硫普羅寧凍乾粉針劑及其製備方法
2023-05-31 05:39:11 3
專利名稱：硫普羅寧凍乾粉針劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及保肝藥物硫普羅寧凍乾粉針劑及其製備方法。
背景技術：
肝炎是一種在世界範圍內，尤其在東亞、東南亞地區發病率很高的傳染病，全球約有3億人為肝炎患者。我國是肝炎病的高發區，80年代末，上海肝炎大流行，創下了31萬多名肝炎患者的紀錄。可以說，肝炎已成為對我國人民健康危害最嚴重的疾病之一。
硫普羅寧為一種保肝類藥物，其分子式，分子量，結構式分別如下分子式為C5H9NO3S，分子量為163.20，結構式為 硫普羅寧主要用於治療慢性肝病的肝功能改善。目前使用的該產品為口服製劑及水針製劑。由於硫普羅寧在水中穩定性差，易發生氧化反應，故水溶液注射劑存在有效期短的缺點，影響了該產品的安全和有效使用，且硫普羅寧的熔點較低(96～99℃)及穩定性較差，故不宜採用高溫滅菌法製成注射用無菌粉末。
發明內容
本發明提供了一種硫普羅寧凍乾粉針劑以及提供了一種硫普羅寧凍乾粉針劑的製備方法；本發明一種硫普羅寧凍乾粉針劑，以下述重量配比藥物為原料，硫普羅寧∶凍幹賦形劑＝-1-10∶1。
凍幹賦形劑為果糖，其中每支針劑含有100mg硫普羅寧，50mg果糖。
本發明一種硫普羅寧凍乾粉針劑製備方法，包括下列步驟a、配製藥液將活性成份硫普羅寧加注射用水溶解，加入載體果糖溶解混勻，加注射用水到規定量；b、除熱原在步驟a的藥液中加入針用活性炭30℃保溫20分鐘濾過；c、除菌將步驟b的藥液用0.22um的微孔濾膜除菌濾過；
d、灌裝用管制西林瓶進行無菌灌裝；e、凍幹在低溫真空條件下進行冷凍乾燥。
以使用2000ml注射用水配製1000支硫普羅寧凍乾粉針劑為例，製備硫普羅寧凍乾粉針劑使用的物料重量範圍是硫普羅寧 100-500g果糖 50-250g注射用水 2000ml共製成凍幹品 1000支本發明採用凍幹技術將硫普羅寧製成凍乾粉針劑，避免了硫普羅寧與水長時間接觸，較好地解決了硫普羅寧的穩定性，保證了產品質量，同時臨床應用具有使用方便，起效快，生物利用度高，療效好。本發明所用的凍幹賦形劑為果糖，具有無毒，使用安全的優點。
具體實施例方式
配製藥液稱取注射用處方量硫普羅寧原料加適量注射用水使其溶解，濃度為0.04g/ml。然後加入處方量的果糖溶解混勻，再加注射用水至規定體積如2000ml，使硫普羅寧含量為0.05g/ml，果糖含量為0.025g/ml。
除熱原上述藥液中加入注射劑用活性炭(活性炭用量是藥液體積的0.01～0.03％)。在30℃加熱20分鐘，過濾，收集濾液。
除菌將上述濾液按無菌操作法用0.22μm微孔濾膜進行無菌過濾，濾過前應先進行起泡點試驗，濾液送樣進行熱原檢查和半成品含量檢查然後分裝。
灌裝1、管制西林瓶的處理管制西林瓶規格為10ml，預處理時用0.5～1.0HCl溶液將管制西林瓶灌滿，100℃下30分鐘進行熱處理，飲用水洗管制西林瓶(粗洗)——純化水洗管制西林瓶(精洗)——注射用水洗管制西林瓶(終洗)，洗淨的管制西林瓶經280℃下2小時乾熱滅菌，徹底除去熱原。降至室溫後移無菌室備用。
2、灌裝在100級潔淨度超淨工作間進行灌裝，半加塞。
凍幹在專用凍幹箱內，在-40℃以下預凍2～4小時，然後在開啟真空泵及加熱系統進行升華，第一次升華不超過共熔點-10℃，在保持這一溫度1～2小時，第二次升華至30℃，保持該溫度待溫度1～2小時，待壓力回升試驗符合要求時，即可視為凍乾結束，凍幹箱內自動全加塞。
封口管制西林瓶分批從凍幹箱取出，加鋁蓋即可。
說明本品的PH為1.5～2.5，酸性較強，故管制西林瓶要經過酸處理，以提高管制西林瓶的穩定性和耐酸能力。
本發明的注射劑，使用時用2ml 5％NaHCO3注射液(專用溶媒)溶解，加入到輸液器中靜脈注射，也和其他治療肝病的藥物或輸液劑同時使用，一起注射，該注射劑可以每天使用，每日1～3次，一個療程為7～10天。
本發明的凍幹製劑具有穩定性好，療效優良，使用方便的特點，比較水針劑具有更好的穩定性，以下通過實驗說明本發明的優勢結果。
一、硫普羅寧凍乾粉針及硫普羅寧水針、硫普羅寧鈉水針的初步穩定性試驗研究(一)試驗目的硫普羅寧作為治療慢性遷延性肝炎的有效藥物，國內外市場主要有兩種劑型一為片劑，二為水針劑。用於靜脈滴注的水針劑比口服片劑具有起效快，生物利用度高，療效好等優點。但因硫普羅寧(CH3-CHSH-CONHCH2COOH)結構中含有活潑-SH巰基，水溶液中易氧化變質為二硫代物[結構式(CH3CH)2SS(CONHCH2COOH)2]影響療效，因此硫普羅寧水針劑穩定性較差。現用凍幹技術將硫普羅寧製成凍乾粉針劑，避免了硫普羅寧與水長時間接觸，較好地解決了硫普羅寧的穩定性，保證了產品質量，同時臨床應用具有使用方便，起效快，生物利用度高，療效好的優點。為了比較5％硫普羅寧水針劑，5％硫普羅寧鈉水針劑及硫普羅寧凍乾粉針劑的穩定性，我們分別對其進行了製備，並且將這些製劑在60℃溫度條件下完成了10天的影響因素穩定性試驗，強光照射影響因素穩定性試驗及室溫留樣穩定性試驗，然後將結果進行比較，考察「5％硫普羅寧水針劑」、「5％硫普羅寧鈉水針劑」、「硫普羅寧凍乾粉針」的產品穩定性。
(二)樣品的配製1、5％硫普羅寧水針(2ml)取100g針用硫普羅寧原料藥，用注射用水定量稀釋至2000ml，用2ml安瓿灌裝成2ml針劑，封口，滅菌、燈檢即得1000支產品。
2、5％硫普羅寧鈉水針劑稱取100g注射用硫普羅寧原料藥，先用200ml注射用水溶解，再用10％NaHCO3調PH6～7，然後再用注射用水定量稀釋至2000ml，用2ml安瓿灌裝成2ml針劑，封口，滅菌燈檢，即得1000支產品。
3、100mg硫普羅寧凍乾粉針取100g注射用硫普羅寧原料藥，50g果糖用注射用水溶解並稀釋至2000ml，加入1.0g針用活性炭，在30℃下放置20分鐘除熱原，過濾，濾液用0.22μm微孔濾膜進行除菌過濾，待濾液經中間體檢驗合格後，灌裝於10ml西林瓶中每瓶2ml，在送入凍幹箱真空凍幹，壓蓋，質檢即得1000支產品。
(三)試驗方法主要考察溫度，強光照射等影響因素試驗條件下10天樣品的含量變化情況及有關物質變化情況。
1、含量的測定方法取本品10瓶，除去標籤、鋁蓋，容器外壁用乙醇洗淨，迅速精密稱定重量，傾出內容物，容器用水、乙醇洗淨，在適宜條件下乾燥後，再精密稱定容器的重量，求出平均裝量。內容物混合均勻，精密稱取適量(約相當於硫普羅寧0.3g)，置錐形瓶中，加水30ml，振搖5分鐘使硫普羅寧溶解，加澱粉指示液1ml，用碘滴定液(0.1mol/L)迅速滴定至溶液顯淺藍色，並在30秒鐘內不褪。每1ml的碘滴定液(0.1mol/L)相當於16.32mg的C5H9NO3S。
2、有關物質HPLC法測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈--磷酸溶液(1→1000)(10∶90)為流動相；檢測波長為200nm。理論板數按硫普羅寧峰計算應不低於2000。
測定法取裝量差異項下的內容物，精密稱取適量(約相當於硫普羅寧30mg)，置100ml量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，即得供試品溶液。精密量取供試品溶液1ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即得對照溶液。將對照溶液20ul注入液相色譜儀，調節儀器靈敏度，使主成分峰高約為滿量程的15％；取供試品溶液20ul進樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，除溶劑峰外，單個雜質峰的峰面積不得大於對照溶液的主峰面積(1.0％)，供試品溶液雜質的峰面積總和不得大於對照溶液主峰面積的2倍(2.0％)。
(四)測定結果1、硫普羅寧凍乾粉針穩定性試驗
(1)室溫留樣穩定性試驗(見表1)表1
說明室溫留一年硫普羅寧凍乾粉針產品含量穩定。
(2)60℃影響因素試驗60℃條件下硫普羅寧凍乾粉針劑(100mg)考察10天，現將含量測定結果匯總如下(見表2)表2
小結60℃本品考察10天，含量及有關物質指標穩定，產品質量在此考察條件下穩定。
(3)強光照射影響因素穩定性試驗取硫普羅寧凍乾粉針適量，置注射劑澄明度測定儀下，以4500LX光照度照射10天，於0、5、10天分別取樣測定含量，同0天測定結果比較。測定結果見下表3表3
本品經10天強光照射，含量測定及有關物質無明顯變化，符合質量標準規定，但從實測值看有含量逐步下降趨勢，有關物質有逐步升高趨勢，貯存時本品應避光保存。
2、5％硫普羅寧水針劑(2ml)的穩定性考察試驗(1)室溫留樣長期穩定性考察試驗5％硫普羅寧水針劑室溫留樣一年，現將0、3、6、9、12月樣品含量測定的結果如下表4
說明5％硫普羅寧水針室溫留樣長期穩定性極差，留置一年，含量由初配時99.52％下降到65.32％，完全失去藥用價值。
(2)60℃條件下5％硫普羅寧水針劑(2ml)考察試驗60℃條件下5％硫普羅寧水粉針劑(2ml)考察10天，現將含量及有關物質測定結果匯總如下(見表5)表5
可以看出60℃影響因素條件下5％硫普羅寧水溶液很不穩定，0天和10天相比含量由99.52％下降到85.96％，有關物質由0.60％升至11.58％，已失去藥用價值。
(3)強光照射影響因素穩定性試驗取5％硫普羅寧水針劑適量，置注射劑澄明度測定儀下，以4500LX光照度照射10天，於0、5、10天分別取樣測定含量，同0天測定結果比較。測定結果見下表6表6
本品經10天強光照射，含量由99.52％下降到88.23％，有關物質由0.60％升到11.29％，已失去藥用價值，故5％硫普羅寧水針劑強光條件下不穩定。
說明本品經10天強光照射，含量下降明顯，有關物質明顯上升，已失去藥用價值。
3、5％硫普羅寧鈉水針劑(2ml)的穩定性試驗(1)室溫留樣長期穩定性試驗5％硫普羅寧鈉水針劑室溫留樣一年，現將0、3、6、9、12月樣品含量測定的結果如下表7
表7
說明5％硫普羅寧鈉水針劑室溫留樣長期穩定性極差，留置一年，含量由初始的99.26％下降到60.85％完全失去藥用價值。
(2)60℃影響因素條件5％硫普羅寧鈉水針劑(2ml)的穩定性試驗60℃影響因素條件下10天5％硫普羅寧鈉水針劑(2ml)的穩定性試驗，測定結果如下(見表8)表8
可以看出60℃影響因素條件下5％硫普羅寧鈉水針劑很不穩定，0天和10天相比含量由99.26％下降到87.12％，有關物質由0.26％升至10.89％，已失去藥用價值。
(3)強光照射影響因素穩定性試驗取5％硫普羅寧鈉水針劑適量，置注射劑澄明度測定儀下，以4500LX光照度照射10天，於0、5、10天分別取樣測定含量，同0天測定結果比較。測定結果見下表9表9
本品經10天強光照射，含量由99.26％下降到87.26％，有關物質由0.26％升到10.23％，已失去藥用價值，故5％硫普羅寧鈉水針劑強光條件下不穩定。
說明本品經10天強光照射，含量下降明顯，有關物質明顯上升，已失去藥用價值。
(五)試驗分析由以上試驗結果我們可知100mg硫普羅寧凍乾粉針的穩定性明顯強於5％硫普羅寧鈉水針劑及5％硫普羅寧水針(2ml)，更適合於臨床上推廣使用，具有新穎性。
二、凍幹載體果糖與右旋糖苷40的安全性比較1、右旋糖苷40右旋糖苷40(低分子右旋糖苷)是蔗糖經腸膜狀明串珠菌LM-1226發酵後生成的高分子葡萄糖聚合物，平均分子量40000。臨床上用於擴充血容量，改善微循環，國家藥品不良反應監測中心資料庫中，關於右旋糖苷40引起的可疑藥品不良反應病例主要有皮疹、肺水腫、腎功能衰竭、過敏性休克等，其中過敏性休克53例，死亡10例。現有資料提示右旋糖苷40可引起過敏性休克，而且過敏性休克多在首次輸入數毫升時發生，故初次滴注時，應嚴密觀察。尤其該藥用前必須作皮試。鑑於以上安全性問題，右旋糖苷40在臨床使用時具有一定的局限性。
2、果糖本發明的主要特點是我們用果糖替代右旋糖苷40作為藥物載體(凍幹骨架劑)與藥物混合溶解後進行冷凍乾燥，最後製備的成品無論從外觀、復溶性、穩定性、藥物之間的相互作用(果糖與硫普羅寧均具有還原性)以及檢驗方面均無問題，但從安全性方面考慮，果糖的安全性要高於右旋糖苷40。果糖為營養藥，屬天然食品，無毒，FDA對其安全性評價為一般公認是安全的。臨床使用過程中一般不會出現不良反應，但長期大劑量靜脈輸注可引起乳酸中毒和血中尿酸過多。
3、結論從以上敘述我們可知，從安全性方面考慮，果糖的安全性要遠遠高於右旋糖苷40，在兩者都能成為硫普羅寧凍幹骨架劑的同時，果糖作為骨架劑的硫普羅寧凍乾粉針劑臨床使用時的優勢將大大高於目前臨床上使用的以右旋糖苷40作為骨架劑的硫普羅寧凍乾粉針劑。
權利要求
1.一種硫普羅寧凍乾粉針劑，其特徵在於以下述重量配比藥物為原料，硫普羅寧∶凍幹賦形劑＝1-10∶1。
2.根據權利要求1所述的硫普羅寧凍乾粉針劑，其特徵在於凍幹賦形劑為果糖。
3.根據權利要求1所述的硫普羅寧凍乾粉針劑，其特徵在於中每支針劑含有100mg硫普羅寧，50mg果糖。
4.一種硫普羅寧凍乾粉針劑製備方法，包括下列步驟a、配製藥液將活性成份硫普羅寧加注射用水溶解，加入載體果糖溶解混勻，加注射用水到規定量；b、除熱原在步驟a的藥液中加入針用活性炭30℃保溫20分鐘濾過；c、除菌將步驟b的藥液用0.22um的微孔濾膜除菌濾過；d、灌裝用管制西林瓶進行無菌灌裝；e、凍幹在低溫真空條件下進行冷凍乾燥。
全文摘要
本發明涉及一種硫普羅寧凍乾粉針劑及其製備方法它以下述重量配比藥物為原料，硫普羅寧∶凍幹賦形劑＝1－10∶1，凍幹賦形劑為果糖。製備硫普羅寧凍乾粉針劑的方法，包括配製藥液、除熱原、除菌、灌裝和凍乾等步驟。本發明採用凍乾粉針劑型，避免了硫普羅寧與水長時間接觸，較好地解決了硫普羅寧的穩定性，保證了產品質量，同時臨床應用具有使用方便，起效快，生物利用度高，療效好。
文檔編號A61K9/19GK1739495SQ200510094329
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月13日 優先權日2005年9月13日
發明者蔡偉, 曹燕鋒, 戚蘇明, 劉江華, 王喜習, 尹必喜 申請人:揚子江藥業集團有限公司