獲得光學活性吡吲哚對映異構體及其鹽的方法與流程

2023-05-26 10:55:56 1

本發明涉及一種獲得光學活性吡吲哚對映異構體的方法，其處於游離鹼形式或者處於藥學上可接受的鹽形式。

本發明的光學活性吡吲哚對映異構體是(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚。

本發明所獲得的產品是對映異構體純，並且可用作藥物。

背景技術：

吡吲哚，2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-8-甲基-吡嗪[3，2，1-j，k]咔唑是一種式I的四環化合物：

吡吲哚是可逆的單胺氧化酶A抑制劑，目前用作抑鬱症治療藥物中。

吡吲哚具有非對稱的碳原子，這意味著存在兩種對映異構體：(S)-吡吲哚和(R)-吡吲哚。

現有技術教導了幾種用於對映異構體分離吡吲哚的方法。例如Ceccato等人的The Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，18(1998)605-614，「Enantiomeric separation of pirlindole by liquid chromatography using different types of chiral stationary phases」公開了通過液相色譜法(LC)，使用三種不同的手性固定相來分離吡吲哚對映異構體。

此外，Chiap等人的The Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 27(2002)447-455，「Automated determination of pirlindole enantiomers in plasma by on-line coupling of a pre-column packed with restricted access material to a chiral liquid chromatographic column」公開了將用於樣品清潔的受限獲取的材料填充的預備柱連接到含有纖維素基手性固定相的柱上，來分離和定量分析對映異構體。

根據現有技術，Chirality 11：261-266(1999)，全部通過用光學活性酸選擇性結晶來獲得吡吲哚的對映異構體的努力都失敗了，並且使用衍生技術結合製備性色譜法，僅僅可能獲得實驗室規模(幾克)的鹽酸鹽。

現有技術公開的方法的特性局限於一種明確的方式，它以工業或者半工業規模來實施，這歸因於必需使用大規模的色譜法來分離，這使得所述方法非常昂貴，難以實施和再現性差。

因此本領域需要尋找一種新方法，其是可行的，並且易於工業應用，來獲得處於它的游離鹼形式或者作為藥學上可接受的鹽的吡吲哚的對映異構體。

技術實現要素：

根據本發明，(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚可以以游離鹼形式或者藥學上可接受的鹽的形式來獲得，不同於現有技術的教導：用光學活性酸來結晶游離鹼形式的(外消旋)-吡吲哚，並且隨後使得它作為游離鹼或者作為藥學上可接受的鹽來產生。

所以本發明的一個目標是一種獲得游離鹼形式或者藥學上可接受的鹽形式的光學活性(R)-和(S)-吡吲哚對映異構體的方法，特徵在於通過用光學活性酸結晶游離鹼形式的(外消旋)-吡吲哚來進行溶解。

該光學活性吡吲哚對映異構體是對映異構體純(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚。

所以本發明的另一目標是一種方法，特徵在於包含下面的步驟：

i)將(外消旋)-吡吲哚鹽酸鹽溶解在水性溶劑中，隨後用氯化的溶劑隨後萃取，並且完全除去溶劑來獲得處於游離鹼形式的(外消旋)-吡吲哚；

ii)將步驟i)所獲得的(外消旋)-吡吲哚溶解在有機溶劑中，隨後加入光學活性酸用於溶解；

iii)將ii)中形成的懸浮液攪拌15min至2h，同時發生非對映異構體鹽沉澱；

iv)過濾所獲得的非對映異構體鹽和通過懸浮在有機溶劑中來純化它，以獲得處於藥學上可接受的鹽的形式的，用光學活性酸形成的(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚對映異構體；和任選的，

v)通過將步驟iv)獲得的產物溶解在水性溶劑中，隨後用氯化的溶劑萃取和完全除去溶劑，來獲得作為游離鹼的對映異構體純(S)-吡吲哚和/或(R)-吡吲哚；和進一步任選的，

vi)如下來獲得處於藥學上可接受的酸加成鹽形式的S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚：用藥學上可接受的酸對步驟v)所獲得的處於游離鹼形式的對映異構體純(S)-吡吲哚和/或(R)-吡吲哚進行成鹽，來形成(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚對映異構體的藥學上可接受的酸加成鹽。

同樣本發明的另一目標是一種前述的方法，其中步驟ii)所用的光學活性酸選自：(R)-扁桃酸，(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸，(1R，3S)-(+)-樟腦酸，D(+)-蘋果酸，(S)-扁桃酸，(S)-(-)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸，(1S，3R)-(+)-樟腦酸或者L(-)-蘋果酸。

同樣本發明的另一目標是一種前述方法，其中步驟ii)和iv)所用的有機溶劑選自：甲醇，乙醇，丙醇，1-丁醇，2-丁醇，叔丁醇，2-丁酮，丙酮，乙基甲基酮，甲基異丁基酮，二甲基亞碸，1，2-二氯乙烷，二乙基醚，二甲基醚，二甲基甲醯胺，甲基叔丁基醚，2-丙醇，吡啶，甲苯，二甲苯或者其任意比例的混合物。

另外，本發明的另一目標是前述方法，特徵在於所獲得的化合物是對映異構體純(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽，(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸鹽，(S)-吡吲哚氫溴酸鹽，(R)-吡吲哚氫溴酸鹽，(S)-吡吲哚檸檬酸鹽，(R)-吡吲哚檸檬酸鹽，(S)-吡吲哚甲磺酸鹽，(R)-吡吲哚甲磺酸鹽，(R)-吡吲哚(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸鹽和(S)-吡吲哚R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸鹽。

具體實施方式

根據本發明，(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚可以以游離鹼形式或者藥學上可接受的鹽的形式來獲得，不同於現有技術的教導：用光學活性酸來結晶游離鹼形式的(外消旋)-吡吲哚，並且隨後使得它作為游離鹼或者作為藥學上可接受的鹽來產生。

更具體的，根據本發明，游離鹼形式或者藥學上可接受的鹽形式的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚可以如下來獲得：用光學活性酸在有機溶劑中結晶游離鹼形式的(外消旋)-吡吲哚，和任選的，它隨後用藥學上可接受的酸進行鹽化來形成藥學上可接受的鹽。

申請人已經發現在某些具體加工條件下，確實可以進行外消旋非對映異構體吡吲哚的溶解。

上述基本加工條件包括預先分離外消旋吡吲哚(不使用它時，令人驚訝的不可能進行有效溶解)，在加入光學活性酸之後的攪拌時間(其必須專門控制來避免外消旋化)和用於光學活性酸的加入階段和純化的有機溶劑的具體類型。

申請人已經發現對於短期攪拌來說，在將光學活性酸加入游離鹼形式的(外消旋)-吡吲哚中之後，溶解是無效的，和對於較長時間的攪拌來說，發生外消旋化。

作為一個通用規則，攪拌進行15分鐘至2小時的時間。優選攪拌進行30分鐘至1小時的時間。

申請人還已經發現用於光學活性酸加成階段(溶解)和純化的具體有機溶劑的選擇是相當重要的，因為其顯著影響了溶解方法的效率和產率。

本發明的方法首次獲得了這樣量的游離鹼或者藥學上可接受的鹽形式的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚，其能夠進行臨床前和臨床研究，另外其是這樣的方法，其容易以工業規模使用，這不同於本領域已知的方法。

該吡吲哚分子具有仲胺基團，其具有鹼性屬性和因此可以形成酸加成鹽，其是藥學上可接受的鹽。

本發明所述的方法允許獲得處於它的游離鹼形式和藥學上可接受的鹽形式二者的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚。

在本發明中，當通過手性光譜法所計算的對映異構體純度等於或者大於97％時，它被認為是對映異構體純的。

本發明的方法當從(外消旋)-吡吲哚鹽酸鹽開始時，包含下面的步驟：

i)將(外消旋)-吡吲哚鹽酸鹽溶解在水性溶劑中，隨後用氯化的溶劑隨後萃取，並且完全除去溶劑來獲得處於游離鹼形式的(外消旋)-吡吲哚；

ii)將步驟i)所獲得的(外消旋)-吡吲哚溶解在有機溶劑中，隨後加入光學活性酸用於溶解；

iii)將ii)中形成的懸浮液攪拌15min至2h，同時發生非對映異構體鹽沉澱；

iv)過濾所獲得的非對映異構體鹽和通過懸浮在有機溶劑中來純化它，以獲得處於藥學上可接受的鹽的形式的，用光學活性酸形成的(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚對映異構體；

除了詳細的方法步驟，和在打算獲得的產物是作為游離鹼或者作為合適的有機酸和無機酸的藥學上可接受的酸加成鹽的(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚對映異構體的情況中，所述的方法涉及任選的至少一種下面的步驟：

v)通過將步驟iv)獲得的產物溶解在水性溶劑中，隨後用氯化的溶劑萃取和完全除去溶劑，來獲得作為游離鹼的對映異構體純(S)-吡吲哚和/或(R)-吡吲哚；和

vi)如下來獲得處於藥學上可接受的酸加成鹽形式的S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚：用藥學上可接受的酸對步驟v)所獲得的處於游離鹼形式的對映異構體純(S)-吡吲哚和/或(R)-吡吲哚進行成鹽。

所進行的單元操作，所獲得的產率，不存在困難條件的步驟(例如高溫)和特別是不需要使用色譜法來分離使得這種方法特別適於工業使用，並且其是獨特的和與現有技術相比是不同的。

在本發明中，術語「藥學上可接受的鹽」指的是那些鹽，其處於合理的醫學評價範圍內，適用於與人體和低等動物的組織和器官接觸，不表現出毒性，刺激，過敏反應等，並且是與合理的益處/風險比一致的。藥學上可接受的鹽包括用有機酸和無機酸所形成的那些藥學上可接受的酸加成鹽和根據本發明，用光學活性酸形成的那些藥學上可接受的鹽。

代表性的酸加成鹽包括但不限於乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡糖酸鹽，富馬酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸，2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲烷磺酸鹽，菸鹼酸鹽，2-萘磺酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫代氰酸鹽，磷酸鹽，穀氨酸鹽，碳酸氫鹽，對甲苯磺酸鹽和十一碳酸鹽。

可以用於與本發明的化合物形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的非限定性例子包括無機酸例如鹽酸，氫溴酸(HBR)，硫酸和磷酸和有機酸例如檸檬酸，無水檸檬酸，扁桃酸，琥珀酸和甲烷磺酸。

在本發明中，「光學活性酸」包括(S)-扁桃酸，(R)-扁桃酸，(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸，(S)-(-)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸，(1S，3R)-(-)-樟腦酸，(1R，3S)-(+)-樟腦酸，L-(-)-蘋果酸，D-(+)-蘋果酸，或者類似的本領域公知的光學活性酸。

在本發明中，術語「水性溶劑」指的是水或者水與其他有機溶劑的混合物，在其中水是主要組分，即，水的存在量不低於95％(v/v)。

在本發明中，術語「有機溶劑」指的是通常用於有機化學中的溶劑或者其任意比例的混合物。

用於本發明方法的步驟ii)和iv)的有機溶劑的非限定性例子選自：甲醇，乙醇，丙醇，1-丁醇，2-丁醇，叔丁醇，2-丁酮，丙酮，乙基甲基酮，甲基異丁基酮，二甲基亞碸，1，2-二氯乙烷，二乙基醚，二甲基醚，二甲基甲醯胺，甲基叔丁基醚，2-丙醇，吡啶，甲苯，二甲苯等等，及其任意比例的混合物。

優選的是下面的溶劑：乙醇，甲醇，1-丁醇，2-丁醇，叔丁醇，丙酮，甲乙酮和異丙醇以及任意比例的混合物，例如異丙醇/丙酮(1：1)，乙醇/丙酮(1：1)，乙醇/甲基異丁基酮(1：1)和乙醇/1-丁醇(1：4)。

在本發明中，術語「氯化的溶劑」表示氯仿，二氯甲烷，二氯甲烷，三氯甲烷或者四氯化碳，或者其任意比例的混合物。

根據本發明所獲得的化合物是：

(S)-吡吲哚(S)-扁桃酸鹽；

(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽；

(S)-吡吲哚(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸鹽；

(R)-吡吲哚氫溴酸；

(R)-吡吲哚甲磺酸鹽；

(S)-吡吲哚檸檬酸鹽；

(R)-吡吲哚檸檬酸鹽；

(R)-吡吲哚(游離鹼)；

(S)-吡吲哚(游離鹼)；

通過本發明的方法可獲得的其他化合物的例子是：

(S)-吡吲哚氫溴酸

(S)-吡吲哚甲磺酸鹽

(S)-吡吲哚苯磺酸鹽

(R)-吡吲哚對甲苯磺酸鹽

(S)-吡吲哚硫酸氫鹽

(R)-吡吲哚草酸鹽

(R)-吡吲哚馬來酸鹽

(S)-吡吲哚乙酸鹽

(S)-吡吲哚穀氨酸酯

(S)-吡吲哚乳酸鹽

(R)-吡吲哚己二酸鹽

(R)-吡吲哚苯甲酸鹽

(S)-吡吲哚蘋果酸鹽

實施例

下面的實施例目的是說明本發明，並且不應當解釋為對其進行限制。

實施例1

(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸鹽

在室溫將100g(0.38mol)的(R，S)-吡吲哚鹽酸鹽溶解在16L去離子水中。向該溶液中加入42.4g(0.4mol)的無水碳酸鈉，並且將內容物攪拌1h。

將上面的溶液用3x4L的二氯甲烷萃取，並且將合併的有機相在硫酸鈉上乾燥和在真空下蒸發乾燥。

向該濃縮物中加入2L丙酮。

在攪拌下向上面的溶液中加入27.6g(0.18mol)的(S)-扁桃酸在150ml丙酮中的溶液。

攪拌持續45分鐘。

將沉澱的產物過濾，用2x100mL丙酮清洗和在真空下在35℃-45℃乾燥。

將上面的產物懸浮於乙醇(250mL)中，隨後過濾和在真空下在35℃-45℃乾燥，產生48.5g(0.13mol)的(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸鹽(產率＝68％)。手性HPLC(對映異構體純度＝98.2％)。

實施例2

(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽

使用與實施例1相同的程序(除了手性酸加入後的攪拌時間是60min之外)，由100g(0.38mol)的(R，S)-吡吲哚鹽酸鹽開始和使用27.6g(0.18mol)的(R)-扁桃酸，產生了45.6g(0.12mol)的(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽(產率＝63％)。手性HPLC(對映異構體純度＝98.7％)。

實施例3

(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽

使用與實施例1相同的程序，除了將異丙醇/丙酮(1：1)的混合物用作有機溶劑和手性酸加入後的攪拌時間是35min之外，由10g(0.038mol)的(R，S)-吡吲哚鹽酸鹽開始和使用2.8g(0.018mol)的(R)-扁桃酸，產生了4.1g(0.011mol)的(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽(產率＝57.9％)。手性HPLC(對映異構體純度＝98.1％)。

實施例4

(S)-吡吲哚(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸鹽

使用與實施例1相同的程序，除了將乙醇/丙酮(1：1)的混合物用作有機溶劑，手性酸加入後的攪拌時間是55min和作為光學活性酸，使用(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸(8.3g)(0.018mol)之外，由10g(0.038mol)的(R，S)-吡吲哚鹽酸鹽開始，產生了4.8g(0.010mol)的(S)-吡吲哚(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸鹽(產率＝52.6％)。手性HPLC(對映異構體純度＝97.7％)。

實施例5

(R)-吡吲哚氫溴酸

將實施例1所獲得的產物(10g，0.027mol)溶解在550ml去離子水中。將水相用3x300ml的氯仿萃取。將合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，在真空下蒸發乾燥和加入200ml丙酮。

在攪拌下向上面的溶液中加入6ml的HBr溶液(48％水溶液)(0.04mol)。

將該乾燥的沉澱產物過濾，用2x10ml丙酮清洗和在真空下在35℃-45℃乾燥。

將上面的產物懸浮於乙醇/甲基異丁基酮(1：1)(250mL)中，隨後過濾和在真空下在35℃-45℃乾燥，產生了6.5g(0.021mol)的(R)-吡吲哚氫溴酸(產率＝77.8％)。手性HPLC(對映異構體純度＝97.9％)。

實施例6

(R)-吡吲哚檸檬酸鹽

將實施例1所獲得的產物(10g，0.027mol)溶解在550ml去離子水中。將水相用3x300ml的三氯乙烷萃取。將合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，在真空下蒸發乾燥和加入200ml丙酮。

在攪拌下向上面的溶液中加入7.7g無水檸檬酸(0.04mol)。

將該乾燥的沉澱產物過濾，用2x10ml丙酮清洗和在真空下在35℃-45℃乾燥。

將上面的產物懸浮於乙醇/1-丁醇(1：4)(250mL)中，隨後過濾和在真空下在35℃-45℃乾燥，產生了9.2g(0.020mol)的(R)-吡吲哚檸檬酸鹽(產率＝74.1％)。手性HPLC(對映異構體純度＝97.6％)。

實施例7

(R)-吡吲哚甲磺酸鹽

由實施例1所獲得的10g的(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸鹽開始和依照實施例5所述的程序，使用甲烷磺酸作為藥物可接受的酸，獲得了7.4g(0.023mol)的(R)-吡吲哚甲磺酸鹽(產率＝85.2％)。手性HPLC(對映異構體純度＝98.0％)。

實施例8

(S)-吡吲哚氫溴酸

由實施例2所獲得的10g的(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽開始，使用氫溴酸作為藥物可接受的酸和依照實施例6所述的程序，獲得了7.4g(0.024mol)的(S)-吡吲哚氫溴酸(產率＝88.9％)。手性HPLC(對映異構體純度＝98.2％)。

實施例9

(S)-吡吲哚甲磺酸鹽

由實施例2所獲得的10g的(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽開始和依照實施例6所述的程序，使用甲烷磺酸作為藥物可接受的酸，獲得了6.8g(0.021mol)的(S)-吡吲哚甲磺酸鹽(產率＝77.8％)。手性HPLC(對映異構體純度＝98.0％)。

實施例10

(S)-吡吲哚檸檬酸鹽

由實施例2所獲得的10g的(S)-吡吲哚的(R)-扁桃酸鹽開始和依照實施例6所述的程序，使用檸檬酸作為藥物可接受的酸，獲得了9.5g(0.021mol)的(R)-吡吲哚檸檬酸鹽(產率＝77.8％)。手性HPLC(對映異構體純度＝98.5％)。

實施例11

(R)-吡吲哚(游離鹼)

將實施例1所獲得的產物(2g，0.005mol)溶解在110ml去離子水中。將水相用3x75ml二氯甲烷萃取。將合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，在真空下蒸發，直到完全除去溶劑，並且在0℃/5℃放置一整夜。發生了結晶。獲得了1.1g(0.0049mol)的((R)-吡吲哚(游離鹼)(產率＝98％)。手性HPLC(對映異構體純度＝98.3％)。

實施例12

(S)-吡吲哚(游離鹼)

將實施例2所獲得的產物(2g，0.005mol)溶解在110ml去離子水中。將水相用3x75ml的三氯乙烷萃取。將合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，在真空下蒸發，直到完全除去溶劑，並且在0℃/5℃放置一整夜。發生了結晶。獲得了1.1g(0.0049mol)的(S)-吡吲哚(游離鹼)(產率＝98％)。手性HPLC(對映異構體純度＝97.8％)。