得到β-胡蘿蔔素粗品，接著進行重結晶或在溶劑中加熱進行各種順式混合物向全反式結構的重排處理；用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯對偶聯反應後得到的混合液進行萃取，萃取液濃縮蒸出溶劑後進一步進行重結晶或在溶劑中加熱進行各種順式混合物向全反式結構的重排處理。本發明採用上述的二種後處理方法，在偶聯反應前沒有蒸除甲醇等有機溶劑，將有機溶劑一直保留至後處理過程中，將反應得到的混合液直接過濾或利用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯進行萃取，都可得到不含三苯氧膦的β-胡蘿蔔素粗品，將反應副產物三苯氧膦和無機鹽等留在濾液中，簡化了後處理過程，提高了β-胡蘿蔔素的純度。
所述的β-胡蘿蔔素合成工藝，所述的有機溶劑為低級醇，優選甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或任二種以上的混合物，其與水的比例為5～95∶95～5，優選50～80∶50～20。
所述的β-胡蘿蔔素合成工藝，所述的次氯酸鹽為次氯酸鈉或次氯酸鈣，次氯酸鈣的有效氯含量高於次氯酸鈉。
所述的β-胡蘿蔔素合成工藝，所述的維生素A衍生物為維生素A醇、維生素A乙酸酯或兩者的混合物，也可為製備純品維生素A醇或維生素A乙酸酯後所得到的結晶母液。結晶母液中含有多種順反異構體，用其作原料時可省去部分產物的重排處理過程，且變廢為寶(以前結晶母液大都作廢料處理或作燃料使用)。
所述的β-胡蘿蔔素合成工藝，所述的反應溫度在-20℃到30℃，優選在0℃到10℃之間，反應時間在半小時到20小時之間。
本發明在次氯酸鹽氧化劑存在下進行偶聯反應，具有以下有益效果反應安全性高，生產成本低；後處理過程中可得到不含三苯氧膦的β-胡蘿蔔素粗品，將反應副產物三苯氧膦和無機鹽等留在濾液中，簡化了後處理過程，提高了β-胡蘿蔔素的純度。
下面結合實施例對本發明作進一步說明。
具體實施例方式
實施例中使用的分析儀器與設備安捷倫公司的Agilent 1100series高效液相色譜儀；UNIC UV-4802型紫外可見分光光度計實施例1維生素A三苯基膦鹽的製備1000毫升三口瓶中放50克維生素A乙酸酯(淺黃晶體，280萬IU，0.147摩爾)，39克三苯基膦(0.149摩爾)和500毫升甲醇，攪拌下冰水浴冷卻到10℃，維持15℃以下慢慢滴入15克濃硫酸，約1個小時加完，之後繼續保溫攪拌12小時，反應液變為橙色透明液。加入80克去離子水，用每次100毫升正己烷萃取兩次，下層即為VA三苯基膦鹽的甲醇-水溶液。
實施例2偶聯反應製備β-胡蘿蔔素將實施例1中得到的VA三苯基膦鹽的甲醇-水溶液放於1000毫升四口瓶中，冰鹽浴冷到0℃，維持5℃以下滴加含10％有效氯的次氯酸鈉水溶液150克，同時還滴加飽和碳酸鈉水溶液以確保反應結束後pH值在8-10之間，約1小時加完，保溫繼續攪拌1小時。
過濾，得到紅色細粉狀粗品β-胡蘿蔔素58克，真空烘乾後重50.2克，用紫外可見分光光度計進行含量檢測為65％。將此粗品氮氣保護下於正庚烷中回流12小時後冷卻，過濾，烘乾得深紅色結晶30克，含量98.2％，總收率38.1％。
實施例3用VA結晶母液製備β-胡蘿蔔素用110克含量為130萬IU的VA結晶母液(液相色譜分析全反式VA乙酸酯42％；13-順式VA乙酸酯40％，反式VA醇13％)代替實施例1中的維生素A乙酸酯，其它條件相同，製得VA三苯基膦鹽的甲醇-水溶液。再按照實施例2中的條件進行偶聯反應，得含量96.7％的β-胡蘿蔔素精品28.9克，總收率36.7％。
實施例4用次氯酸鈣進行偶聯反應製備β-胡蘿蔔素VA三苯基膦鹽的甲醇-水溶液按實施例1的方法和配比製備，偶聯反應條件與實施例2相同，只是將含10％有效氯的次氯酸鈉水溶液換為含30％有效氯的次氯酸鈣固體，分批加入。反應結束後先減壓低於40℃回收幹甲醇，然後向殘留物加入400毫升水和300毫升氯仿，攪拌將固體全部溶解後分層，有機層水洗後回收氯仿，再加入200毫升甲醇加熱使三苯氧膦溶解，冷卻、過濾，濾餅用甲醇洗，烘乾得深紅色結晶35克，含量98.5％，總收率44.4％。
實施例5偶聯反應製備β-胡蘿蔔素VA三苯基膦鹽的甲醇-水溶液按實施例1中所述製備，放於1000毫升四口瓶中，水浴冷到20℃，維持25℃以下滴加含10％有效氯的次氯酸鈉水溶液150克，同時還滴加飽和碳酸鈉水溶液以確保反應結束後pH值在8-10之間，約1小時加完，保溫繼續攪拌1小時。
過濾，得到紅色細粉狀粗品β-胡蘿蔔素38克，真空烘乾後重34.2克，用紫外可見分光光度計進行含量檢測為75％。將此粗品氮氣保護下於正庚烷中回流12小時後冷卻，過濾，烘乾得深紅色結晶25克，含量97.3％，總收率31.5％。
實施例6偶聯反應製備β-胡蘿蔔素其它條件同實施例5，只是反應溫度在30-35℃下進行，得到產物β-胡蘿蔔素15克，紫外可見分光光度計進行含量檢測為85.5％，收率16.6％。
實施例7用VA結晶母液偶聯反應製備β-胡蘿蔔素用110克含量為130萬IU的VA結晶母液(液相色譜分析全反式VA乙酸酯42％；13-順式VA乙酸酯40％，反式VA醇13％)代替實施例1中的維生素A乙酸酯，其它條件相同，製得VA三苯基膦鹽的甲醇-水溶液。將鹽水溶液放於1000毫升四口瓶中，水浴冷到20℃，維持25℃以下滴加含10％有效氯的次氯酸鈉水溶液150克，同時還滴加飽和碳酸鈉水溶液以確保反應結束後pH值在8-10之間，約1小時加完，保溫繼續攪拌1小時。
反應結束後先減壓低於40℃回收幹甲醇，然後向殘留物加入400毫升水和300毫升氯仿，攪拌將固體全部溶解後分層，有機層水洗後回收氯仿，再向殘留物加入200毫升甲醇加熱使三苯氧膦溶解，冷卻、過濾，濾餅用甲醇洗，烘乾得深紅色結晶26克，含量97.5％，總收率32.6％。
實施例8用VA結晶母液偶聯反應製備β-胡蘿蔔素其它條件同實施例7，只是反應溫度在-5℃-0℃下進行，得到產物β-胡蘿蔔素31克，紫外可見分光光度計進行含量檢測為89.5％，收率36.1％。
權利要求
1.改進的β-胡蘿蔔素合成工藝，其特徵在於由維生素A衍生物與三苯基膦反應得到的有機膦鹽，在次氯酸鹽存在下，進行偶聯反應後得到β-胡蘿蔔素，該反應體系中含有水和與水混溶的有機溶劑。
2.根據權利要求1所述的改進的β-胡蘿蔔素合成工藝，其特徵在於反應的後處理過程如下偶聯反應後得到的混合液直接過濾，得到β-胡蘿蔔素粗品，接著進行重結晶或在溶劑中加熱進行各種順式混合物向全反式結構的重排處理。
3.根據權利要求1所述的改進的β-胡蘿蔔素合成工藝，其特徵在於反應的後處理過程如下用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯對偶聯反應後得到的混合液進行萃取，萃取液濃縮蒸出溶劑後進一步進行重結晶或在溶劑中加熱進行各種順式混合物向全反式結構的重排處理。
4.根據權利要求2或3所述的改進的β-胡蘿蔔素合成工藝，其特徵在於所述的有機溶劑為低級醇，其與水的比例為5～95∶95～5。
5.根據權利要求4所述的改進的β-胡蘿蔔素合成工藝，其特徵在於所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或任二種以上的混合物，其與水的比例為50～80∶50～20。
6.根據權利要求4所述的改進的β-胡蘿蔔素合成工藝，其特徵在於所述的次氯酸鹽為次氯酸鈉或次氯酸鈣。
7.根據權利要求6所述的改進的β-胡蘿蔔素合成工藝，其特徵在於所述的維生素A衍生物為維生素A醇、維生素A乙酸酯或兩者的混合物，也可為製備純品維生素A醇或維生素A乙酸酯後所得到的結晶母液。
8.根據權利要求7所述的改進的β-胡蘿蔔素合成工藝，其特徵在於所述的反應溫度在-20℃到30℃，反應時間在半小時到20小時之間。
9.根據權利要求8所述的改進的β-胡蘿蔔素合成工藝，其特徵在於所述的反應溫度在0℃到10℃之間。
全文摘要
本發明是一種利用偶聯反應得到β－胡蘿蔔素的方法。現有方法中，用30％的雙氧水進行兩分子有機膦鹽之間的偶聯反應，雙氧水價格較貴，生產成本高；反應時容易分解造成爆炸等危險後果，工業生產很不安全。本發明由維生素A衍生物與三苯基膦反應得到的有機膦鹽，在次氯酸鹽存在下，進行偶聯反應後得到β－胡蘿蔔素，該反應體系中含有水和與水混溶的有機溶劑。本發明的偶聯反應在氧化劑次氯酸鹽存在下進行，避免了傳統工藝中使用雙氧水發生爆炸事故，提高了反應安全性，降低了生產成本。
文檔編號C07C403/00GK101041631SQ20061005001
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月24日 優先權日2006年3月24日
發明者馬文鑫, 沈潤溥, 徐國興, 沈華良, 胡四平 申請人:浙江醫藥股份有限公司維生素廠, 紹興文理學院