一種噻吩並四氫吡啶乙腈化合物的合成方法
2023-05-25 23:59:41 2
專利名稱：一種噻吩並四氫吡啶乙腈化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種噻吩並四氫吡啶乙腈化合物的合成方法，屬於化學製藥領域。
背景技術：
如式(IV)的噻吩並四氫吡啶乙腈化合物是製備噻吩並四氫吡啶乙酸甲酯化合物如氯吡格雷等的重要中間體。中國專利申請CN1487943A公開了一種製備所述噻吩並四氫吡啶腈化合物的方法通過使式(II)化合物或其鹽與通式氰化物MCN反應，然後加入芳基醛化合物(X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，M代表鹼金屬、三甲代甲矽烷基、Cu或氫)發生Strecker反應得到通式(IV)的外消旋化合物。
該方法存在選擇性較低，產物收率低的缺點，而且該方法必須採用氰化合物，在運輸、貯存、操作安全、環保等方面存在諸多不利。
發明內容本發明提供了一種反應工藝簡單、收率高的合成如式(IV)的噻吩並四氫吡啶乙腈化合物的方法。
所述的合成方法包括如下步驟式(II)化合物或其鹽和式(III)化合物在鹼性條件下在有機溶劑中於0-110℃反應，後處理得式(IV)化合物，所述的鹽為式(II)化合物的鹽酸鹽或硫酸鹽；
其中式(III)中X為氫、氟、氯、溴或碘原子，優選為2-氯；Y為Br、Cl或酯基，優選為Br或Cl，更優選為Br；所述的酯基優選為下列之一乙酸酯基、對甲苯磺醯基、甲磺醯基。
所述有機溶劑的用量按每1g式(III)化合物計算通常為1～5ml。
所述的有機溶劑如乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類溶劑；丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮等酮類溶劑；甲苯、二甲苯、(多)氯(取)代苯等或者二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等滷代溶劑，DMF，DEF，DMSO，THF，DME，二氧六環、乙腈，C1～C4的醇如甲醇、乙醇、正丁醇等或者它們的混合溶劑等；所述的有機溶劑優選為甲醇或正丁醇或它們的混合液。
所述的合成反應在鹼性條件下進行，採用的鹼可為下列之一或一種以上的任意組合氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、N，N-二烷基苯胺、醇鈉，鹼與式(III)化合物的當量比一般為1-5∶1。
所述的反應優選在50-80℃下進行，反應收率達到85％以上。
上述的式(III)中若Y為Br或Cl，則式(III)化合物可由式(VIII)化合物於80-150℃與滷素經滷代反應而得；
其中式(III)和(VIII)中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，優選為2-氯；Y為Br或Cl。
所述滷代反應的溫度優選為100-130℃。
所述滷代反應中滷素與式(VIII)化合物的當量比優選為0.5-1.5∶1，更優選為0.9-1.2∶1。
本發明所述的滷代反應反應完畢，只需經過洗滌、分層等常規的後處理步驟即得取代芳香腈化合物純品。
上述的式(III)中若Y為酯基，則式(III)化合物可由下述步驟製備而得式(IX)化合物和酯化試劑在鹼性條件下在有機溶劑中於0-100℃進行酯化反應，後處理得式(III)化合物；所述的酯化試劑為醯氯或酸酐或有機酸； 其中式(III)和(IX)中所述的X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，優選為2-氯；Y為酯基，優選為下列之一乙酸酯基、對甲苯磺醯基、甲磺醯基。
所述的酯化試劑如對甲苯磺醯氯、甲磺醯氯、酸酐、醋酸、乙醯氯等，優選為對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯。酯化試劑與式(IX)化合物的當量比優選為1-1.2∶1。
化合物(IX)製備化合物(III)中所用的有機溶劑如下列之一或一種以上的任意組合乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF、DEF、DMSO、THF、DME、二氧六環、乙腈。有機溶劑優選為下列之一或一種以上的任意組合乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙腈。所述有機溶劑的用量按每1g式(IX)化合物計算一般為1～5ml。
所述反應在鹼性條件下進行，可採用下列之一的鹼或一種以上的任意組合氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、三乙胺、吡啶，N，N-二烷基苯胺，優選採用下列之一的鹼或一種以上的任意組合氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、N，N-二甲基苯胺。所述的鹼與式(IX)化合物的當量比一般為1-5∶1。
所述的酯化反應溫度優選為0-30℃。
通過控制合成原料，本發明所述的合成方法可以用來合成關鍵中間體式(IV)化合物及式(III)化合物的光學(手性)異構體及其外消旋體。
本發明採用一步法合成噻吩並四氫吡啶乙腈化合物，工藝簡單，收率高。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步說明，但本發明的保護範圍並不限於此。
實施例1(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成將98.65g(0.428mol)的α-溴代鄰氯苯乙腈，300ml甲醇，84g(1.0mol)碳酸氫鈉和4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶鹽酸鹽70.2g(0.4mol)投入到合適的反應瓶中，然後將體系回流反應3個小時以上直到TLC檢測主原料點消失。將體系冷卻至0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然後再用冷甲醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體98g(收率85％)。
所得產物用IR光譜、質譜、13C-NMR和1H-NMR鑑別如下IR光譜(cm-1)2227(w，-CN)
質譜(m/z)289.1(M+H)+13C-NMR(CDCl3)δ136.46，132.78，132.38，130.69，130.46，130.38，129.90，126.73，124.96，123.01，115.09，59.12，49.30，47.66，25.471H-NMR(CDCl3)δ7.2-7.7(4H，m)，7.0(1H，d)，6.69(1H，d)，5.32(1H，s)，3.78(1H，d)，3.65(1H，d)，2.8-3.0(4H，m)實施例2(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以正丁醇替代甲醇，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然後再用冷丁醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體99.2g(收率86％)。
實施例3(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以α-氯代鄰氯苯乙腈替代α-溴代鄰氯苯乙腈，其它反應步驟同實施例1。反應完畢，將體系冷卻至0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然後再用冷甲醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體94.5g(收率82％)。可達到一般的合成要求。
實施例4(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以α-氯代鄰氯苯乙腈替代α-溴代鄰氯苯乙腈，其它反應步驟同實施例2。反應完畢，將體系冷卻至0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然後再用冷丁醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體94.5g(收率82％)。
實施例5(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以(±)鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯替代α-溴代鄰氯苯乙腈，其它反應步驟同實施例1。反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用冷水充分攪拌洗滌，然後再用冷甲醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體102.5g(收率89％)。
實施例6(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以(±)鄰氯扁桃腈甲磺酸酯替代α-溴代鄰氯苯乙腈，其它反應步驟同實施例1。反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用冷水充分攪拌洗滌，然後再用冷甲醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體104.1g(收率90.3％)。
實施例7(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以(S)-鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯替代(±)鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯，其它同實施例5。得淺黃色細顆粒狀固體102.5g(收率89％)。ee.＞99％。
實施例8(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以(S)-鄰氯扁桃腈甲磺酸酯替代(±)鄰氯扁桃腈甲磺酸酯，其它同實施例6。得淺黃色細顆粒狀固體104.1g(收率90.3％)。ee.＞99％。
實施例9(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以(R)-鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯替代(±)鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯，其它同實施例5。得淺黃色細顆粒狀固體102.5g(收率89％)。ee.＞99％。
實施例10(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以(R)-鄰氯扁桃腈甲磺酸酯替代(±)鄰氯扁桃腈甲磺酸酯，其它同實施例6。得淺黃色細顆粒狀固體104.1g(收率90.3％)。ee.＞99％。
實施例11(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以丙酮代替甲醇，以40g(1.0mol)氫氧化鈉代替碳酸氫鈉，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然後再用冷丁醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體99.2g(收率86％)。
實施例12(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以氯仿替代甲醇，以40g(1.0mol)氫氧化鈉代替碳酸氫鈉，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然後再用冷丁醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體99.2g(收率86％)。
實施例13(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以54g(1.0mol)甲醇鈉代替碳酸氫鈉，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然後再用冷丁醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體94.5g(收率82％)。
實施例14(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以甲苯替代甲醇，以40g(1.0mol)氫氧化鈉代替碳酸氫鈉，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然後再用冷丁醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體98g(收率85％)。
實施例15(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以乙腈替代甲醇，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然後再用冷丁醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體95.7g(收率83％)。
實施例16(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以THF替代甲醇，以40g(1.0mol)氫氧化鈉代替碳酸氫鈉，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然後再用冷丁醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體94.5g(收率82％)。
實施例17(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以乙酸丁酯替代甲醇，以101g(1.0mol)三乙胺代替碳酸氫鈉，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然後再用冷丁醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體98g(收率85％)。
實施例18(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成將98.65g(0.428mol，107％)的α-溴代鄰氯苯乙腈，300mlDMF，84g(1.0mol)碳酸氫鈉和4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶鹽酸鹽70.2g(0.4mol)投入到合適的反應瓶中，然後將體系升溫至100℃反應3個小時以上直到TLC檢測主原料點消失。將體系冷卻至0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然後再用冷甲醇洗滌，乾燥得淺黃色細顆粒狀固體99.2g(收率86％)。
實施例19(±)α-溴代鄰氯苯乙腈的合成將151.5g(1mol)的鄰氯苯乙腈置於500ml的三口燒瓶中，體系升溫至110℃，維持溫度開始滴加176g(1.1mol)溴素，在三個小時內滴加完畢。繼續保持在此條件下攪拌反應三個小時，然後將反應體系冷卻到30℃以下，加入水400毫升，充分攪拌洗滌(HBr)5分鐘，靜置，分層，有機層加入5％左右的亞硫酸氫鈉溶液少許洗滌，攪拌15分鐘，然後靜置分層。有機層用水洗滌至近中性，得紅棕色油狀物225g，(沸點-110℃/15mmHg；IR2969，2253，1472；1HNMR5.87s，7.42m；7.83t)，收率96％。經過簡單蒸(精)餾得產品200g，收率86％。
實施例20(±)α-氯代鄰氯苯乙腈的合成將151.5g(1mol)的鄰氯苯乙腈置於500ml的三口燒瓶中，體系升溫至120℃，維持溫度開始通80g氯氣，通氣時間6個小時。通氣後繼續保持在此條件下攪拌反應三個小時，然後將反應體系冷卻到30℃以下，加入水400毫升，充分攪拌洗滌5分鐘，靜置，分層，有機層加入5％左右的亞硫酸氫鈉溶液少許洗滌，攪拌15分鐘，然後靜置分層。有機層用水洗滌至近中性，得粗品172g，收率92.5％，粗品經過蒸餾得產品159g，收率85.5％。
實施例21(±)α-氯代鄰氯苯乙腈的合成將151.5g(1mol)的鄰氯苯乙腈置於500ml的三口燒瓶中，體系升溫至100℃，維持溫度開始通100g氯氣，通氣時間6個小時。通氣後繼續保持在此條件下攪拌反應三個小時，然後將反應體系冷卻到30℃以下，加入水400毫升，充分攪拌洗滌5分鐘，靜置，分層，有機層加入5％左右的亞硫酸氫鈉溶液少許洗滌，攪拌15分鐘，然後靜置分層。有機層用水洗滌至近中性，得粗品172g，收率92.5％，粗品經過蒸餾得產品159g，收率85.5％。
實施例22(±)鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯的合成將16.8g(0.1mol)的鄰氯扁桃腈，21g(0.11mol)的對甲苯磺醯氯，80ml的乙腈混合加入合適的反應瓶中，0-25℃滴加20g(0.2mol)的三乙胺，室溫反應5小時後，將體系回流，用薄層層析板跟蹤反應。反應完成後，回收乙腈。然後向反應體系中加入乙酸丁酯萃取，並用水多次洗滌，減壓脫除乙酸丁酯，得目標產物30g(93.75％)。
實施例23(±)鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯的製備將16.8g(0.1mol)的鄰氯扁桃腈，21g(0.11mol)的對甲苯磺醯氯，100ml的甲苯混合加入合適的反應瓶中，0-5℃滴加100g 5％NaOH(0.125mol)溶液，10-15℃繼續反應，用薄層層析板跟蹤反應，反應完成後，分離甲苯層，50×2ml(萃取兩次，每次50ml)甲苯萃取鹼層。水洗甲苯層，減壓脫除甲苯，得目標產物29g(90.6％)。
實施例24(S)-鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯的製備將16.8g(0.1mol)的(S)-鄰氯扁桃腈，21g(0.11mol)的對甲苯磺醯氯，100ml的乙酸丁酯混合加入合適的反應瓶中，0-5℃滴加10ml N，N-二甲基苯胺，20-25℃繼續反應3小時，將體系回流，用薄層層析板跟蹤反應，反應完成後，冷卻，加5％稀鹽酸50ml，室溫攪拌，分出乙酸丁酯層，50X2ml水洗乙酸丁酯層，減壓脫除乙酸丁酯，得目標產物31g(96.9％)。ee99％min.
實施例25(R)-鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯以(R)鄰氯扁桃腈代替鄰氯扁桃腈，其它同實施例22，得目標產物(R)-鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯160g。ee，99％min.
實施例26(±)鄰氯扁桃腈甲磺酸酯的製備將21g對甲苯磺醯氯替換為13g甲磺醯氯，其它步驟同實施例23，得目標產物24g(97.6％)。
權利要求
1.一種如式(IV)的噻吩並四氫吡啶乙腈化合物的製備方法，包括如下步驟式(II)化合物或其鹽和式(III)化合物在鹼性條件下在有機溶劑中於0-110℃反應，後處理得式(IV)化合物，所述的鹽為式(II)化合物的鹽酸鹽或硫酸鹽； 其中式(III)中X為氫、氟、氯、溴或碘原子，Y為Br、Cl或酯基。
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的X為2-氯。
3.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的Y為Br或Cl。
4.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的酯基為下列之一乙酸酯基、對甲苯磺醯基、甲磺醯基。
5.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的有機溶劑為下式之一或一種以上的任意組合乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，DMF、DEF、DMSO、THF、DME、二氧六環、乙腈、甲醇、正丁醇，所述有機溶劑的用量按每1g式(III)化合物計算為1～5ml。
6.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的有機溶劑為甲醇或正丁醇或它們任意比例的混合液。
7.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述鹼性條件為加入下列之一或一種以上的任意組合的鹼∶氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、N，N-二烷基苯胺、醇鈉，鹼與式(III)化合物的當量比為1-5∶1。
8.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於採用的鹼為碳酸氫鈉。
9.如權利要求1-8之一所述的製備方法，其特徵在於所述的反應在50-80℃下進行。
10.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於式(III)化合物由式(VIII)化合物於80-150℃與滷素經滷代反應而得； 其中式(III)和(VIII)中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，Y為Br或Cl。
11.如權利要求10所述的製備方法，其特徵在於所述的X為2-氯。
12.如權利要求10所述的製備方法，其特徵在於滷代反應中滷素為溴素或氯氣。
13.如權利要求10所述的製備方法，其特徵在於所述滷代反應的溫度為100-130℃。
14.如權利要求10～13之一所述的製備方法，其特徵在於所述滷代反應中滷素與式(VIII)化合物的當量比為0.5-1.5∶1。
15.如權利要求14所述的製備方法，其特徵在於滷代反應中滷素與式(VIII)化合物的當量比為0.9-1.2∶1。
16.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的式(III)化合物中Y為酯基，化合物(III)由下述步驟製備而得式(IX)化合物和酯化試劑在鹼性條件下在有機溶劑中於0-100℃進行酯化反應，後處理得產物；所述的酯化試劑為醯氯或酸酐或有機酸； 其中式(IX)中所述的X代表氫、氟、氯、溴或碘原子。
17.如權利要求16所述的製備方法，其特徵在於所述的酯化試劑為對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯。
18.如權利要求16所述的製備方法，其特徵在於式(III)化合物製備方法中所述的有機溶劑為下列之一或一種以上的任意組合乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙腈，所述有機溶劑的用量按每1g式(IX)化合物計算為1～5ml。
19.如權利要求16所述的製備方法，其特徵在於所述的鹼性條件下採用下列之一的鹼或一種以上的任意組合氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、N，N-二甲基苯胺。
20.如權利要求16～19之一所述的製備方法，其特徵在於所述的鹼與式(IX)化合物的當量比為1-5∶1，所述的酯化反應溫度為0-30℃。
全文摘要
本發明提供了一種噻吩並四氫吡啶乙腈化合物(IV)的製備方法，包括如下步驟式(II)化合物或其鹽和式(III)化合物在鹼性條件下在有機溶劑中於0－110℃反應，後處理得產物，所述的鹽為式(II)化合物的鹽酸鹽或硫酸鹽；本發明採用一步法合成噻吩並四氫吡啶乙腈化合物，工藝簡單，收率高。
文檔編號C07D211/00GK1927865SQ20051006072
公開日2007年3月14日 申請日期2005年9月8日 優先權日2005年9月8日
發明者王立新, 唐毅, 陳一, 田芳 申請人:浙江華海藥業股份有限公司, 中國科學院成都有機化學有限公司