包覆顆粒以及其製備和使用方法

2023-05-30 13:15:31 1

專利名稱：包覆顆粒以及其製備和使用方法
背景技術：
發明領域本發明涉及包覆顆粒，以及其製備和使用方法。這種顆粒可用於向選擇的環境釋放一種或多種物質、從選擇的環境吸收一種或多種物質以及從選擇的環境吸附一種或多種物質。
現有技術兩種顆粒技術—聚合物包覆顆粒和脂質體—是令人感興趣的。
聚合物包覆的顆粒受幾方面的限制，正如其聚合物塗層對化學和物理引發劑的消光的擴散響應所表明。這是由於兩個因素。一方面，是聚合物的高分子量降低了它們的擴散係數和溶解動力學。第二方面，鄰基效應擴大了代表對引發劑化學響應的曲線，如尤其是pH、鹽度、氧化、還原、離子化等。(鄰基效應表明，在聚合物的一個單體單元中的化學變化顯著改變了在相鄰單體單元每一個中控制化學轉變的參數)。另外，大多數聚合物收集了增加分子量分布的化學部分。而且，對聚合物包覆顆粒的特定應用來說，可獲得的合適聚合物種類有限。這是由於以下幾方面的原因管理方面的原因；塗敷過程經常需要苛刻的化學和/或物理條件，如溶劑、自由基、提高的溫度、乾燥、和/或形成顆粒所需的剪切力；工業應用中的聚合物包覆顆粒的機械和熱穩定性也受到限制，此外，大量使用聚合物包覆顆粒對環境有副作用，如用在農業上時。
脂質體也表現出各種限制。其中包括它們的物理和化學不穩定性。釋放脂質體內的物質通常取決於脂質體結構的去穩定。特別是由於缺乏孔隙，排除了這些物質的孔控制釋放。1)一方面，在需要釋放之前，要保持脂質體的物理穩定，2)另一方面，當需要釋放時，要使雙分子層去穩定，這種雙重要求是有困難的。(術語脂質體經常與術語「囊」互換，通常專用於甘油磷脂或其它天然類脂的囊。囊是自支承密封的數千個類脂分子(兩親體)組成的雙分子層組合體，其內包封了水相。類脂雙分子層是兩維流體，由暴露於水溶液的親水頭基和聚集在一起排斥水的疏水尾基組成。雙分子層結構還是高度動態有序的，因為類脂在雙分子層的每一半內的平面內快速移動。)請參看O』Brien.D.F.andRamaswami，V.(1989)in Mark-Bikales-Overberger-MengesEncyclopidia of Polymer Science and Engineering，Vol.17，2ndED.，John Wiley Somns.Inc.，p.108。
發明簡述本發明的一個目的是提供包覆顆粒，這種顆粒適合於溶解或包含多種物質，包括對物理、化學或生物變質敏感的物質。
本發明的一個目的是提供包覆顆粒，這種顆粒釋放一種或多種分配(dispose)在其內部芯中的基質內的物質，而不要求對所述基質去穩定化。
本發明的一個目的是提供包覆顆粒，這種顆粒響應於一種或多種物理或化學引發劑(trigger)，能立即引發向或從選擇的環境釋放或吸收一種或多種物質。
本發明的一個目的是提供包覆顆粒，這種顆粒提供了廣泛的包覆顆粒系統，可以滿足它們應用時的特定物理、化學和生物要求，如包覆顆粒在工業應用中的機械和熱穩定，或者在農業上大量使用時不會對環境產生不利影響。
本發明的一個目的是提供包覆顆粒，這種顆粒如果必要的話可以提供多孔塗層，這種塗層允許孔控制釋放分配在其內的物質，或孔控制吸收分配在其外的物質。
本發明的再一目的是提供包覆顆粒，這種顆粒能用簡單的方法製備，包括，優選地，不需苛刻的的物理和/或化學條件。
前述或其它目的是由包含含有基質的內部芯和外部塗層的包覆顆粒實現的。基質基本上由至少一種超微結構(nanostructured)液相，或至少一種超微結構液晶相，或兩者的結合組成，而外部塗層包括非層狀結晶物質。
在優選方案中，包覆顆粒可以如下製備1.提供一定量的(a volume of)基質，該基質包括至少一種化學物質，這種化學物質具有能與第二部分反應形成非層狀晶體的部分，和2.使這一定量的基質在形成非層狀晶體物質的條件下與含有至少一種具有第二部分的化學物質的流體接觸以使第一部分與第二部分反應，同時向這一定量的基質施加能量將其細分為顆粒。
還可以如下製備1.提供一定量的基質，該基質包括一種物質的溶液，它能形成不溶於基質的非層狀結晶物質，和2.使前述物質成為不溶於基質的，同時向這一定量的物質施加能量將其細分為顆粒。
或者結合使用這兩種方法。
附圖簡述

圖1是描述本發明包覆顆粒的垂直截面圖，包括含有2×2×2個單元小室基質的內芯和外部塗層；圖2是描述本發明包覆顆粒的截面圖；圖3是本發明包覆顆粒的掃描電子顯微圖片；圖4是本發明另一包覆顆粒的掃描電子顯微圖片；圖5是基於體積加權(volume-weighted)的顆粒直徑對累積粒徑對本發明包覆顆粒測得的體積加權累積粒徑分布曲線；圖6是小角度X-射線散射強度對本發明包覆顆粒的波矢q的曲線；圖7是使用高壓液相色譜對對比顆粒測得的探測器讀數對以分鐘計的時間的曲線；圖8是使用高壓液相色譜對本發明包覆顆粒測得的探測器讀數對以分鐘計的時間的曲線。
優選方案的詳細描述如圖1和2所示，本發明包覆顆粒1包含內芯10和外部塗層20。內芯10包括基本上由超微結構物質組成的基質，超微結構物質選自a.至少一種超微結構液相，b.至少一種超微結構液晶相和c.以下物質的組合i.至少一種超微結構液相和ii.至少一種超微結構液晶相。
液相物質和液晶相物質可以含有溶劑(易溶的lyotropic)或不含有溶劑(熱致變的)。外部塗層20包括非層狀結晶物質。在這裡，「外部塗層」是指塗層20位於內部芯10的外部，而不限於指外部塗層20是包覆顆粒1的最外面的一層。
超微結構液相和超微結構液晶相具有獨特的物質，不僅對易生產本發明顆粒是重要的，而且對本發明最終包覆顆粒所要求的溶解性、穩定性、外觀(presentation)性質以及其它能力也是很重要的。
在本發明中，對於外部塗層20，相對於層狀(分層的)物質，非層狀晶體結構是特別優選的，非層狀晶體結構在三維方向上都表現出粘結和/或填充剛性，眾所周知，層狀晶體結構在物理和化學上不穩定，例如，(a)包敷了層狀液晶層的滴狀乳液不穩定(甚至是勉強時)，(b)由於在層狀維爾納複合物中客體分子的移動，化學不穩定，(c)石墨與金剛石比較硬度和剪切模量特別低。
本發明包覆顆粒1的平均測徑器(caliper)直徑為0.1微米至30微米，優選為約0.2微米至約5微米。必要時，可以在包覆顆粒1的外部，即塗層20的外面提供一穩定層，如高分子電解質或表面活性劑單層以防止包覆顆粒1的聚結。
本發明包覆顆粒1具有各種方式的應用。由於外部塗層20的釋放，包覆顆粒1可以從選擇的環境吸收一種或多種物質，從選擇的環境吸附一種或多種物質，或者向選擇的環境釋放一種或多種分配在基質中的物質，如活性試劑。此外，某些外部塗層具有孔隙，如包合物或沸石，不需要釋放這些物質來影響將感興趣的物質吸收或釋放到基質內或外，在有些情況下，通過使用適當調整的孔特徵可以獲得非常高的選擇性。在使用顆粒以吸附感興趣的一種或多種化合物時，既不需要孔隙也不需要釋放外部塗層20，但是，可以提供孔隙，通過使吸附物質擴散到基質中，在外部塗層上提供吸附點以吸附新物質，從而大大提高吸附容量。在優選方案中，可以在基質中分配其它物質，如活性試劑，以釋放到選擇的環境中。
基質是a.熱力學穩定的b.超微結構的，和c.液相或液晶相或其結合。
超微結構在這裡，涉及物質結構的術語「超微結構」或超微結構的」是指物質的結構單元的尺寸為納米級(10-9米)或幾十納米(10×10-9米)。一般說來，任何含有1-100nm的疇(domain)或顆粒，或這一厚度的層或細絲的物質都可稱為超微結構物質。(請參看Dagani，R.，「Nanostructured Materials Promise to Advance Range ofTechnologies」，November 23，1992 CE News 18(1992))。這一術語不包括「陶瓷玻璃」，它是晶體材料，其中的晶體尺寸是如此之小，以至於在廣角x射線衍射中觀察不到峰，可能有些物理學家也稱之為超微結構物質；在這裡所定義的超微結構液相和液晶相的特徵在於其毫微尺寸的疇，由於局部化學組成有許多不同之處，而明顯區別於相鄰的疇，並且不包括相鄰疇中的具有基本相同局部化學組成僅晶格取向不同的物質。因此，在這裡術語「疇」是指一個空間區域，其特徵在於其特定化學組成，明顯不同於相鄰的疇這些疇通常是親水的(疏水的)，而相鄰疇是疏水的(親水的)；在本發明中，這些疇的特徵尺寸為納米級。(術語「微疇」通常是指其尺寸在微米或納米範圍內的疇。)提供了本發明包覆顆粒1的內部芯10的基質的超微結構液相和液晶相具有獨特的多種性質，不僅對生產本發明顆粒是至關重要的，而且對得到最終包覆顆粒的特別希望的溶解性、穩定性、外觀性質以及各種能力也是很重要的。正如在下面討論顆粒生產方法時所詳細討論的，為了用這裡所描述的方法之一提供準備好的分散性，希望物質具有非常低的水溶性，(否則會在分散過程中溶解，限制了其分散性)，同時還要求含有水—其目的都是溶解分散時使用的水溶性反應物以及可以溶解多種活性化合物。
特別地，為了溶解親水(尤其是帶電的)和兩性化合物，和為了不僅維持溶解而且維持生物源的敏感化合物如蛋白質的適當的構造和活性，內部基質必須含有一定量的水或其它極性溶劑。從在塗層選擇上建立多功能來看，作為本發明有用塗層列出的許多(或許是大部分)化合物需要僅僅溶於極性溶劑的反應物。此外，在大多數情況下，使用有機溶劑來溶解與生物化合物如蛋白質是不協調的，考慮到規章、環境和健康因素，在任何情況下都是不合適的。當然，要求不溶於水又要求能溶解水溶性化合物，這兩種要求的方向是相反的，使用單一的、便宜而安全的物質是難於解決的。
滿足這樣的溶解性要求的非常有效的系統是通過類脂—水體系來提供的，其中存在微疇，這些疇具有非常高的水含量，同時，疏水疇與含水疇非常緊密地接觸。含水疇的存在防止了系統中遇到的沉澱趨勢，其中水結構被高度負載的共溶劑或共溶質所打斷，象例如在濃縮的含水聚合物溶液中。同時，在疏水疇附近提供了兩性化合物(以及親水化合物)的有效溶解性。
具有這些溶解性特徵的超微結構液相或液晶相是合成或半合成物質，提供了純淨的、很好特徵化的、易於生產的、便宜的基質，該基質具有以下所希望的性質a)形成超微結構液相或液晶相的化學系統的多功能性，從對生物分子來說是理想的生物類脂，至絮凝表面活性劑，至連結細菌的糖脂(glycolipids)，至具有離子性的或反應性的基團的表面活性劑等，提供了在寬範圍條件和用途下的應用；b)超微結構液相或超微結構液晶相的下列卓越能力i)溶解寬範圍的活性化合物，包括許多傳統難溶的化合物，如Paclitaxel和生物藥物，避免使用毒性的和常規有機溶劑；ii)得到具有不協調穩定性的活性物質的高濃度；和iii)提供保擴其結構和功能的生物化學環境；c)理想的熱力穩定性，它確保沒有與其它媒介一起常常出現的的不穩定性，如活性試劑的沉澱，破乳、熔化解囊等；和d)存在可預選的微米級孔徑的孔空間，使得即使在塗層被引發釋放後還能容易進一步控制釋放動力學，特別是在蛋白質和生物大分子釋放中。
內部芯10的超微結構物質的所需性質衍生於幾個相關的與一些物質有關的概念，這些物質可以根據表面活性劑使用「極性」、「非極性」、「兩親物」、「表面活性劑」和「極性-非極性界面」，以及類似地根據嵌段共聚物體系如下描述。
極性極性化合物(如水)和極性基團(如在離子型表面活性劑和類脂上的帶電荷頭基)是愛水或親水的，在本發明中，「極性」和「親水」基本上是同義的。就溶劑而言，水不是唯一的極性溶劑。在本發明中其它重要的極性溶劑是甘油、乙二醇、甲醯胺、N-甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、乙基硝酸銨和聚乙二醇。注意這些中的一個(聚乙二醇)實際上是聚合物，因此，說明了可能範圍。分子量足夠低的聚乙二醇(PEG)是液體，儘管PEG作為極性溶劑與表面活性劑結合沒有得到廣泛的研究，現已發現，PEG確能與例如表面活性劑如BRIJ型表面活性劑一起形成超微結構液相和液晶相，它們是非離子型的，與PEG頭基醚連接到烷鏈的表面活性劑。更一般地，就親水和兩性分子上的極性基團(包括但不限於極性溶劑和表面活性劑)而言，在下面討論哪些極性基團作為表面活性劑頭基是有效的哪些是無效的時列出了許多極性基團。
非極性非極性(疏水的或「親油的」)化合物不僅包括表面活性劑的石蠟/烴/烷鏈，還包括它們的改性物，如全氟烷烴，以及其它疏水基團，如膽酸鹽表面活性劑中發現的膽酸中的稠環結構，或TRITON型表面活性劑中形成非極性部分的苯基，以及從聚乙烯(表示一長烷基鏈)到疏水聚合物的全範圍的低聚物或聚合物鏈，如已研究過的以新肽為基礎的表面活性劑上的疏水多肽鏈。在下面討論超微結構相內部的有用組分時列出了某些非極性基團和化合物。
兩親物兩親物可定義為含有親水和疏水基團兩者的化合物，請參看D.H.Everett，Pure and Applied Chemistry，vol.31.no.6，p.611，1972。重要的是要注意，不是所有的兩親物都是表面活性劑。例如，丁醇是一種兩親物，因為丁基是疏水的而羥基是親水的，但它不是表面活性劑，因為它不滿足下面給出的定義。有許多兩親分子，具有高度極性的基團，其水合程度是可以測定的，但不能表現出表面活性劑的行為，請參看R.Laughlin，Advances in liquid crystals，vol.3，p.41，1978。
表面活性劑表面活性劑是具有兩種附加性質的兩親物。第一，與非表面活性劑比較，在非常低濃度下，能明顯改進水相的界面物理性質(不僅包括空氣-水界面，還包括油-水和固體-水界面)。第二，表面活性劑分子在很大程度上能相互(與多種其它分子)可逆地締合，形成熱穩定的宏觀的一相-聚集體或膠束(micelle)的溶液。膠束通常由許多表面活性劑分子(10-1000個)組成，並且具有膠體的尺寸。請參看R.Laughlin，Advances in liquid crystals，vol.3，p.41，1978。類脂，特別是極性類脂，為了討論的目的，在這裡通常被考慮為一種表面活性劑，儘管「類脂」通常被認為是表面活性劑的一個小類，它們與平常稱之為表面活性劑的化合物有稍有不同的特徵。類脂常具有，儘管不總是具有，的兩個特徵是，第一，它們通常具有生物源，第二它們更易於油與脂肪，而不是水。確實，許多稱之為類脂的化合物在水中的溶解度特別低，因此，為了降低界面張力，和可逆自締合，需要有疏水溶劑，明顯證明類脂確實是一種表面活性劑。因此，例如，即使在水中的特別低的溶解度可能使得難以觀察到含水體系中表面張力的下降，這樣一種化合物在低濃度下能劇烈降低油和水之間的界面張力；類似地，向類脂-水體系中加入疏水溶劑，可能使測定其自締合成超微結構液相和超微結構液晶相是特別簡單的事情，然而，與高溫締合有關的困難使得這在類脂-水體系中是困難的。
的確，在超微結構液晶結構的研究中，「類脂」和「表面活性劑」之間的共性—過去被認為是內在不同的—確實變得很明顯，兩種研究機構(類脂，從生物方面，和表面活性劑，從工業方面)的看法是相同，因為在所有作為表面活性劑的類脂中都觀察到了超微結構。此外，某些合成表面活性劑表現出「類似類脂」的性能，這一點也變得很明顯，如二(十六烷基)二甲基溴化銨，它完全是合成的，而非生物源的，為方便地表示出它們的表面活性，需要疏水性溶劑。另一方面，某些類脂，如溶血類脂(lysolipids)，它明顯是生物源的，表現出來的相行為多少有點象典型水溶性表面活性劑的行為。實際上，為討論和比較自締合和降低界面張力的性質，明顯的是更有意義的區別是單尾基和雙尾基化合物之間的區別，其中，單尾基化合物通常意味著是水溶性的，而雙尾基化合物通常是油性的。
因此，在本發明中，在非常低的濃度下能降低水與疏水物之間的界面張力—不管疏水物是空氣還是油—並表現出可逆自締合在水或油或兩者中形成超微結構膠束、反(inverted)膠束或雙連續形態的任何兩親物都是表面活性劑。類脂的種類簡單地包括一個有生物源的表面活性劑組成的小類。
極性-非極性界面在表面活性劑分子中，可以在分子中找到一個分割點(在一些情況下，如果在每一端都有極性基團，是兩個分割點，甚至多於兩個，如在類脂A中，它有七個醯基鏈，因此，每個分子中有七個分割點)，將分子的極性部分和非極性部分分開。在任何超微結構液相或超微結構液晶相中，表面活性劑形成單層或雙層膜；在這些膜中，分子中的分割點的位置描述了一個將極性疇與非極性疇分開的表面這稱之為「極性-非極性界面」，或「極性-非極性分割界面」。例如，在球形膠束的情況中，這一界面近似於位於膠束外表面內的球，表面活性劑分子的極性基團在表面外，而非極性鏈在其內。要小心的是不混淆微觀界面和宏觀界面，宏觀界面將兩個可以裸眼看得見的龐大的相分開。
雙連續在雙連續結構中，幾何結構描述為兩個明顯的、多連接的、纏繞的子空間，每一子空間在三個方向上都是連續的；因此，可以在任何方向跨過整個跨度，即使通道被限制到這兩個子空間的一個或另一個。在雙連續結構中，每一子空間富集了一種類型的物質或基團，兩個子空間被兩種這樣的物質或基團所佔據，它們中的每一個在整個空間的三個方向上延伸。海綿、砂巖、蘋果以及許多熔渣都是物質領域中的永久性實例，儘管是無序雙連續結構。在這些實例中，一個子空間被一種或多或少可變形的固體佔據，另一子空間雖然可以認為是一空穴，但它被流體佔據。某些易溶的液晶態也是實例，一個子空間被兩親物分子佔據，這此分子取向並聚集成片狀排列，在幾何結構上是有序的，另一子空間被溶劑分子佔據。有關的液晶態含有兩種不相容的溶劑分子，如烴和水，表現出另一可能性，其中一個子空間富含第一溶劑，另一個子空間富含第二溶劑，多連接的層之間的表面富含有取向的表面活性劑分子。某些平衡的微乳狀液含有可比量的烴和水以及兩親表面活性劑，可以是無序雙連續結構，由於熱運動，維持在永久的絮凝無序狀態，因為沒有證據證明是幾何有序的，但有明顯證據證明它們是多連接的。雙連續形態還發生在某些相分離的嵌段共聚物中。請參看Anderson，D.M.Davis，H.t.，Nitsche，J.C.C.and Scriven.L.E.(1990)Advancesin Chemical Physics.77337。
化學標準在表面活性劑的情況下，Robert Laughlin在確定給定極性基團是否起表面活性劑頭基的作用時，詳細討論和列出了各種標準，其中表面活性劑的定義包括在水中在相當低的濃度下形成超微結構相，請參看R.Laughlin，Advance in Liquid Crystals，341，1978。
Laughlin列出的表中給出的一些不能作為表面活性劑頭基的極性基團—因此，例如，連接到這些極性基團之一上的烷基鏈預計不能形成超微結構液相或液晶相，是—醛、酮、羧酸酯、羧酸、異氰酸酯、醯胺、醯基氰基胍、醯基脒基脲、醯基縮二脲、N，N-二甲基醯胺、亞硝基烷、硝基烷、硝酸酯、亞硝酸酯、硝酮、亞硝胺、吡啶N-氧化物、腈、異腈、胺甲硼烷、胺滷代甲硼烷、碸、硫化膦、硫化胂、磺醯胺、氨磺醯甲亞胺、醇(單官能)、酯(單官能)、仲胺、叔胺、硫醇、硫醚、伯膦、仲膦和叔膦。
某些極性基團可以作為表面活性劑頭基，因此，例如，一個烷基鏈連接到這些極性基團之一上，預計可以形成超微結構液相和液晶相，這些極性基團是
a.陰離子的羧酸鹽(肥皂)、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、磺酸鹽、硫代硫酸鹽、亞磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、硝基胺、三(烷基磺醯基)甲基化物、黃酸鹽；b.陽離子的銨、吡啶鎓、鏻、鋶、氧化鋶；c.兩性離子的氨基乙酸鹽、磷鎓基丙烷磺酸鹽、吡啶鎓基乙基硫酸鹽；d.半極性的氧化胺、磷醯基、氧化膦、氧化胂、亞碸、磺基肟(sulfoximine)、碸二亞胺、氨合醯胺化物。
Laughlin還證明了，通常，如果給定的極性基團與苯酚(氫鍵合的供體)形成1∶1締合複合物的焓小於5kcal，則這種極性基團不能作為表面活性劑頭基。
除極性頭基外，表面活性劑還需要一個非極性基團，同樣，有一個有效非極性基團的指南。對於烷基鏈，當然是最普通的，如果n是碳原子數，要發生表面活性劑的締合，則n至少為6，儘管至少為8或10是常用的。感興趣的辛胺，n＝8，胺頭基正好有足夠的極性作為頭基，在環境溫度下與水錶現出層狀相，還有超微結構的L2相。Warnheim，Y.，Bergenstahl，B.，Henriksson，U.，Malnvik，A.-C.and Nilsson.P.(1987)J.of Colloid and Interface Sci.118233。支鏈烴在n下限基本上也能滿足同樣的要求，如2-乙基己基硫酸鈉表現出全範圍的液晶相。Winsor，P.A.(1968)Chem.Rev.681。然而，當n較高時，直鏈和支鏈烴這兩種情況就明顯不同了。對於直鏈的，飽和烷基鏈趨向結晶，以至於n大於約18時，Krafft溫度變得相當高，超微結構液相和液晶相的溫度範圍達到了很高的溫度，接近或超過100℃，在本發明的大多數應用中，這使得這些表面活性劑與n在8-18之間的表面活性劑相比，其用途要少得多。當在鏈中引入不飽和或支鏈時，n的範圍可以大大增加。不飽和的這種情況可以用由魚油衍生的類脂來說明，其鏈有22個碳原子，具有相當低的熔點，這是因為含有多達6個的雙鍵，如二十二碳六烯酸和其衍生物，包括單酸甘油酯、肥皂等。此外，分子量非常高的聚丁二烯在環境溫度下是彈性體，而眾所周知，具有聚丁二烯嵌段的嵌段共聚物能產生超微結構的液晶。類似地，引入支鏈，可以生產如聚環氧丙烷(PPO)的烴聚合物，在許多兩親嵌段共聚物表面活性劑中作為疏水嵌段，是很重要的，如PLURONIC系列的表面活性劑。在表面活性劑中，用氟取代氫，特別是全氟鏈降低了對n最小值的要求，如全氟辛酸鋰(n＝8)，具有全範圍的液晶相，包括中間相，這在表面活性劑體系中是十分少見的。如在其它地方所討論的，其它疏水基團，如在膽酸鹽皂(膽酸鹽)中的稠環結構的其它疏水基團，也可以作為有效的非極性基團，儘管這些情況通常必須逐一處理以確定特定的疏水基團是否可以產生表面活性劑性質。
對於單組分嵌段共聚物，相對簡單的中值(mean-field)統計理論足以預見什麼時候產生超微結構液相和液晶相物質，這在整個嵌段共聚物範圍內是十分普通的。如果x是聚合物嵌段A和B之間的Flory-Huggins相互作用參數，N是嵌段共聚物的總聚合指數(定義為聚合物鏈中的統計單元或單體單元數，與相互作用參數的定義一致)，那麼，當產物xN大於10.5時，則可以預見超微結構液相和液晶相。Leibler，L.(1980)Macromolecules 131602。對於可比的值，但大於這一臨界值10.5，能產生有序超微結構(液晶)相，甚至包括雙連續立方相。Hajduk，D.A.，Harper，P.E.，Gruner S.M.，Honeker，C.C.，Kim，G.，Thomas，E.L.and Fetters，L.J.(1994)Macromolecules 274063。
適合作為基質的超微結構物質的超微結構液相物質可以是a.超微結構L1相物質，b.超微結構L2相物質，c.超微結構的微乳狀液或d.超微結構L3相物質。
超微結構液相的特徵在於其疇結構，由至少一種具有以下性質的第一類型和第二類型(在某些情況下，是三種或甚至更多類型)的疇組成a)第一種類型疇中的化學基團與第二種類型疇中的基團不相容(通常是每一對不同類型的疇是相互不容的)，以至於它們在給定條件下不混合，而保持為獨立的疇，(例如，第一種類型的疇基本上由極性基團如水和類脂頭基團組成，而第二種基本上由非極性基團如烴鏈組成，或者，第一種類型的疇富含聚苯乙烯，而第二種類型的疇富含聚異戊二烯，以及第三種類型的疇富含聚乙烯基吡咯烷酮)；b)每一疇中的原子序列類似於液體而不類似於固體，即缺乏原子的有序晶格；(可以由廣角x射線衍射中的沒有尖銳的Bragg峰反射來證明)；
c)基本上所有疇的最小尺寸(層狀疇的厚度，柱狀或球狀疇的直徑)為納米級，(約1-約100nm)；和d)疇的組織不表現出長範圍的有序，也不與任何周期的晶格一致。這可以由在相的小角x射線散射檢查中的沒有尖銳的Bragg峰反射來證明。(此外，在下面可以看出，如果高粘度和雙折射都缺乏，則強有力地證明是液相，而不是液晶相。)關於液相中的每一種，首先討論以表面活性劑為基礎的體系，其中兩種在超微結構液體中的疇是「極性」和「非極性」。一般，在這之後，討論以嵌段共聚物為基礎的體系。在這些體系中，術語「極性」和、「非極性」可以是適用的，也可以不適用的，但存在「A」型、「B」型疇等，其中如上定義(在超微結構流體的定義中)，「A」型和「B」型疇相互不混溶。
L1相表面活性劑體系中的L1相中，極性-非極性界面朝非極性區域彎曲，通常得到的顆粒是正(normal)膠束—存在於水連續介質中。(在這裡，「水」是指任何極性溶劑)。由於條件或組成發生變化引起膠束由球形變為柱形時，它們可能開始容合，可能變為雙連續的。除水連續外，疏水疇可能會連接形成跨試樣的(sample-spanning)網格(network)；這可能還是L1相。此外，有一些L1相的例子，表明不具有任何什麼微結構。也就是說，沒有膠束，沒有所定義的疇，僅僅是表面活性劑分子在無結構的、單相液體溶液中一起混合，因此，不是超微結構物質。通過簡單地改變組成，其之間沒有任何相變，這些「無結構溶液」有時可以變為超微結構相。換句話說，熱力學不會在無結構溶液與超微結構相之間限定相邊界。當然，這與在具有長範圍序列相(液晶或晶體)和缺乏長範圍序列相(液體)之間的轉變的情況是相反的，這時需要由熱力學限定的相邊界。
對於以嵌段共聚物為基礎的體系中發生的L1相，可以不用「極性」和「非極性」，但是，在任何情況下，都有兩種(有時是多種)類型的疇；我們習慣說A/B界面的彎曲方向朝A疇，所以，典型的超微結構由位於B型疇連續相中的A型疇通常是類球形的顆粒組成。作為例子，在聚苯乙烯-聚異戊二烯雙嵌段共聚物中，如果聚苯乙烯嵌段的體積分數非常低，如10％，則常見的微結構是富含聚苯乙烯的球位於連續的聚異戊二烯基質中。與之相反，如果聚苯乙烯-聚異戊二烯雙嵌段共聚物中聚異戊二烯的體積分數為10％，則是富含聚異戊二烯的球位於聚苯乙烯連續基質中。
超微結構L1相的鑑定。因為L1相是液體，已開發了一些技術來分辨超微結構L1相與非結構溶液液體相。除下面要討論的試驗調查外，有一種已知的知識提供了一種標準，可以先期確定給定的體系是否可以形成超微結構相還是簡單的非結構溶液。
因為在表面活性劑的定義中，形成超微結構液相和超微結構液晶相是一種要求，在識別超微結構液相和非結構溶液時，如果有一個確定給定化合物事實上是表面活性劑的標準的話，它則是極其有價值的，除下面要討論的直接分析液體的方法外，這種標準對表面活性提供了許多試驗。Robert Laughlin在Advance in liquid crystals，341，1978中討論了許多標準。首先，Laughlin列出了先期確定一種給定的化合物是否是表面活性劑的化學標準，這在上面詳細討論了。基於這一標準，如果預計這種化合物確實是一種表面活性劑，則預期這一種化合物在水中形成超微結構相。此外，在有水和疏水物存在的條件下，使用這種化合物，可以預期形成超微結構相，通常至少引入一部分疏水物。
當向這種體系中加入了非表面活性劑兩親物，特別是兩親有機溶劑，如短鏈醇、二噁烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸等時，則可能形成無結構液體，因為有機溶劑的作用將通常會中斷膠體的聚集，共同溶解所有的組分。
Laughlin繼續討論了以物理觀察為基礎的許多標準。一個已知的標準是臨界膠束濃度(CMC)，這是在表面張力測定中觀察到的。如果將所討論的化合物的水溶液的表面張力繪成為濃度的函數，那麼如果加入的化合物確實是一種表面活性劑，則在非常低的濃度時，可以看到表面張力急劇下降。在作為CMC已知的特定濃度下，在圖中會產生一個尖銳的拐點，因為線的斜率朝CMC的右側急劇下降，所以，加入表面活性劑會使表面張力降低非常少。其原因是在CMC之上加入的表面活性劑幾乎完全進入了所產生的膠束中，而不是空氣-水界面。
Laughlin列舉的第二種標準是液晶標準如果一種化合物在高濃度形成液晶，則這種化合物必定是表面活性劑，將在低於它們存在的濃度下形成液晶相。特別是，在正好低於形成正六方的表面活性劑濃度下，或在一些情況下在正非雙連續立方相液晶的情況下，經常發現L1相。
Laughlin討論的另一標準是基於Krafft邊界平衡段的上限與無水化合物熔點之間的溫度差。Krafft邊界是化合物和水的雙組分體系的相圖中曲線，在Krafft線下面是晶體，在Krafft線上面是晶體的熔融物，因此，沿Krafft線在一個非常窄的溼度範圍內，溶解度有一劇烈的升高。如果確定是一種表面活性劑，則溫度差非常大，例如，棕櫚酸鈉，無水化合物的熔點是228℃，而Krafft線的平衡段的溫度是69℃，其差是219℃，Laughlin繼續討論了十二烷基胺，其溫度差是14℃，在相圖中相應於液晶的範圍小，因此，表明適度的締合膠體性質。與此相反，不管是十二烷基甲胺還是十二烷醇，都沒有表面活性劑類型的締合性質，兩者的溫度差都為零。
與在液晶中的情況一樣，如在此討論的，對於給定物質，有許多試驗方法，可以用來測定這種液體物質是否是超微結構的，這些將在討論L1相時討論，儘管通過適當的改性後它們適合於所有超微結構液體。在這種測定中，最好是結合儘可能多的這些特徵。
與所有液相一樣，在不流動時，L1相是光學各向同性的。使用氘化的表面活性劑，在2H-NMR譜帶形上沒有給出分裂。
此外，在使用交叉極化濾光片進行的檢查中，即使在中等流動條件下，表面活性劑體系的L1相通常也不會給出雙折射。在以嵌段共聚物為基礎的體系中，與雙折射有關的情形是複雜的，因為有可能是著色雙折射，所以在這種情況下這不是一種可靠的方法。
回到以表面活性劑為基礎的L1相來，粘度通常相當低，大大低於同一體系中的任何液晶。
使用脈衝梯度NMR來測量各種組分的有效自擴散係數，可以看到，表面活性劑以及添加的任何疏水物的自擴散是非常低的，通常在10-13m2/s的數量級上，或更小(除非相是雙連續的，請看下文)。這是因為表面活性劑和疏水物的主要擴散方式是膠束整體擴散，是很慢的。由於同樣的原因，表面活性劑和疏水物的擴散速率應當基本上相等。
當然，小角度x射線散射(SAXS)不會在納米範圍內(不是任何範圍)給出尖銳的Bragg峰。然而，用來自文獻中的幾種方法分析整個曲線，可以給出超微結構的長度大小。通過分析在低波數(但與表面活性劑分子長度的倒數比較不是太低)上的強度的下降，可以確定表觀迴轉半徑；在圖上繪出強度對波數平方的曲線，取其斜率，推出Rg(所謂的Guinier圖)。通過已知的標準公式將迴轉半徑與膠束單元的尺寸關聯。這將落在超微米的範圍內。此外，通過畫出強度乘以波數的平方對波數的曲線，—即所謂的Hosemann圖，可以找到一個峰，它也可以與膠束的尺寸相關聯；其優點是對膠束之間的相互作用的敏感程度不如對迴轉半徑。
對於以表面活性劑為基礎的雙連續L1相，上面所述會有如下變化。首先，當發生雙連續相時，粘度會明顯升高，表面活性劑膜的剛性也是這樣，它是連續的。此外，表面活性劑以及加入的疏水物(可能是故意加入到雙組分體系作為標記)的自擴散速率也會劇烈升高，接近甚至超過相同體系中層狀相中的值。當進行SAXS分析時，迴轉半徑和Hosemann圖得到的尺寸都在超微結構範圍內，這些必須解釋為雙連續疇結構的特徵長度大小，而不是離散顆粒的尺寸。(在一些模型中，如作者論文的相互連接圓柱模型或Talmon-Prager模型，雙連續疇結構表示為單元集合，儘管有點象「顆粒」，但僅僅在組成團塊(blocks)以構成模型化雙連續幾何結構時是真實的)。
對於以嵌段共聚物為基礎的L1相，進行該同樣的SAXS分析。與此相反，通常不進行NMR譜帶形和自擴散的測定，也不進行表面張力的測定。然而，在過去，通常使用蒸汽遷移測定來代替NMR自擴散。特別地，如果發現一種氣體優先在一種疇類型中可溶，而在其它種中不溶，則可以測定這種氣體通過樣品的遷移來試驗這些疇的連續性。如果這是可能的，通過膠束相中連續疇(B型)的遷移應當只比通過純B聚合物稍微慢一點，而限定為A型疇的氣體的氣體遷移應當非常慢。
以嵌段共聚物為基礎的膠束相的剪切模量通過形成連續疇的習慣上稱之為聚合物B的聚合物嵌段的剪切模量來測定。因此，例如，在PS佔10％的PS-PI二嵌段聚合物中，PS膠束在連續的PI基質中形成，剪切模量應近似於純丙異戊二烯的剪切模量，由於PS膠束的存在，僅有小的升高。感興趣的是在相反的情況下，PS為90％，PI膠束在連續的PS基質中，彈性PI膠束可能提供震動吸收組分，與純的玻璃態聚苯乙烯相比，其改進了破裂特徵。
L2相這一相與L1相相同，例外的是極性區域和非極性區域的作用是相反的極性-非極性界面的彎曲朝極性疇，膠束(如果存在)的內部是水和/或其它極性物質，非極性疇(通常是類脂的烷基鏈)形成連續基質—儘管極性疇也可能連接形成雙連續L2相。如上所述，這一相可能是超微結構的或無結構的。
超微結構L2相的鑑定。鑑定超微結構L2相的指南與上面用於L1相的相同，只是作了如下改動。我們僅僅需要討論以表面活性劑為基礎的L2相，因為在以嵌段共聚物為基礎的體系中，兩種類型的膠束相(B包A，和A包B)是等同的，在上面我們已討論了嵌段共聚物體系中的膠束相的鑑定。
首先，當HLB低時，L2相通常更突出，例如，氧化乙烯基團數量少(典型的烷基鏈長通常為5或更少)的乙氧基化醇表面活性劑，或具有雙鏈的表面活性劑。關於相性質，即使與反液晶相相比，它們通常在較高的濃度下發生；在較高的表面活性劑濃度下，對於L2相非常常見的定位與反六方相接近。對於非雙連續的L2相，是水自擴散的，這種擴散非常慢，擴散係數的測定(例如，通過脈衝梯度NMR)給出的數值為1011m2/s數量級或更小。此外，Hosemann圖給出了反膠束的尺寸，基本上是水疇的尺寸。
微乳狀液微乳狀液定義為熱動力學穩定的、低粘度的、光學各向同性的、微結構的液相，含有油(非極性液體)、水(極性液體)和表面活性劑。請參看Danielsson，I.and Lindman，B.(1981)Colloids andSurfaces，3391。表面活性劑、水和油的熱動力學穩定液體混合物通常稱為微乳狀液。從宏觀上看是均勻的，但在微觀長度尺寸(10-1000)上看，它們構成了含水和含油的微疇，這些微疇被富含表面活性劑的膜分開。請參看Skurtveit.R.and Olsson，U.(1991)J.Phys.Chem.955353。微乳狀液的關鍵限定特徵是它含有「油」(非極性溶劑或液體)以及水和表面活性劑；總是限定為微結構的。一般說來，由於油和水的強分相趨勢，在缺乏能同時溶解油和水的有機溶劑(如乙醇、THF、二噁烷、DMF、乙腈、二甲基亞碸，和少量其它溶劑)時，含油、水和表面活性劑的清晰的、單相的液體必定是微乳狀液，僅僅在這基礎上，就可以安全的推斷它是超微結構的。應注意到，微乳狀液也可能是L1或L2相，特別是如果它含有已定義的膠束時；然而，如果是L1相，則膠束必須用油溶脹。這一微乳狀液是超微結構液相。如果具有「油」、水和表面活性劑的液體的特徵疇尺寸大於納米級，也就是說在微米級範圍內，則不再是微乳狀液，而是「小乳化液(miniemulsion)」或普通乳化液；後二者都是非平衡的。引入微乳狀液這一術語，不管L1和L2相可能含有油，甚至還可能是雙連續的這一事實，因為對於三組分油-水-表面活性劑/類脂體系來說，從水連續相到雙連續相到油連續相這樣連續地發展是相當普遍的，其間沒有相邊界。在這種情況下，試圖在相圖的「L1」和「L2」區域之間建立一個分割點是沒有意義的，所以，只能說整個區域是「微乳狀液」—認為在這一區域的高水含量一端，這一結構是油溶脹L1相的，而在這一區域的高油含量一端，這一結構是L2相的。(在Venn相圖上，在微乳狀液與L1和L2相之間有一重疊，在L1和L2之間沒有)。正如在下面所討論的，微乳狀液的微觀結構通常是根據表面活性劑的單層膜來描述，這一層膜將富油疇與富水疇分開。這種富含表面活性劑/類脂的分割膜可以包圍形成膠束，或連接成網狀結構形成雙連續微乳狀液。
應當指出，乳化液不是這裡所說的超微結構液體。在乳化液中特徵長度尺寸，即基本上是乳化液滴的平均尺寸，通常遠大於超微結構液體中的特徵長度尺寸，落在微米而不是納米範圍內。雖然最近人們試圖生產亞微米(submicron)液滴尺寸的乳化液，得到了液滴較小的乳化液，稱之為「小乳化液」，但至關重要的區別，這裡所說的超微結構液體不包括乳化液和小乳化液。在這裡所描述的超微結構液相，包括微乳狀液，在熱平衡下存在，與此相反，乳化液不是平衡相，僅是亞穩定物質。此外，默認的完全平衡的超微結構液體是光學透明的，而乳化液通常是不透明的—例如，普通牛奶是乳化液。此外，如果Friberg模型對普通乳化液的結構適用的話，這一點在本領域內通常是認可的，則可以看到在分子水平上差別是十分大的。按照這一模型，乳化液滴通常被看作由界面膜所穩定，通過微觀考察，這些膜被證明是超微結構液晶相物質的膜；因此，這些乳化液有一分級結構，其中超微結構相在主要組成團塊之間起穩定層的作用，這些團塊是乳化液滴和連續介質。我們用「超微結構」代替「微結構」是基於更精確的限定的術語「超微結構」的性質，它排除了落入完全不同領域內的其它液體相，如乳化液。很明顯，考慮到簡單的幾何結構，表明乳化液液滴尺寸在10微米這一數量級上，可能是液晶層的穩定膜不適合於作為本發明微粒的內部，其粒徑通常在1微米的數量級上。
超微結構的微乳狀液的確定。用上面討論的用於測定超微結構L1相的方法和指南來測定超微結構的微乳狀液，但做了如下改動。
對於並不明顯落入了L1相或L2相的描述中的微乳狀液—它是在這裡要處理的另一種情況—我們注意到，如果不是大部分，也有許多是雙連續的，在含有油、水和表面活性劑的單一液相內，雙連續性提供了強有力的證據相是超微結構的，因為乳化液和其它普通液體從來就不是雙連續的。這一論點在Lindman，B.，Shinoda，K.，Olsson，U.，Anderson，D.M.，Karlstrom，G.and Wennerstrom，H.(1989)Clloidsand Surfaces 38205的「On the demonstration of bicontiuousstructures in microemulsions」中提出。證實雙連續性的長期考驗的方法是是使用脈衝-梯度NMR，分別測定油和水的有效自擴散係數；通常，最好是還測定表面活性劑的自擴散。電導率也可以用來確定水的連續性，儘管這樣易於產生與「跳躍(hopping)」過程相關的問題。螢光淬滅(fluoresence quinching)也用於連續性的測定。Sanchez-Rubio，M.，Santos-Vidals，L.M.，Rushforth，D.S.and Puig，J.E.(1985)J.Phys.Chem.89411。小角度中子和x射線散射分析也用於檢測雙連續性。Auvtay，L.，Cotton，R.，Ober，R.and Taupin，J.(1984)J.Phys.Chem.884586。SAXS曲線的Porod分析用於推導界面的存在，因此，證實超微結構的存在。Martino，A.and Kalar，E.W.(1990)J.Phys.Chem.941627。冷凍-破碎電子顯微方法，冷凍速度極快，用於研究微乳狀液，這是對超微結構液體固定方法研究數十年的結果，已有了討論該方法和結果可靠性的重要評論。Talmon，Y.，in K.L.Mittal and P.Bothorel(Eds)，Vol.6，Plenum press，New York，1986，p.1581。
在油-水-表面活性劑液相不明顯是L1和L2相，沒有明顯雙連續性的證據的情況下，用於證實它是超微結構的分析都可以包括在內，單一的技術不能滿足。一般說來，可以使用在本節討論的測定方法，如SANS或SAXS，NMR自擴散，低溫EM等，以使超微結構模型中的數據合理化。
L3相相圖中，L2相區域有時有伸出來的「舌頭」長而薄的突出不同於簡單L2相區域中的正常外觀。這種現象有時也出現在某些L1相區域中，如下描述。當考察這些時，特別是用x射線和中子散射，根本不同於L2相。在L2相中，表面活性劑膜通常是單層的，油(非極性溶劑)在一側，水(極性溶劑)在另一側。與此相反，在這裡所說的L3相中，表面活性劑是雙層的，兩側都有水(極性溶劑)。L3相通常認為是雙連續的，事實上，它具有立方相的另一性質有兩個不同的含水網格(network)，相互交織，但被雙層膜分開。所以L3相確實非常類似於立方相，但缺乏立方相的大範圍的有序性。L3相起源於L2相，L2相起源於L1相，具有不同的名稱。「L3相」用於與L2相有關的相，而「L3*相」用於與L1相有關的相。
超微結構L3相的測定。L3相的測定區別於在這裡討論的其它液相，是一個複雜的問題，需要結合幾種分析技術。現在討論最重要的一種。
不管默認的L3相的光學各向同性性質和它是一種液體的事實，L3相可以具有令人感興趣的性質，即表現出流動雙折射性。這通常與相當高的粘度有關，其粘度大大高於L1和L2相中所觀察到的，與膠束相的粘度是可比的或比之更高。這些性質當然是連續的雙層膜的結果，這對超微結構的拓撲學和幾何學都有很大的限制。因此，剪切可能導致雙層膜的大部分協同變形(和導致排列)，例如，與膠束L1相不同，獨立的膠束單元簡單地隨剪切發生位移，在任何情況下，與雙層膜相比，單層膜隨剪切位移通常更易變形。這種解釋得到了以下事實的支持L3相的粘度通常是表面活性劑體積分數的線性函。Snabre，P.and Porte，G.(1990)Europhys，Lett.13641。
為了測定超微結構的L3相已開發了複雜的光、中子和x射線散射技術。Safinya，C.R.Roux，D.，Smith，G.S.，Singa，S.K.，Dimon，P.，Clark，N.A.and Bellocq，A.M.(1986)Phys.Rev.Lett.572718；Roux，D.and Safinya，C.R.(1988)J.Phys.France 49307；Nallet，F.，Roux，D.and Prost，J.(1989)J.Phys.France 503147。Roux，D.，Cates，M.E.，Olsson，U.，ball，R.C.，Nallet，F.and Belloxq，A.M.，Europhys，Lett.分析聲稱確定超微結構具有兩個含水網格，由表面活性劑雙層分開，由於兩個網格的等同性，因此導致了某種對稱性。
很幸運，以相行為為基礎確定L3相的超微結構性質，與典型的L1和L2甚至是微乳狀液相情況相比，更加安全。首先，因為L3相通常是通過向層狀的或雙連續的立方相中加入少量的(百分之幾)油或其它化合物，或稍微提高所述相的溫度得到的。因為這些液晶相容易證實是超微結構的(特別是x射線中的Bragg峰)，可以確信，當液相在組成上與液晶相如此接近時，它也是超微結構的。之後，向超微結構液晶相中加入百分之幾的油，將液晶轉變為無結構流體是幾乎不可能的。的確，在氣溶膠OT-鹽水體系中的脈衝-梯度NMR自擴散測定表明在L3相中的自擴散行為非常明顯地外推到附近的反雙連續立方相的那些。這一L3相已是結合SANS、自擴散和冷凍破碎電子顯微研究的主題。Strey，R.Jahn，W.，Skouri，M.，Prote，G.，Marignan，J.and Olsson，U.，的「Structure and Dynamics of Supramolecular Aggregates.」；S.H.Chem，J.S.Haung and P.Tartaglia，Eds.，Kluwer AcademicPublishers，The Neherland。確實，在L3相的SANS和SAXS散射分析中，在相應於d-間距(spacing)的波矢上經常觀察到一寬的幹擾峰，它與雙連續立方相中的處於同一數量級，在相圖附近，作者已開發了一種用於L3相超微結構的模型，該模型是已知雙連續立方相結構的外推。Anderson.D.M.，Wennerstroom，H.and Olsson.，U.(1989)J.Phys.Chem.934532。
作為包覆顆粒的一種組分，超微結構液晶相物質可以是a.超微結構正或反立方相物質，b.超微結構正或反六方相物質，c.超微結構正或反中間相物質，或d.超微結構層狀相物質。
超微結構液晶相的特徵在於其疇結構，由具有如下性質的至少第一種類型和第二種類型的疇(在某些情況下有三種甚至更多種類型的疇)組成a)在第一種類型疇中的化學物質與第二種類型疇中的化學物質是不相容的(通常，每一對不同類型的疇是相互不容的)，以至於它們在給定條件下不混合，保持為分開的疇；(例如，第一種類型的疇基本由如水和類脂頭基的的極性物質組成，第二種類型的疇基本上由如烴基鏈的非極性物質組成；或者第一種類型的疇是富含聚苯乙烯的，第二種類型的富含聚異戊二烯的，第三種類型的疇富含聚乙烯基吡咯烷酮的)；b)在每一疇內的原子排序是類似於液體，而不類似於固體，缺乏原子的晶格序列；(由廣角x射線衍射中沒有尖銳的Bragg峰所證)；c)最小的尺寸(例如，層的厚度，柱或球的直徑)，基本上所有的疇在納米級(即約1-約100nm)；和d)疇的組織與晶格一致，可以是一維、二維或三維的，其晶格參數(或單元室的尺寸)在納米級(即約5-約200nm)；因此，疇的組織與International Tables of Crystallography中列出的230個空間群(space group)一致，在用3-200nm的最小有序反射的d-間距的充分設計的小角度x射線散射(SAXS)測定中，由存在尖銳的Bragg反射所證實。
層狀相層狀相的特徵在於1.小角度x射線顯示在波數上的峰標記(peaks indexing)為12345…，2.用肉眼看，相是透明的，或者是表現出輕微或中等濁度，3.在極化光學顯微鏡中，相是雙折射的，已知的紋理(texture)已由Rosevear and Winsor(例如，Chem.Rev.1968，p.1)進行了充分的描述。三種最有名的紋理是「Maltese交錯」、「鑲嵌(mosaic)」式和「含油streak」式。Maltese交錯是大致相互垂直的兩暗區(幹射邊沿)的重疊，位於大致為環形光斑的(雙折射)上方，形成了明顯不同的圖案，讓人想起WWI德國軍事符號。這種紋理以及其源的變化已在J.Bellare，Ph.D.Thesis，Univ.of Minnesota，1987中進行了充分描述。「鑲嵌」紋理可以想像為緊密地填充的質密的變形的Maltese交錯紋理，產生了隨機編織在一起暗亮斑紋。當(低粘度)層狀相流經玻璃和滑蓋之間時，通常可以看到「含油streak」圖案；在這種圖案中，放大後(400x)近距離觀察時，可以看到長而彎曲的線，由細微的條紋組成，大致垂直於彎曲的線，象枕木構成鐵路的軌道(與下面討論的六方紋理不同)。在某些情況下，特別是如果相在玻璃和滑蓋之間輕輕摩擦一段時間後，層狀相將排列，使其光軸平行於顯微鏡中的視線，從而導致雙折射現象。
對於表面活性劑-水體系中的層狀相1.粘度足夠低，以至於物質流動(例如，當含有相的管傾斜倒立時)2.所有組分的自擴散速率高，可以與在主體中的值相比，例如，水在層狀相中的有效自擴散係數可以與在純水中的自擴散係數相比。因為在環境溫度下，形成液晶的表面活性劑通常不是液體，表面活性劑的自擴散係數的參考基準不準確，事實上，層狀相中的表面活性劑的有效(測定)自擴散係數經常作為解釋其它相中的測量的參考基準。
3.如果表面活性劑的頭基被氘化，測定2H NMR譜帶形，可以看到兩個尖峰，其間被割裂兩次，那是六方相。
4.關於相行為，在單尾基表面活性劑/水體系中，層狀相通常是在高表面活性劑濃度下產生的，一般是高於70％，在雙尾基表面活性劑體系中，通常產生在低濃度下，一般達到50％以下。與發生在相圖的其它任何液晶相相比，通常延伸到相當高的溫度。
單組分嵌段共聚物體系中的層狀相1.剪切模量通常低於同一體系中的其它液晶相。
2.關於相行為，層狀相通常產生在兩種嵌段體積分數約50∶50時。
正六方相正六方相的特徵在於1.小角度x射線顯示的峰標記為1√32√73…；通常為√(h2+hk+k2)，其中h和k為整數—二維對稱基的Miller指數。
2.用肉眼觀察，當完全平衡時，相通常是透明的，因此，與附近的層狀相相比通常是相當清晰的。
3.在極化光學顯微鏡中，相是雙折射的，已知的紋理由Rosevear，and Winsor充分描述了(如Chem.Rev.1968，P1)。其中最有特色的是「扇狀」紋理。這種紋理似乎由雙折射光斑組成，在給定的光斑內，細條紋形成扇狀，使人想起東方人的扇子。在相鄰的光斑中，扇的相互方向是隨機的。層狀相和六方相之間的另一重要區別是在高放大倍數下近距離觀察，與層狀相不同，六方相中的條紋被證明不是由與粗條紋垂直的細條紋組成。
關於表面活性劑-水體系中的正六方相1.粘度中等，比層狀相更粘，但比典型的立方相(其粘度為數百萬釐泊)低得多。
2.與層狀相相比，表面活性劑的自擴散係數低，水的自擴散係數與主體水中的可比。
3.用氘化表面活性劑的2H NMR帶譜形顯示有分裂，在層狀相中觀察到的分裂的一半。
4.關於相行為，在單尾基表面活性劑/水體系中，正六方相通常產生在中等表面活性劑濃度下，通常在50％表面活性劑的水平，一般來說，正六方相鄰近膠束(L1)相區，儘管在其間有些可能產生非雙連續立方相。在雙尾基表面活性劑的情況中，在表面活性劑-水的二元體系中，通常基本不會產生。
對於單組分嵌段共聚物體系中的六方相，術語「正」和「反」通常不適用，(儘管在一個嵌段是極性的，而另一個是非極性的情況下，從原理上講是有資格適用的)。在相同體系中，這一六方相中的剪切模量通常高於層狀相，低於雙連續立方相。至於相行為，六方相通常產生在兩種嵌段體積分數為35∶65時。一般地，在每一種情況下，兩個六方相將跨過一層狀相，少數組分在柱內(這一描述代替表面活性劑體系的「正/反」命名法)。
反六方相在表面活性劑-水體系中，反六方相的確認僅在兩個方面不同於上面確認正六方相1.反六方相的粘度通常十分高，高於典型的正六方相，接近反立方相，和2.關於相行為，在雙尾表面活性劑/水體系中，反六方相通常發生在高表面活性劑濃度下，經常延伸到或接近100％表面活性劑。一般來說，反六方相區域鄰近層狀相區域，這是在低表面活性劑濃度下發生的，儘管其間通常會產生雙連續反立方相。在許多有單尾基表面活性劑，如許多甘油單酯(包括甘油單油酸酯)，具有低HLB的以PEG為基礎的非離子表面活性劑的雙元體系中，反六方相的出現令人意外。
正如在上面討論正六方相所指出的，「正」與「反」六方相的區別僅在表面活性劑體系中有意義，在單組分嵌段共聚物六方相則是沒有意義。
正雙連續立方相正雙連續立方相的特徵在於1.小角度x射線顯示了立方外觀的三維間隔基的峰標記。在這些峰標記中，經常遇到的間隔基是Ia3d(#230)，其峰標記為√6√8144…；Pn3m(#224)，其峰標記為√2√32√6√8…；和Im3m(#229)，其峰標記為√2√4√6√8√10…2.對肉眼來說，完全平衡的相通常是透明的，因此，與附近的任何層狀相相比，通常是相當清晰的。
3.在極化光學顯微鏡中，相是非雙折射的，因此，沒有光學紋理。
對於表面活性劑-水體系中的正雙連續立方相1.粘度高，比層狀相高許多，甚至比典型的正方相高。大多數立方相的粘度在數百萬釐泊的數量級上。
2.在NMR譜帶形上沒有觀察到分裂，僅有一個相應於各向同性運動的峰。
3.關於相行為，在單尾基表面活性劑-水體系中，正雙連續立方相通常發生在相當高的表面活性劑濃度下，對非離子表面活性劑通常在70％的水平上。一般來說，正雙連續立方相區域在層狀相和正六方相區域之間，其高粘度和非雙折射使得其確認簡單。在雙尾基表面活性劑中，在表面活性劑-水的二元體系中，通常不會發生。
對於單組分嵌段共聚物體系中的雙連續立方相，術語「正」和「反」通常不適用，(儘管在一個嵌段是極性的，而另一個是非極性的情況下，從原理上講是有資格適用的)。在相同體系中，這雙連續立方相中的剪切模量通常大大高於層狀相，明顯高於六方相。至於相行為，雙連續立方相通常產生在兩種嵌段體積分數為26∶74時。一般地，在某些情況下，兩個雙連續立方相將跨過一層狀相，少數組分在柱內(這一描述代替表面活性劑體系的「正/反」命名法)，六方相連續跨過立方-層狀-立方。
反雙連續立方相反雙連續立方相的特徵在於在表面活性劑-水體系中，反雙連續立方相的確認僅在一個方面不同於正雙連續立方相的確認。在相行為方面，反雙連續相在層狀相與反六方相之間，而正雙連續立方相在層狀相和正六方相之間；因此，應當參考上面的關於區分正六方相與反立方相的討論。一個好的規則是如果立方相處於比層狀相水濃度高的情況下，則是正的，如果它處於比層狀相表面活性劑濃度高的情況下，則是反的。在雙尾基表面活性劑-水體系中，反立方相通常發生在高表面活性劑濃度下，儘管這通常是複雜的，由於反立方相可能僅存在於加入了疏水物(「油」)或兩親物的場合。反雙連續立方相確實出現在有單尾基表面活性劑的二元體系中，如許多單酸甘油酯(包括單油酸甘油酯)和許多低HLB值的以PEG為基礎的非離子表面活性劑的那些。
應當注意到，在反雙連續立方相中，儘管不是正的，但也觀察到了空間群#212。這一相是由空間群#230的相得到的。正如在討論正雙連續立方相時所指出的，「正」和「反」雙連續相的區別僅在表面活性劑體系中有意義，在單組分嵌段共聚物立方相中是沒有意義的。
正離散(非雙連續)立方相正非雙連續立方相的特徵在於1.小角度x射線顯示了具有立方相外觀的三維空間群的的峰標記。在表面活性劑體系中最經常遇到的空間群是Pm3n(#223)，其峰標記是√2√4√5…，在單組分嵌段共聚物中，經常觀察的空間群是Im3m，相應於體心、球填充，其峰標記為√2√4√6√8…。
2.用肉眼觀察，當完全平衡時，相通常是透明的，因此，與任何相關的層狀相相比非常清晰。
3.在極化光學顯微鏡中，相是非雙折射的，因此沒有光斑。
對於表面活性劑-水體系中的正離散立方相1.粘度高，比層狀相高很多，甚至比典型的正六方相高。大多數立方相的粘度在數百萬釐泊的數量級上，不管是離散還是連續的。
2.與雙連續立方相一樣，在NMR譜帶形中沒有分裂，只有一個各向同性峰。
3.關於相行為，在單尾基表面活性劑/水體系中，正離散立方相通常發生在相當低的表面活性劑濃度下，對於離子型表面活性劑，一般在40％表面活性劑左右。正離散立方相區域一般在正膠束和正六方相區域之間，由於其高粘度和非雙折射性，使得其測定簡單。在雙尾基表面活性劑的情況下，在表面活性劑-水二元體系中，通常根本不會發生。
對於單組分嵌段共聚物體系中的離散立方相，術語「正」和「反」通常不適用，(儘管一個嵌段是極性的，而另一個是非極性的情況下，從原理上講是有資格適用的)。這樣一種離散立方相中的剪切模量通常幾乎完全取決於形成連續相中的嵌段的聚合物的剪切模量。至於相行為，通常僅在兩種嵌段中一種或另一種的體積分數相當低的情況下，為20％或更小，才產生離散立方相。
反離散立方相反離散立方相的特徵在於在表面活性劑-水體系中，反離散立方相的確認與上述正離散立方相的確認有三個方面不同1.關於相行為，反離散立方相在層狀相和反六方相之間，而正離散立方相在層狀相和正六方相之間；因此必須參考上面的關於區分正六方相和反六方相的討論。一個很好的規則是如果立方相處於比層狀相水濃度高的情況下，則是正的，如果它處於比層狀相表面活性劑濃度高的情況下，則是反的。在雙尾基表面活性劑/水體系中，反立方相通常發生在高表面活性劑濃度下，儘管這通常是複雜的，由於反立方相可能僅存在於加入了疏水物(「油」)或兩親物的場合。反離散立方相確實出現在有單尾基表面活性劑的二元體系中，如許多單酸甘油酯(包括單油酸甘油酯)，和許多低HLB值的以PEG為基礎的非離子表面活性劑的那些。
2.觀察到的空間群通常是Fd3m.，#227。
3.水的自擴散係數非常低，而存在的任何疏水物的都高，表面活性劑的通常非常高，可以與層狀相中的相比。
正如在討論正離散相立方相時所指出的，「正」和「反」離散立方相的區別僅在表面活性劑體系中有意義，在單組分嵌段共聚物離散立方相中是沒有意義的。
中間相中間相的特徵在於這些相十分稀少，如果有的話，它們僅在相圖中一個非常窄的區域內發生。目前，它們中許多的結構是未知的或有爭論。中間相可以如下分類正int(1)相發生在比正雙連續立方相低的表面活性劑濃度下，接近於正六方相。粘度通常低，或中等偏低，不高於正六方相的。這一相是雙折射的，其紋理一般類似於六方相的。組分的自擴散類似於六方相的。小角度x射線顯示與立方相相比，空間群對稱性較低，通常是單斜晶的。可以用相當複雜的NMR譜帶形和SAXS分析來區分這種相和正六方相。請參看Henriksson，U.，Blackmore，E.S.，Tiddy，G.J.T.andSoderman，O.(1992)，J.Phys.Chem.963894。典型的譜帶形分裂在六方相和零分裂的各向同性相之間的中間，提供了良好的中間相證據。
正int(2)相發現在比正雙連續立方相高的表面活性劑濃度下，接近層狀相。在性質和也可能在結構上，與正雙連續立方相相似，不同的是它們是雙折射的，在NMR譜帶形和SAXS分析上有些差別。光學紋理有點不尋常，在有些情況下類似於層狀相的，在有些情況下又有點類似於六方相，與更普通的相相比，可能相當粗糙。與在int(1)相中一樣，空間群是低對稱的，一般是菱面體或四角形的，需要兩個單元參數來表徵，使得SAXS分析很困難。一般來說，如果d-間距比率的平方不能調整到簡單的整數方案，則中間相結構是一種猜想。
反int(2)相發現在比反雙連續立方相低的濃度下，接近於層狀相。它們是雙折射的，在NMR譜帶形和SAXS分析中是不常見的。正如在int(1)和int(2)相中一樣，空間群是低對稱的，通常是菱面體或四角形的，需要兩個單元參數才能描述其特徵，使得SAXS分析很困難。儘管在SAXS譜上存在不指出立方或六方相晶格(它們只有一個晶格參數)的Bragg峰與光學雙折射一起說明了這是中間相。可能是中間雙連續相的空間群已在本申請發明人的論文中討論了，D.M.Anderson，Supplement toJ.Physique.Proceedings of Workshop on Geometry and Interfaces，Aussois，France，Sept.1990，C7-1至C7-18。
在形成包覆顆粒10但外部塗層20還未形成時，特別希望超微結構液相物質或超微結構液晶相物質或其結合是與水(極性溶劑)平衡的，或更精確地說，與稀的水溶液是平衡的。一旦包覆顆粒10已經有一外部塗層20，前述超微結構物質就不必是與水平衡的了。能與水平衡的液相是L2相(a.k.a.反膠束)，微乳狀液，和L3相(但不是L3*相)。這些補充了可以與水平衡的液晶相反立方相，反六方相，反中間相，和層狀相。
從製備本發明包覆顆粒的觀點來看，能與水平衡的相是優選的。優選地，在使用這裡所描述的方法以分散給定的相作為基質時，希望所述相不溶於水，或任何來將顆粒分散在其中的溶劑。此外，當內部相具有附加性質，在形成顆粒的過程中與過量的水溶液平衡時，則相的變形最小。類似地，當在顆粒塗層被釋放時或釋放後內部相與過量水溶液在所遇到的條件下平衡時，相變也可能最小，在某些應用中這是有利的。
然而在形成顆粒的瞬間，並且經常也是在應用時，對基質來說不溶於水(一般是外部溶劑)是優選的，在應用時，在有些應用中溶解於水是有利的，這可以用本發明來完成。例如，考慮一種基質由溶於水的20％C12E5(五乙二醇十二烷基醚)組成，在75℃下，這一組成產生了L3相，與過量的水(稀釋溶液)是平衡的，因此，這一組成在75℃下是可分散的。然而，如果應用溫度在0-25℃之間，這一內部組成在水中可能是可溶的。事實上，C12E5在室溫下通常是可溶於水的表面活性劑。如果在釋放了塗層後想要的最終產品是非油膩的、非comedogenic，甚至是清晰的，則是有利的。
超微結構的液相物質可從以下形成
a.極性溶劑和表面活性劑或b.極性溶劑、表面活性劑和兩親物或疏水物或c.嵌段共聚物或d.嵌段共聚物和溶劑。
超微結構的液晶相物質可從以下形成a.極性溶劑和表面活性劑，b.極性溶劑、表面活性劑和兩親物或疏水物，c.嵌段共聚物或d.嵌段共聚物和溶劑。
前面在標題化學標準(the heading Chemical Criteria)下，論述了可用於選擇有效的極性和非極性基團以製備有效的表面活性劑的標準。因此，適用的表面活性劑包括含有兩個化學部分的那些化合物，一部分是選自極性基團的描述中所述那些基團的有效極性基團，另一部分是選自非極性基團的描述中所述那些基團的有效非極性基團。
適用的表面活性劑或嵌段共聚物組分(或其混合物)可包括a.陽離子表面活性劑b.陰離子表面活性劑c.半極性表面活性劑c.兩性離子表面活性劑i.特別是磷脂ii.含有磷脂的類脂混合物，設計用來匹配生物膜的物理-化學特徵d.單甘油酯e.PEG化的表面活性劑f.上述的且有芳環的物質之一g.嵌段共聚物i.兩段均疏水但不能互相混溶；ii.兩段均親水但不能互相混溶；iii.一段親水，另一段疏水，(即兩親的)h.兩或多種上述物質的混合物。
適用的類脂包括磷脂類(如磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯乙醇胺、或鞘磷脂)，或糖脂類(如MGDG、二醯基吡喃葡糖基甘油和LipidA)。其它適用的類脂是磷脂類(包括磷脂醯膽鹼、磷脂醯肌醇、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯乙醇胺等)，鞘脂類(包括鞘磷脂)、糖脂類(如半乳糖脂類如MGDG和DGDG，二醯基吡喃葡糖基甘油和LipidA)，膽酸及相關酸如脫氧膽酸、甘氨膽酸、牛磺膽酸等的鹽，龍膽二糖基類、類異戊二烯類、脂醯基鞘氨醇類、縮醛磷脂類、腦苷脂類(包括硫腦苷脂)、神經節苷脂類、環戊三醇脂類、二甲氨基丙烷脂類和溶血卵磷脂類和通過去掉一個醯基鏈由上述物質衍生的其它溶血類脂(lysolipids)。
其它適用類型的表面活性劑包括陰離子型、陽離子型、兩性離子型、半極性、PEGy化的和氧化胺。優選的表面活性劑是陰離子型--油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、磺基琥珀酸二乙基己酯鈉、磺基琥珀酸二甲基己酯鈉、二-2-乙基乙酸鈉、硫酸2-乙基己酯鈉、十一烷-3-硫酸鈉、乙基苯基十一酸鈉、ICn形式的羧酸皂，其中鏈長n在8和20之間，I為一價抗衡離子如鋰、鈉、鉀、銣等；陽離子型--鏈長為8至20且有氯、溴或硫酸根抗衡離子的二甲銨和三甲銨表面活性劑，肉豆蔻基-γ-甲基吡啶鎓氯化物及有8至18鏈長烷基的有關物，苯甲酸苯甲烴銨、鏈長在8和18碳之間且有溴、氯或硫酸根抗衡離子的雙尾季銨表面活性劑；非離子型--式CnEm的PEG化的表面活性劑，其中鏈烷烴鏈長n為6至20個碳，烯化氧基的平均數m為2至80；乙氧基化膽固醇；兩性離子和半極性的-N，N，N-三甲基氨基癸醯亞胺，烷基鏈長為8至18個碳的氧化胺表面活性劑；十二烷基二甲氨基丙烷-1-硫酸鹽，十二烷基二甲氨基丁酸鹽，十二烷基三亞甲基二(氯化銨)；癸基甲基碸二亞胺；二甲基廿烷基氨基己酸鹽，及這些兩性離子和半極性表面活性劑的烷基鏈長為8至20的有關物。
FDA認可作為可注射劑的優選表面活性劑包括氯化苯甲烴銨、脫氧膽酸鈉、肉豆蔻基-γ-甲基吡啶鎓氯化物、Poloxamer 188、聚烴氧基35蓖麻油、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯和2-乙基己酸鈉。
適合的嵌段共聚物是選自以下各類聚合物的兩或多個不互溶的段組成的那些共聚物聚二烯烴類、聚丙二烯類、聚丙烯酸類和聚甲基丙烯酸類(包括聚丙烯酸類、聚甲基丙烯酸類、聚丙烯酸酯類、聚甲基丙烯酸酯類、聚雙取代酯類、聚丙烯醯胺類、聚甲基丙烯醯胺類等)、聚乙烯基醚類、聚乙烯醇類、聚縮醛類、聚乙烯基酮類、聚滷乙烯類、聚乙烯基腈類、聚乙烯酯類、聚苯乙烯類、聚亞苯類、多氧化物類、聚碳酸酯類、聚酯類、聚酐類、聚氨酯類、聚磺酸酯類、聚矽氧烷類、聚硫化物類、聚碸類、聚醯胺類、聚醯肼類、聚脲類、聚碳化二亞胺類、聚磷腈類、聚矽烷類、聚矽氮烷類、聚苯並噁唑類、聚噁二唑類、聚噁二唑啉類、聚噻唑類、聚苯並噻唑類、聚均苯四醯亞胺類、聚喹喔啉類、聚苯並咪唑類、聚哌嗪類、纖維素衍生物、藻酸及其鹽類、殼多糖、脫乙醯殼多糖、糖原、肝素、果膠、聚氯化磷腈、聚氟化三正丁基錫、聚磷醯基二甲基醯胺、聚2，5-亞硒烯(poly-2，5-selenienylene)、聚溴化4-正丁基吡啶鎓、聚碘化2-N-甲基吡啶鎓、聚氯化烯丙基銨和聚三亞甲基氧乙烯磺酸鈉。優選的聚合物段是聚環氧乙烷、聚環氧丙烷、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚氯丁二烯、聚乙炔、聚丙烯酸及其鹽、聚甲基丙烯酸及其鹽、聚亞甲基丁二酸及其鹽、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丙酯、聚N-乙烯咔唑、聚丙烯醯胺、聚異丙基丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺、聚丙烯腈、聚乙酸乙烯酯、聚辛酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚α-甲基苯乙烯、聚苯乙烯磺酸及其鹽、聚溴苯乙烯、聚環氧丁烷、聚丙烯醛、聚二甲基矽氧烷、聚乙烯基吡啶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚四氫呋喃、聚二甲基富烯、聚甲基苯基矽氧烷、聚亞環戊二烯基亞乙烯、聚烷基噻吩、聚烷基對亞苯、交替的乙烯-丙烯共聚物、聚降冰片烯、聚-5-((三甲基甲矽烷氧基)甲基)降冰片烯、聚硫亞苯、肝素、果膠、殼多糖、脫乙醯殼多糖、和藻酸及其鹽。特別優選的嵌段共聚物是苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-苯乙烯磺酸嵌段共聚物、環氧乙烷-環氧丙烷嵌段共聚物、苯乙烯-二甲基矽氧烷嵌段共聚物、環氧乙烷-苯乙烯嵌段共聚物、降冰片烯-5-((三甲基甲矽烷氧基)甲基)降冰片烯嵌段共聚物、乙炔-5-((三甲基甲矽烷氧基)甲基)降冰片烯嵌段共聚物、乙炔-降冰片烯嵌段共聚物、環氧乙烷-降冰片烯嵌段共聚物、環氧丁烷-環氧乙烷嵌段共聚物、環氧乙烷-矽氧烷嵌段共聚物、和異戊二烯-苯乙烯-2-乙烯基吡啶三元嵌段共聚物。
3.第三組分疏水物或非表面活性劑兩親物a.鏈烷烴或鏈烯烴、其它長鏈脂族化合物b.芳香化合物如甲苯
c.長鏈醇d.甘油酯(甘油二酯或甘油三酯)e.醯化的脫水山梨醇，如脫水山梨醇三酯(如脫水山梨醇三油酸酯)、或倍半油酸酯，或有在2和6之間的不同醯基鏈數的脫水山梨醇混合物f.其它疏水或非表面活性劑兩親物或與一或多種上述物質的混合物g.無。
適用的第三組分(疏水物或非表面活性劑兩親物)包括n-鏈烷烴(其中n為6至20)，包括支化的、不飽和的和取代的變體(鏈烯烴、氯代鏈烷烴等)，膽固醇及相關化合物，萜烯類，二萜烯類，三萜烯類，脂肪醇類，脂肪酸類，芳烴，環己烷類，二環化合物如萘和萘酚類、喹啉類和苯並喹啉類等，三環化合物如咔唑、吩噻嗪等，顏料，葉綠素，固醇類，甘油三酯類，天然油提取物(如丁子香油、茴香油、肉桂油、芫荽油、桉樹油、薄荷油)，蠟，膽紅素，溴，碘，疏水和兩親的蛋白質和多肽(包括桿菌肽、酪蛋白、受體蛋白、類脂錨著蛋白等)，局部麻醉劑(如布他卡因、芽子鹼、普魯卡因等)，和低分子量疏水聚合物(參見以上所列舉的聚合物)。特別優選的第三組分是茴香油、丁子香油、芫荽油、肉桂油、桉樹油、薄荷油、蜂蠟、苯偶姻、苄醇、苯甲酸苄酯、萘酚、辣椒素、cetearyl醇、鯨蠟醇、肉桂醛、可可脂、椰子油、棉子油(氫化的)、環己烷、cyclomethicone、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯、DIPAC、鄰苯二甲酸乙酯、乙基香蘭素、丁子香酚、富馬酸、甘油二硬脂酸酯、薄荷醇、丙烯酸甲酯、水楊酸甲酯、肉豆蔻醇、油酸、油醇、苄基氯、石蠟、花生油、胡椒醛、菜籽油、松香、芝麻油、脫水山梨醇脂肪酸酯、角鯊烷、角鯊烯、硬脂酸、三醋精、三肉豆蔻精、香草醛和維生素E。
極性溶劑(或在嵌段共聚物的情況下，所述優先溶劑)可以是a.水b.甘油c.甲醯胺、N-甲基甲醯胺、或二甲基甲醯胺d.乙二醇或其它多元醇e.硝酸乙基銨
f.其它非水的極性溶劑，如N-甲基斯德酮、N-甲基乙醯胺、氯化吡啶鎓等；g.兩種或多種上述溶液的混合物。
理想的極性溶劑是水、甘油、乙二醇、甲醯胺、N-甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、硝酸乙基銨和聚乙二醇。
如前面所述，所述外塗層20可由非層狀結晶材料形成。下文中採用術語「非層狀」描述晶體結構。層狀結晶相與層狀液晶相不同，出現在有機化合物(典型地極性類脂)、無機化合物和有機金屬化合物中。雖然這些相可為真正的結晶物質因而可表現出構成原子(或分子，在有機結晶物的情況下)在空間中的長程三維晶格排序，但原子間的力和相互作用--可能包括共價鍵、離子鍵、氫鍵、空間相互作用、疏水性相互作用、分散力等--在位於片層平面內的構成原子或分子間比不同片層之間強得多。例如，在層狀石墨結構中，層內原子彼此間共價鍵合形成二維網絡，而在不同層之間沒有鍵合，僅有較弱的分散力和空間相互作用。缺少強的局部層間相互作用引起許多物化性能，使之不適於在本發明中作為塗層材料。
首先，層間局部相互作用弱內在地損害層狀晶體的物理完整性。這通過石墨(層狀結晶型碳)與金剛石(有三維鍵合的結晶型碳)間對比得到證明。的確，石墨因層間易彼此滑動為某些潤滑劑中的重要成分而金剛石是研磨劑的事實說明層狀晶體結構在它們對剪切的反應方面的「似液體」(或「似液晶」)性。實際上，此相同的層間滑動作用與引起層狀液晶相比其它液晶相粘度低得多(特別是與雙連續立方相非常高的粘度相比)的作用相同。此似液性的另一指示是石墨的莫氏硬度為1.0，而金剛石的莫氏硬度為10。日常生活中使用的「鉛」筆(為石墨)可見石墨在剪切下損失完整性。
日常生活中不涉及肉眼可見的剪切的場合可見與層狀晶體結構相關的不利影響。根據普遍接受的由Stig Friberg改進的乳液結構模型((如Larsson，K.and S.Friberg，Eds.1990，Food Emulsions，2nd Edition，Marcel Dekker，Inc.NY所評論的)，層狀液晶或通常為層狀結晶塗層使油滴穩定在水包油型乳液中，並使水滴穩定在油包水型乳液中。在常遇到的乳液如牛奶、冰淇淋、蛋黃醬等中，公知的不穩定性--在該領域中稱為「破乳」--主要是由於這些層狀塗料的流動性。甚至在靜止的乳液中，這些層狀塗料也不斷地經歷破裂、流動及合併作用，隨著時間的推移，任何乳液最終都必須屈從這些破裂作用的去穩定影響。
在另一水平上，層狀結晶物質表現出化學不穩定性，妨礙其在本發明實施方案中作為塗料。考慮到與二硫氰酸四(4-甲基吡啶)合鎳同晶形的維爾納配合物的情形，其形成籠形化合物，主晶格含有嵌入的客分子，多數情況下在去除客分子時產生永久孔。一種這樣的維爾納配合物在實施例22中作為顆粒的塗層，從而說明本發明在產生有固定的、控制尺寸和高選擇性孔的塗層的顆粒方面的用途。根據J.Lipkowski，Inclusion Compounds I，Academic Press，London(1984)，p.59「Ni(NCS)2(4-MePy)4的層狀結構僅在客分子存在下是穩定的而β-相甚至在不存在客分子的情況下仍保持其多孔性」。該文獻中還詳細論述了β-相的三維非層狀結構，如「…β-相…有通過分子大小的通道互相連接的三維晶穴體系」。
外塗層20可保護內芯10和其中分配的任何活性試劑或組分，例如防止氧化、水解、過早釋放、沉澱、剪切、真空、酶侵襲、因製備中的其它組分而降解和/或包覆顆粒外部的條件，例如在其製備中如pH、離子強度或存在生物活性的雜質如蛋白酶類或核酸酶類。每項的例子是氧化例如對於抗氧化劑如維生素C(因其對氧化非常敏感)或不飽和類脂；水解例如對於有不穩定的酯鍵的藥物；過早釋放例如在儲存期間；沉澱例如對於將在人體pH下去質子化而變得不溶的質子化(鹽酸化物)形式的藥物；剪切例如在包封后的處理危及對剪切敏感的化合物如蛋白質的情況下；真空例如在處理涉及真空乾燥的情況下；酶侵襲肽荷爾蒙如生長激素釋放的抑制因子(通常在體內迅速被酶消化)可在循環中保持活性直至達到釋放和作用部位；因其它組分而降解例如內芯中分配的組分和外部組分間甚至微小的反應性經數月或數年的保質期限可能產生此問題的情況下；外部pH例如質子化形式的藥物可能在低的內pH下包封以確保溶解度，但不要求低pH的外部液體使胃部感到不適；
外部離子強度例如包封蛋白質以避免鹽析和變性的情況下；外部雜質如蛋白酶類或核酸酶類等當外部含有生物反應劑衍生的產物時，從中去除蛋白酶可能價格過高。
對於外部塗層20，所述非層狀結晶物可以是有機化合物、無機化合物、礦物、金屬如金或其它結晶元素形式如碘或有機金屬配合物。
非層狀結晶塗料的結構可以是a.非多孔的結晶b.有一維孔網的結晶c.有二維孔網的結晶d.有三維孔網的結晶該塗料可有以下表面電荷特徵1.淨陽離子電荷a.在正常使用中遇到的所有條件下或b.在一或多步使用時遇到的某些條件下2.淨陰離子電荷a.在正常使用中遇到的所有條件下或b.在一或多步使用時遇到的某些條件下或3.非荷電的a.僅在等電點或b.在橫跨正常使用範圍的pH範圍內或c.在使用階段期間(如通過絮凝收集顆粒期間)達到/導致的pH範圍中適用的非層狀結晶塗料(即在適用的溫度範圍內以非層狀結晶形式出現且多數情況下為低毒性和環境影響的化合物)的例子是抗壞血酸；抗壞血酸棕櫚酸酯；天冬氨酸；安息香膠；β-萘酚；鹼式碳酸鉍；丁基化羥甲苯；羥苯甲酸丁酯；乙酸鈣；抗壞血酸鈣；碳酸鈣；氯化鈣；檸檬酸鈣；氫氧化鈣；二代磷酸鈣；三代磷酸鈣；焦磷酸鈣；水楊酸鈣；矽酸鈣；硫酸鈣；胭脂紅；cetearyl alcohol；鯨蠟醇；肉桂醛；檸檬酸；鹽酸半胱氨酸；癸二酸二丁酯；七葉苷；氧化鐵；檸檬酸鐵；四氧化三鐵；龍膽酸；穀氨酸；甘氨酸；金；組氨酸；雙氫氯噻嗪；碘；氧化鐵；硫酸月桂酯；亮氨酸；鎂；矽酸鎂鋁；碳酸鎂；氫氧化鎂；氧化鎂；矽酸鎂；硫酸鎂；三矽酸鎂；馬來酸；D，L-蘋果酸；水楊酸甲酯；羥苯甲酸甲酯；穀氨酸一鈉；五倍子酸丙酯；羥苯甲酸丙酯；氧化矽；矽；二氧化矽；矽鋁酸鈉；氨基苯甲酸鈉；苯甲酸鈉；碳酸氫鈉；硫酸氫鈉；亞硫酸氫鈉；碳酸鈉；氯化鈉；檸檬酸鈉；焦亞硫酸鈉；硝酸鈉；二代磷酸鈉；丙酸鈉；水楊酸鈉；錫酸鈉；琥珀酸鈉；硫酸鈉；硫代硫酸鈉；琥珀酸；滑石；研製滑石；酒石酸；DL-酒石酸；酒石黃；碲；二氧化鈦；三醋精；檸檬酸三乙酯；三氯一氟乙烷；三羥甲基氨甲烷和鹽酸2-羥基-n-環丙基甲基嗎啡喃；氧化鋅。
生物醫學和製藥應用中感興趣的是磷酸鈣塗料，因為磷酸鈣是骨骼、牙齒和其它組織的主要組分。例如，在骨質疏鬆症的治療中，生理條件可能引發適當藥物化合物的釋放導致骨頭溶解(因而導致顆粒塗層溶解)。
在農業應用中感興趣的是硝酸鉀，因為該塗料也作為植物的肥料。
碘、抗壞血酸、苯甲酸、丁基化羥基甲苯、乙二胺四乙酸鈣二鈉、龍膽酸、組氨酸、五倍子酸丙酯和氧化鋅可能特別適用在潛在的藥物應用中作為結晶塗料，因為它們有相對低的水溶性(一般低於5％)，在批准用於可注射製劑的鈍性成分的FDA列上。
作為塗料特別感興趣的是籠形物。這種物料的例子如下1.籠形物及包合物(有些在除去客分子時留下永久的多孔性)MX2A4形式的維爾納配合物，其中M為二價陽離子(Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd、Mn、Hg、Cr)，X為陰離子配體(NCS-、NCO-、CN-、NO3-、Cl-、Br-、I-)，和A為電中性配體取代的吡啶、α-芳烷基胺或異喹啉；A的例子包括4-甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、4-苯基吡啶和4-乙烯基吡啶。這些配合物中可包括寬範圍的客分子，例子是苯、甲苯、二甲苯、二氯代苯、硝基苯、甲醇、氯甲烷、氬、氪、氙、氧、氮、二氧化碳、二硫化碳等。
可逆的載氧螯合物如二-水楊醛-乙二亞胺合鈷和其它的二-水楊醛-亞胺合鈷衍生物、二組氨酸合鈷(II)及相關的鈷(II)胺基酸配合物、二甲基乙二肟合鐵(II)和二甲基乙二肟合鎳(II)。
式K2Zn3[Fe(CN)6]2·xH2O的配合物，其中變量x的某些值對應於除去水時產生永久孔的配合物。
2.沸石八面NaX型沸石八面NaY型沸石
VPI-5沸石本發明的包覆顆粒1在多種領域中可應用。包覆顆粒1適合從所選環境中吸收一或多種物質、從所選環境中吸附一或多種物質或釋放一或多種物質如分配在基質中的活性劑。
關於吸收，所述包覆顆粒可用於在生物或化學反應過程中收穫產物或清除廢物，在那些過程中攜帶催化劑，在醫學應用中排除毒素、抗原或廢物，這些僅是一些例子。
關於吸附，所述包覆顆粒可用作色譜介質和氣體吸附劑。
關於釋放，所述包覆顆粒可用於藥劑如抗癌劑或光促治療劑或化妝品的控制釋放。活性劑可分配在基質中以在引發釋放時釋放。例如，藥用或生物活性物質可分配在基質中。
這些微粒用於藥物輸送或包埋蛋白質或多肽(特別是受體蛋白)中時，有合成或半合成的設計用於近似模擬來自活細胞的天然生物膜的物理化學性質的內基質可能非常有利。這對於例如受體蛋白或其它膜組分的適當作用或促進內基質在藥物輸送中同化成天然生物膜是重要的。在這方面可能是重要的物理化學性質包括雙層硬度(抗彎性的量度)、雙層流動性(雙層內部微粘度的量度)、醯基鏈長度和雙層厚度、作為類脂醯基鏈上位置的函數的次序參數、表面電荷密度、雙層內存在或不存在分離的不同組成的類脂區域、雙層曲率和單層曲率(關於這兩種曲率間關係的論述參見H.Wennerstrom and D.M.Anderson，in StatisticalThermodynamics and Differential Geometry of MicrostructuredMaterials，Eds.H.T.Davis and J.C.C.Nitsche，Springer-Verlag，1992，p.137)、膽固醇含量、碳水化合物含量和類脂蛋白質之比。通過適當選擇組成，可在人工系統即超微結構液相或液晶相中在很大程度上調節這些參數。例如，加入兩親物特別是脂肪醇可降低雙層硬度；調節非荷電類脂(如卵磷脂)和帶電類脂(如磷脂酸)之間的比例可調節雙層電荷。而且，添加膽固醇對於多種膜蛋白的作用是重要的。層狀相、反雙連續立方相、L3相和較低程度的反六方相特別適用於此方法。因此，本發明的顆粒(內基質為這樣的相，對於摻入蛋白質或其它生物分子的作用有協調的物理化學性質)在藥物、臨床化驗、生化研究產品等中可能非常有價值。
膜蛋白一般決定性地依賴於雙層環境以適當地起作用和甚至保持適當的形態，對於這種蛋白，本發明(特別是有如上所述協調的雙層性質)可能是極好且非常適用的基質。膜蛋白的例子除受體蛋白之外還包括蛋白類如蛋白酶A、澱粉葡萄糖苷酶、enkephalinase、二肽基肽酶IV、γ-穀氨醯轉移酶、半乳糖、神經氨糖酸苷酶、α-甘露糖苷酶、膽鹼酯酶、芳香醯胺酶、surfactin、亞鐵螯合酶、spiralin、青酶素束縛蛋白、微粒糖轉移酶(microsomal glycotransferase)、激酶、細菌外膜蛋白和組織相容性抗原。
鑑於癌症治療中對藥物輸送的要求，本發明的優點和靈活性使之在抗腫瘤藥劑的輸送和釋放方面特別有吸引力，抗腫瘤藥劑的例子如下抗腫瘤藥烷基化劑烷基磺酸鹽類-白消安、胺丙磺酯、哌醯硫烷，氮丙啶類-苄替派、卡巴醌、米得派、尿烷亞胺，氮雜環丙烷類和甲基蜜胺類-六甲蜜胺、三亞乙基蜜胺、三亞乙基磷醯胺、三亞乙基硫代磷醯胺、三羥甲蜜胺，氮芥類-苯丁酸氮芥、萘氮芥、環磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、苯乙酸氮芥膽固醇酯、松龍苯芥、氯乙環磷醯胺、尿嘧啶氮芥，亞硝基脲類-卡氮芥、氯脲菌素、福替目丁、環己亞硝脲、嘧啶亞硝脲、雷諾氮芥，其它類-達卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴衛矛醇、溴丙哌嗪，抗生素類-Actacinomycins-放線菌素F1、茴黴素、氮絲氨酸、博來黴素類、Cactinomycin、洋紅黴素、嗜癌黴素、色黴素類、更生黴素、柔紅黴素、6-重氮-5-OXO-L-norieucine、阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素類、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素類、培來黴素、Plicamycin、Porfiromycin、Puromycin、鏈黑黴素、鏈脲黴素、殺結核菌素、羥氨苯丁醯亮氨酸、新制癌菌素、佐柔比星，抗代謝物葉酸類似物-二甲葉酸、甲氨蝶呤、蝶醯三穀氨酸、曲美沙特，嘌呤類似物-氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤，嘧啶類似物-環胞苷、氮雜胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、Doxifluridine、依諾他賓、氟尿苷、氟尿嘧啶、呋氟脲嘧啶，酶類-L-天冬醯胺酶，其它類-乙醯葡醛酯、安吖啶、Bestrabucil、比山群、碳鉑、順鉑、磷氨氮芥、秋水仙胺、地吖醌、依洛尼塞、醋酸羥嗶咔唑、環氧甘醚、依託泊苷、硝酸鎵、羥基脲、幹擾素-ot、幹擾素-P、幹擾素-y、白細胞介素-2、香茹多糖、氯尼達明、丙米腙、米託蒽醌、單哌潘生丁、二胺硝吖啶、Pentostatin、蛋氨氮芥、吡喃阿黴素、鬼臼酸、2-乙基醯肼、甲基苄肼、PSK09、丙亞胺、西索菲蘭、螺旋鍺、太平洋紫杉素、替尼泊苷、細格孢氮雜酸、三亞胺醌、2，2′，211-三氯三乙胺、烏拉坦、長春鹼、長春新鹼、長春地辛。
抗腫瘤藥(激素類)男性激素類-二甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、環硫雄醇、環戊縮環硫雄烷、睪內酯，抗腎上腺類-氨基導眠能、鄰對滴滴滴、曲洛司坦，Andandrogens-氟利坦、尼魯米特，抗雌激素類-他莫昔芬，託米芬(Toremifene)，雌激素類-己烯雌酚二磷酸酯、己烷雌酚、聚磷酸雌二醇，LH-RH類似物-Buserelin、性瑞林、亮丙瑞林、Triptorelin，孕激素類-醋酸氯地孕酮、甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、甲烯雌醇(Melengestrol)，抗腫瘤藥(輻射源)鋂、鈷、131I-Ethiodized Oil、金(放射性、膠狀)、鐳、氡、碘化鈉(放射性)、磷酸鈉(放射性)，抗腫瘤輔藥葉酸補充物-亞葉酸，Uroprotective-巰乙磺酸鈉。
本發明包覆顆粒的用途的其它例子包括1.油漆和油墨，包括顏料的微包囊；顏料的陽離子負荷(此時與pH的相關性可能是重要的)；用於非水油漆的填料和紋飾劑；2.紙，包括微膠囊狀遮光劑(也在塗料中)；用於無碳複印紙的壓敏墨微膠囊；3.非織造物，包括整個工藝過程中附著於纖維上的添加劑；
4.農業，包括用於防治昆蟲的信息素的控制釋放(否則某些信息素是揮發性的或者如不包封則在環境中不穩定)；昆蟲的化學絕育劑和生長調節劑的控制釋放(否則其多數在環境中不穩定)；其它農藥的控制釋放(與溫度無關是重要的)；除草劑的控制釋放；植物生長調節劑乙烯和乙炔的包封(否則它們是揮發性的)；阻止哺乳動物害蟲的味改善劑(如辣椒辣素)；營養物和肥料的釋放；5.環境和林業，包括用於控制雜草的水生除草劑的控制釋放；其它除草劑的控制釋放；海洋生物養殖中營養物的控制釋放；土壤處理和營養物的釋放；螯合劑的包封和釋放(例如用於重金屬汙染物)；活性物的沉積和環境災難的控制(即通過對準目標釋放晶體塗層和/或粘性立方相)；包封吸溼劑或其它(例如尿素和氯化鈉)「晶種」劑用於氣象控制；6.疫苗類，包括HIV gag，細胞的gag-pol轉染作為例子；用於適當呈現抗原或抗體的佐劑；7.核醫學，包括將兩種(否則相互破壞的)放射性核素分成不同的顆粒用於治療癌症；8.化妝品，包括抗氧化劑、防老護膚霜；防痤瘡藥的兩組分的分離；有包封的前列腺素和維生素的防曬護膚液；脂溶性維生素、對氧化敏感的維生素、混合維生素的包封；揮發性香精和其它香料的包封；包封的揮發性香精用於擦嗅廣告；包封揮發性的卸妝劑或其它化妝品用於形成薄片；包封的溶劑用於指甲油去除劑(或指甲油本身)；含有包封的染髮劑的氣溶膠顆粒；含有包封的除臭劑的衛生巾；9.獸醫，包括揮發性抗蚤化合物的控制釋放；包封的飼料添加劑用於反芻動物；畜牧業中抗菌劑和殺蟲劑的包封；10.牙齒，包括控制釋放的牙膏組分，特別是水解不穩定的防牙垢化合物；口服抗癌化合物(photophyrin)的輸送；11.一罐(單包裝)樹脂體系中的聚合催化劑；12.家庭用品，包括控制釋放的空氣清新劑、香精；控制釋放的驅蟲劑；洗滌劑(例如包封的蛋白酶)；其它去汙應用；軟化劑；螢光增白劑；13.工業，包括用於燻蒸儲存產品的膦、二溴化乙烯等揮發物的包封；催化顆粒；用於吸著和提純的活性炭微粒；14.聚合物添加劑，包括用於防止電線、紙卡片等被咬的聚合物添加劑；抗衝改性劑；著色劑和遮光劑；阻燃劑和防煙劑；穩定劑；螢光增白劑；目前聚合物基的添加劑包封方面的限制包括低熔點(在加工期間)、聚合物-聚合物間的不相容性、粒度限制、光學透明度等。用於潤滑聚合物的某些聚合物添加劑是基於蠟，其缺點是熔點非常低(一些非常貴的合成石蠟除外)。
15.食品和飲料的加工，包括(揮發性)香料、香氣和油(例如椰子、薄荷)的包封；牛飼料中植物油脂的包封；包封的酶用於發酵和純化(例如啤酒釀造中的二乙醯還原酶)；包封作為鍍錫的替代品，用於改善冷凍食品的壽命；微膠囊包封的菸草添加劑(調味料)；pH觸發的緩衝劑；用包封在多孔物質中的活性炭去除雜質和脫色；16.攝影，包括有光反應性亞微顆粒分散體的細粒膠片；快速膠片，因為亞微分散體的光學透明度高(因而透射率較高)和擴散時間較短；光處理劑的微囊包封；17.炸藥和推進燃料，包括液態和固態的推進燃料和炸藥，以膠囊包封的形式使用；而且，水也以膠囊包封的形式在固體推進燃料中作為溫度緩和劑；18.研究，包括萃取和分離中的微膠囊填充塔；生化化驗，特別在製藥研究和篩選中；19.診斷，包括用於血管造影和放射照像的包封標記和涉及對環境敏感的蛋白和糖脂類的臨床化驗。
開始釋放活性劑或開始吸收的理想引發是I.通過塗層的溶解或破裂釋放A.內涵變量1.pH2.離子強度3.壓力4.溫度B.廣延變量或其它1.稀釋作用2.表面活性劑作用3.酶的活性
4.化學反應(非酶促的)5.與目標化合物的配位作用6.電流7.輻射8.時間(即緩慢溶解)9.剪切(臨界剪切速率的效應)II.通過塗層中的孔釋放或吸收，迴避對塗層的溶解或破裂的需要1.通過孔徑大小對化合物大小的選擇性2.通過孔壁極性對化合物極性的選擇性3.通過孔壁電離度對化合物電離度的選擇性4.通過孔形狀對化合物形狀的選擇性5.根據某些化合物或離子形式有塗層的多孔內含化合物的選擇性(這一般是上述四種作用的組合)。
在優選實施方案中，所述包覆顆粒可這樣製備1.提供一定量的基質，所述基質包括至少一種有第一部分的化學物質，所述第一部分與第二部分反應時能形成非層狀結晶物質，和2.使所述基質與含有至少一種有所述第二部分的化學物質的流體接觸以使所述第一部分與所述第二部分反應，同時通過向所述基質施加能量使所述基質細分成顆粒。
或者，所述包覆顆粒可這樣製備1.提供一定量的基質，所述基質包括在其中呈溶液形式的非層狀結晶物質，和2.使所述非層狀結晶物質變得不溶於所述基質，同時通過向所述基質施加能量使所述基質細分成顆粒。
在一般的方法中，將與化合物B反應時能形成非層狀結晶物質的化合物A加裝到一定量的基質中，將含有化合物B的流體(典型地為水溶液，通常稱為「上層溶液」)覆蓋在所述基質之上，化合物A與化合物B之間的接觸導致在內/外界面處結晶，同時施加能量如聲處理使被非層狀結晶物質包覆的顆粒脫落至所述流體中。本發明的此方法獨特地非常適用於生產有低水溶性物質塗層的包覆顆粒的水分散體，低水溶性即優選低於約20g/L水，甚至更優選低於約10g/L水。在這些方法中組分A在與B接觸和開始聲處理之前溶解(即不僅僅是分散或懸浮)於所述基質中是非常有利的，以最終獲得均勻的微粒分散體。如前面所述，這是超微結構的基質有含水微疇以使多數情況下僅溶於極性溶劑的化合物A溶解的重要性的原因之一(此外要求使活性劑特別是生物藥劑在基質中的溶解最優化)。特別地，產生非層狀無機結晶沉澱的反應一般在含水介質中進行最方便和有效，從溶解的前體產生非層狀有機結晶沉澱的反應通常最方便且有效地選擇為pH誘導的、所要非層狀結晶外塗層物質的可溶性鹽形式的質子化或去質子化反應，此時水(或含水微疇)是顯而易見的介質。
或者，可用冷卻溫度、結晶促進劑或電流產生結晶。
除聲處理之外，其它標準的乳化方法也可用作能量輸入。這些包括微流化、閥門均化[Thornberg，E.and Lundh，G.(1978)J.Food Sci，431553]和槳式攪拌等。理想地，將水溶性表面活性劑、優選幾千道爾頓分子量的兩親嵌段共聚物如PLURONIC F68加入水溶液中以穩定包覆顆粒防止其形成時聚集。如果用聲處理促進顆粒形成，該表面活性劑也用於增強聲處理作用。
本文所報導的實施例中描述的許多非層狀結晶物包覆的顆粒通過如下方法製備其中兩種或多種反應物在外部溶液和超微結構的液相或液晶相之間的界面處反應形成沉澱，所述沉澱形成外塗層。與此方法有重要的相似性以及重要的區別的另一方法是其中將要形成塗層的物質(稱為物質A)溶解於液相物質或液晶相物質中，通過改變所述物質中的一或多個條件如升高溫度(但也可以是另一種改變如降低壓力、添加揮發性溶劑等)促進此溶解。此改變必須是可逆的，以當該條件逆轉時(如溫度降低、壓力升高、溶劑蒸發等)，所述體系恢復成超微結構的液相或液晶相物質和非層狀結晶物質A的兩相混合物。在所述非層狀結晶物質A有時間變成大晶體之前施加能量輸入，這可通過施加超聲波或其它乳化方法。這導致被非層狀結晶物質A包覆的顆粒脫落。
在使用溫度的情況下，化合物A在所述超微結構的液相物質或超微結構的液晶相物質中的溶解度必須隨溫度改變，溶解度對溫度曲線的斜率越大，進行此方法所需溫度增量越小。例如，硝酸鉀在水中的溶解度隨溫度變化非常大。
沉澱反應法與此類方法的基本區別在於，在此類方法中，除超微結構的內部基質之外，僅需要一種化合物(A)。在沉澱反應法中，需要至少兩種化合物，在超微結構相中的組分A，和開始在覆蓋在所述超微結構相之上的外部相(「上層溶液」)中的組分B。在此情況下組分B通常簡單地為適當選擇的酸或鹼性組分。這用於指出這兩種方法間的相似性，在於外部相中存在組分B可認為是導致A結晶的「條件」(特別是在酸/鹼情況中的pH)；即可利用鹼性pH使A溶解，利用外部相的存在所施加的酸性pH條件這是可逆的。或許這兩種方法間的最重要的區別在於是否僅當或如果所述外部相(「上層溶液」)接觸所述超微結構相時發生條件變化導致A結晶(如在A/B沉澱反應中)，或者是否在超微結構相的整個主體中同時發生(如在溫度誘導的結晶中)。
也可使用上述A/B反應法和溫度法組合的方法。典型地在這種方案中，想要的作為顆粒塗層的化合物以兩種化學形式加入基質中。第一種是最終塗層的化學形式，典型地為化合物的游離酸(游離鹼)形式，它僅在升高的溫下溶解而在形成顆粒的溫度下不溶於所述基質。第二種是前體形式，典型地為所述游離酸與鹼如氫氧化鈉反應(或游離鹼形式與酸如鹽酸反應)製得的鹽形式，該前體形式甚至在形成顆粒的溫度下也溶於所述基質。例如，以苯甲酸顆粒塗層為例，苯甲酸和苯甲酸鈉均加入基質中，所述基質是這樣的基質，它在環境溫度下不溶解苯甲酸，但在較高溫度下溶解苯甲酸。所述上層溶液含有使所述前體轉化成最終塗層形式所需的組分，如在苯甲酸鈉的例子中為鹽酸。加熱(以使兩種形式均基本上溶解)，然後冷卻，覆蓋上層溶液，對系統進行聲處理或施加能量時，包覆顆粒的形成將涉及冷卻誘導沉澱和反應引起的塗層晶體的形成和沉澱兩種方法。這有以下優點提供兩種結晶塗料源能導致顆粒覆蓋比單一方法更早，因而防止顆粒聚變的保護增加(且可能導致粒度分布更均勻)，在能量輸入需要更低的情況下更有效地形成顆粒等。
可用於製備本發明包覆顆粒的其它方法是A.電結晶，B.放入晶種(基質中為過飽和溶液，在外部相中放入晶種)，C.促進(一相中使用過飽和溶液，另一相中有結晶促進劑)，D.去除抑制(一相中使用過飽和溶液，在另一相中放入晶種)，或E.時間法(在內部相中晶體由過飽和溶液中緩慢生長)。
為形成許多想要的外塗層，包括幾乎所有無機塗層，反應物之一(通常兩種)不可避免地僅溶於水或其它極性溶劑。特別地，這些沉澱反應中所用的鹽多數僅溶於高極性溶劑。同時，為使基質物質按本發明可分散於水中，似乎非常理想(如果不絕對)的條件是，內部相物質基本上不溶於水，否則一些或所有該物質將溶解於上層溶液而非分散於其中。因而，為形成這些塗層，所述基質必須滿足以下兩個條件條件1它必須含有含水(或其它極性溶劑)疇；和條件2它必須是低水溶性的，即足夠低(或有足夠低的溶解動力學)以致由所述相產生顆粒的過程中(典型地5至100分鐘將全部物質分散成顆粒)不發生顯著的相溶解，因為這將顯著降低生產效率從而減小該方法總的有利性。
這兩個條件幾乎為相反方向，很少能發現滿足二者的體系。超微結構的液相物質和液晶相物質(反式或層狀類型的)是這些非常少的體系中的幾個。
某些情況下，將一或多種超微結構的液相或液晶相中的組分摻入上層溶液中是有利的，有時以適當量摻入。的確存在著上層溶液有超微結構的富表面活性劑的液相可能是有利的情況。特別地，這可能出現在基質相不與水(或稀水溶液)平衡但與另一種液相或液晶相如膠束相或者甚至低粘度的層狀相平衡時。因此，作為在以上給出的該方法的一般性描述中所稱的「流體」，可使用這種相或已加入附加組分如反應物B和/或兩親嵌段共聚物穩定劑的這種相。在此情況下，任何將此上層相摻入至微粒中的操作都將不會複雜化，因為能(一般將)選擇所述上層相以與基質相平衡(活性成分在兩物質間交換除外，這有一些因果關係但通常不重要)。形成包覆顆粒之後，它最初將分散在此上層「溶液」中，通過過濾或滲析，所述連續的外相將由此變成另一種介質如水、鹽水、緩衝劑等。
以下實施例說明本發明但不限制本發明。
實施例以下實施例中，實施例14、15、16和34說明有由體質堅固的無機物如氰亞鐵酸銅和磷酸鈣組成的塗層的體系，它可使完整顆粒在較強剪切條件下如泵送包覆顆粒分散體(例如用於循環或運輸)期間具有穩定性。這些無機物也是低水溶性的，使之在需要通過強剪切釋放顆粒塗層同時防止因單純用水稀釋而釋放的應用中具有潛在的優勢。這種應用的例子是齧齒動物阻礙物如辣椒辣素或齧齒動物毒素包封在本發明的包覆顆粒中，將顆粒注入電線、波紋箱、和需要防止齧齒動物啃咬的其它產品，齧齒動物的啃咬作用將導致活性阻礙物或毒素釋放。水溶性低防止阻礙物因潮溼而過早釋放。
提供塗層且也是低水溶性的堅固有機物是乙基氫化銅色樹鹼(ethylhydrocupreine)，如實施例17和33中，該化合物的附加特徵是它有極苦的味道而在齧齒動物-阻礙應用中具有附加的阻礙作用。
實施例1、2、3、6、7、8、9、10、17、18、19、20、23和33提供在中性pH下為低水溶性但隨著pH變成酸性或鹼性(取決於化合物)溶解度明顯增加的塗層的例子。這可製備在例如需要在特殊pH範圍內優先釋放如腸釋放的塗層的藥物輸送中具有重要價值的包覆顆粒。或者這種塗層將在細菌活性部位(此處pH典型地為酸性)釋放(允許釋放抗菌化合物)。或在特殊pH下釋放塗層可釋放pH穩定的化合物或緩衝體系，例如在設計用於控制遊泳池中水的pH的微粒中。
實施例4給出了有碘化銀塗層的顆粒的例子，它提供非常適用作雲-晶種劑的性能，因為公知碘化銀塗層有雲-晶種效應，由該顆粒形狀和大小所提供的表面積和表面形態能增強碘化銀的作用。這應是有商業價值的，因為銀化合物很貴，在此情況下不貴的液晶內部能起填料的作用，將在簡單碘化銀成本的幾分之一下提供相同或更大的晶種勢能。因表面積增大引起的效應類似增加可能有益於所述顆粒用作黏膜的局部麻醉劑，顆粒內部的類脂和活性麻醉劑疏水物(如利多卡因)的適當平衡能增強所述效應。
實施例5證明了化合物如硫化物和氧化物可用作本發明包覆顆粒的塗料，甚至當它們需要氣態反應物來形成時。公知這種化合物不僅是高勁度物質，而且有極好的化學耐性，使這種包覆顆粒在顆粒將遇到苛刻的化學和物理條件的場合應用(如期望用這些顆粒作為聚合物添加劑時)或在涉及高剪切的工藝(如含染料的顆粒在非紡織物中的浸漬)中具有意義。
實施例12和13證明了高水溶性化合物作為塗料的應用，其在需要通過單純用水稀釋迅速且方便地釋放塗層的應用中是有價值的。例如，合併兩股物流(一股含分散體，另一股含水)的噴霧系統可提供氣霧劑，其中適用於在噴霧之前防止附聚的顆粒塗層將在噴霧後溶解而此時顆粒已成煙霧狀散開-可謂飛散。由於此溶解能暴露例如非常粘的超微結構的立方相內部，所以可用所述顆粒粘著例如作物上或支氣管內襯等。在實施例12和13中將辣椒辣素載於內部使該產品例如在粘性煙霧狀顆粒沉積在作物上之後對齧齒動物具有抵抗力方面有潛在價值，因為齧齒動物一般強烈地被甚至非常低濃度下的辣椒辣素的味道排斥。
以下實施例中除非另有說明，所有百分率均為重量百分率。以下實施例中所用組分的量可根據需要改變，只要相對量與實施例中相同；因此，這些量可按比例放大至要求量，當然要考慮到放大至較大量需要較大的設備。
以下實施例中，除非另有說明，包覆顆粒的外塗層均包括非層狀結晶物，內芯均包括主要由至少一種超微結構的液相、至少一種超微結構的液晶相或至少一種超微結構的液相和至少一種超微結構的液晶相結合組成的基質。
實施例1該實施例說明了寬範圍的活性化合物(包括在藥物和生物技術中重要的化合物)可摻入本發明的非層狀結晶物包覆的顆粒中。
將0.266g氫氧化鈉溶解於20ml甘油中，用加熱和攪拌幫助溶解。然後溶解等摩爾量(即1.01g)羥苯甲酸甲酯(也在加熱下)。從此溶液中，取出0.616g，在試管中與0.436g卵磷脂和0.173g油醇混合。此時摻入以下所示活性成分(或試劑)，將溶液徹底混合形成活性成分分配在內部的超微結構的液晶相物質。將0.062g PLURONIC F-68(購自BASF的聚環氧丙烷-聚環氧乙烷嵌段共聚物表面活性劑)和0.0132g乙酸溶解在一起並加入所述試管中作為包括所述活性劑的上述溶液之上的一層溶液獲得「上層溶液」。立即劇烈搖動含有所述液晶混合物和上層溶液的試管，並在小型臺上超聲振蕩器(Model FS6，Fisher Scientific製造)中聲處理3小時。所得分散體用光學顯微鏡觀察時顯示出高負荷的約1微米大小的用羥苯甲酸甲酯包覆的顆粒。
實施例1A摻入2.0wt％水楊酸(按液晶相物質的內芯重量計)作為活性劑。
實施例1B摻入2.0wt％硫酸長春鹼(按液晶相物質的內芯重量計)作為活性劑。
實施例1C摻入2.4wt％胸苷(按液晶相物質的內芯重量計)作為活性劑。
實施例1D摻入1.6wt％促甲狀腺素(按液晶相物質的內芯重量計)作為活性劑。
實施例1E摻入2.9wt％抗-3′，5′-環狀AMP抗體(按液晶相物質的內芯重量計)作為活性劑。
實施例1F摻入2.0wt％L-甲狀腺素(按液晶相物質的內芯重量計)作為活性劑。
諸如帶溶解性隨pH增加而明顯增加的塗層的顆粒的這些顆粒適用於藥物輸送，隨著從胃到腸沿腸胃道移動pH增加導致有效輸送至較低的腸胃道，使整個時間內輸送速率更均勻。
實施例2該實施例證明了本發明顆粒分散體的長期穩定性。
將0.132g胺基酸D，L-亮氨酸溶解於2.514g 1M鹽酸中，形成鹽酸亮氨酸溶液。使該溶液在空氣流下在熱板上乾燥，但不使之乾燥至完全乾燥；當重量達到0.1666g時停止乾燥，這相當於向亮氨酸中加入1摩爾當量的HCl。將0.130g此化合物加入0.879g通過混合葵花油單甘油酯和水、離心分離和除去過量的水製備的超微結構的反雙連續立方相物質中。混合1.0g 1M氫氧化鈉與3g水製備上層溶液。所用的所有水均經三重蒸餾。將所述上層溶液覆蓋在所述立方相上，密封所述試管並聲處理，形成乳白色的包覆有亮氨酸的微粒的分散體。
用PLURONIC F-68作為穩定劑製備類似的分散體。將0.152g鹽酸亮氨酸加入0.852g如上的超微結構的反雙連續立方相物質中，由0.08gF-68、1.0g 1M氫氧化鈉和3.0g水組成的上層相覆蓋在所述超微結構的反雙連續立方相物質之上並聲處理。也形成乳白色的包覆有亮氨酸的微粒的分散體，此時所述F-68兩親嵌段共聚物表面活性劑包覆顆粒的外(基於亮氨酸的)表面。
作為對比試驗表明亮氨酸對於形成晶體包覆顆粒的必要性，使1.107g DIMODAN LS(以下「葵花單甘油酯)與1.000g水混合形成超微結構的反雙連續立方相物質。將0.08g PLURONIC F-68加入4.00g水中製備上層溶液。與上面用亮氨酸製備分散體的步驟相同，將上層溶液覆蓋在超微結構的反雙連續立方相物質之上，密封試管並聲處理。在此情況下，基本上未形成微粒；甚至在與亮氨酸試驗相同的條件下聲處理幾小時之後超微結構的反雙連續立方相物質仍為肉眼可見的大塊。
本發明包覆顆粒的該分散體正規檢查十二個月的時間，未表現出不可逆絮凝的跡象。在均勻輕攪的情況下，經幾周時間未顯出不可逆絮凝的跡象。在不攪拌的情況下，顯出絮凝的跡象，但輕搖5秒或更長時間，所有絮凝均逆轉。在Edge Scientific R400 3-D顯微鏡中放大1,000倍(100×目標，油浸，透射光)觀察一滴分散體，顯示出有非常高負荷的亞微顆粒。
有相對較弱有機塗層的顆粒如這些顆粒可用於例如痤瘡脂，其中可摻入活性物質如二氯苯甲氯酚，與將物質塗於皮膚相伴的剪切將釋放塗層。
實施例3該實施例中，摻入紫杉醇，含量為內芯的0.5％。顆粒塗層為亮氨酸，其在本文的其它實施例中已顯示出提供長期穩定性。
在含有0.280gm卵磷脂、0.091gm油醇和0.390gm甘油的超微結構的反雙連續立方相物質中混入4mg紫杉醇(溶解於2ml叔丁醇中)製備含有紫杉醇的超微結構的反雙連續立方相物質；在氬氣下蒸發出丁醇後，形成超微結構的反雙連續立方相物質，為粘稠且光學上各向同性的。將試樣離心分離1小時，其間未出現沉澱。光學各向同性在偏振光顯微鏡中驗證。混合0.241g亮氨酸、2.573g 1M HCl和0.970g甘油，然後在空氣流下在50℃熱板上蒸發出水和過量HCl，乾燥3小時，產生鹽酸亮氨酸的甘油溶液。然後，將0.882g此亮氨酸-HCl的甘油溶液加入所述超微結構的反雙連續立方相物質中。然後將0.102g PLURONIC F-68加至4.42g pH5.0的緩衝水溶液中製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在超微結構的反雙連續立方相物質上之後，聲處理2小時使超微結構的反雙連續立方相分散成微粒。
顆粒如這些顆粒能用於抗腫瘤劑紫杉醇的控制釋放。
實施例4該實施例中，塗層為碘化銀，它具有製備適用於攝影過程的顆粒的潛力。碘化銀有點特殊，因為雖然它是簡單的鹽(僅為一價離子)，但它在水中的溶解度非常低。
混合0.509g DIMODAN LS(可商購如購自Grinstedt AB，本文中稱為「葵花單甘油酯」)、0.563g三重蒸餾的水和0.060g碘化鈉製備超微結構的反雙連續立方相物質。將0.220g硝酸銀、0.094g PLURONIC F-68和0.008g氯化鯨蠟基吡啶鎓加至3.01g水中製備上層溶液。然後將所述上層溶液覆蓋在所述超微結構的雙連續立方相物質之上並聲處理1小時產生微粒分散體。顆粒塗層為碘化銀，它在水中的溶解度低。
實施例5該實施例中，用硫化鎘作為塗層。它是摻雜少量其它離子時物性變化很大的非層狀結晶化合物。該實施例還證明本發明中可用氣體如硫化氫氣體誘導結晶和顆粒的形成。
使0.641g DIMODANLS與0.412g水徹底混合製備超微結構的反雙連續立方相物質，向其中加入0.058g水合硫酸鎘。然後將0.039g硫化鎘覆蓋在所述混合物上，用氬氣吹掃試管並加蓋。將0.088g PLURONIC F-68和1.53g甘油加入1.51g 1M HCl中，然後用氬氣吹掃該溶液，製備上層溶液。將所述上層溶液吸入注射器中，加入所述第一試管。添加時在該試管中能聞到硫化氫氣體的味道，並形成淺黃色沉澱；這表明硫化氫氣體在由硫酸鎘生產硫化鎘(CdS)中的作用。對該系統進行聲處理，得到有硫化鎘塗層的微粒分散體。
實施例6該實施例證明了結晶塗層(此處為亮氨酸)基本上避免內部與顆粒外的條件接觸。與鋅粉的任何接觸均使亞甲藍在低於1秒的時間內變成無色；這裡，加入鋅約24小時不退色。雖然最終顏色衰減，但相信此衰減僅是由於鋅對亮氨酸塗層的作用。
使0.122g亮氨酸與1.179g 1M HCl混合，蒸發至剩餘約1g溶液，製備鹽酸亮氨酸水溶液。向其中加入0.922g葵花單甘油酯和10滴顏色很濃的亞甲藍水溶液。將0.497g 1M NaOH和0.037g PLURONIC F-68加至3.00g pH5緩衝劑中產生上層溶液。覆蓋上層溶液，對系統進行聲處理，形成微粒分散體。將一等分該分散體試樣過濾除去任何未分散的液晶，加入0.1g 100目的鋅粉。(鋅粉與亞甲藍溶液一起搖動時，鋅的還原作用去掉藍色，通常在約1秒內或幾乎同時)。然而，在該方法產生的微囊包封的亞甲藍的情況下，經24小時顏色消失，最終得到白色分散體。因此，儘管鋅和亮氨酸之間的相互作用可能破壞這些顆粒的塗層，但該塗層仍實質上保護亞甲藍免於鋅的影響，使該染料的鋅還原所需時間增加約4-5個數量級。
如果顆粒如這些顆粒用於必須使兩種活性成分隔離避免相互接觸的產品(如對氧化敏感的抗菌化合物二氯苯氧氯酚和強氧化淨化劑過氧化苯甲醯)中，該試驗證明了用亮氨酸包覆的顆粒防止包封化合物與顆粒外環境間接觸的可行性。
實施例7在該實施例中，亮氨酸塗層保護顆粒內的亞甲藍染料與氯化亞鐵接觸，如通過氯化亞鐵加入分散體時沒有預計的顏色變化很容易看見的那樣。這表明該塗層基本上不能滲透離子。
混合0.242g亮氨酸、2.60g 1M HCl和1.04g甘油，然後在空氣流下在50℃熱板上乾燥1.5小時，製備鹽酸亮氨酸的甘油溶液。混合該亮氨酸-HCl溶液、0.291g卵磷脂(EPIKURON 200，來自Lucas-Meyer)、0.116g油醇和0.873g甘油製備超微結構的反雙連續立方相物質；加入一撮亞甲藍使其著色。將0.042g PLURONIC F-68表面活性劑加入4.36gpH5緩衝劑中製備上層溶液，覆蓋在所述超微結構的反雙連續立方相物質之上，對該體系進行聲處理產生微粒分散體。向一等分此分散體中加入0.19g氯化亞鐵(還原劑)。無顏色變化表明亞甲藍被包封在所述亮氨酸包覆的顆粒中未與鐵化合物接觸，因為氯化亞鐵加入亞甲藍溶液中通常使顏色變成藍綠色(青綠色)。
與實施例6相似，此試驗證明了可保護包封的化合物如亞甲藍(在此例中其對還原劑敏感)免於顆粒外的還原條件直至塗層釋放。這可適用於例如電化學應用，其中通過塗層的化學釋放開啟施加電流的作用。
實施例8該實施例與實施例1A和實施例10一起考慮時證明了本發明用羥苯甲酸甲酯包覆的顆粒可由兩種完全不同的方法生產通過熱法如加熱-冷卻法，或通過化學反應如酸-鹼法。
混合0.426g葵花單甘油酯(DIMODAN LS)與0.206g pH3的酸性水產生超微結構的反雙連續立方相物質，向其中加入0.051g羥苯甲酸甲酯和痕量的亞甲藍染料。將混合物加熱至110℃，搖動，並放在振動混合器上，浸入23℃水中5分鐘。覆蓋2ml 2％PLURONIC F-68溶液(用HCl酸化至pH3)，用扭轉蓋密封該試管，搖動該試管，然後聲處理30分鐘。這產生被羥苯甲酸甲酯包覆的微粒的分散體。
由於該實施例與實施例10一起證明了被相同化合物(此例中為羥苯甲酸甲酯)包覆的顆粒可通過熱法或通過化學沉澱法生產，這提供了額外的通用性，可能在優化生產效率和最大限度地降低成本方面有價值，例如在微膠囊包封的藥物的大規模生產中。
實施例9該實施例中超微結構的反雙連續立方相物質是基於非離子表面活性劑，所述表面活性劑一般被許可用於配製藥物，它產生性能可通過很小的溫度變化調節的液晶相物質。例如，在痤瘡脂中，這可用於在施塗溫度下獲得淨化(清潔)性能，但在配製溫度下具有不溶性。此外，由於它是基於兩種表面活性劑的調合混合物，且由於其相和性能靈敏地取決於兩種表面活性劑之比，這提供了控制內芯性能的方便且功效強的方法。此外，該實施例產生透明的分散體。這是值得注意的，因為即使小分數的粒徑大於約0.5微米的顆粒也產生不透明的分散體。
混合0.276g「OE2」(可商購的乙氧基化的醇表面活性劑，如Amerchol，a division of CPC International，Inc.供應的「Ameroxol OE-2」)與0.238g「OE5」(可商購的乙氧基化的醇表面活性劑，如Amerchol，adivision of CPC International，Inc.供應的「Ameroxol OE-5」)，並加入0.250g水(包括過量的水)，製備超微結構的反雙連續立方相物質。向其中加入0.054g羥苯甲酸甲酯和痕量的亞甲藍染料。將混合物加熱至110℃，搖動，並放在振動混合器上，浸入23℃水中5分鐘。覆蓋2ml 2％PLURONIC F-68溶液(用HCl酸化至pH3)，用扭轉蓋密封該試管，搖動該試管，然後聲處理30分鐘。這產生被羥苯甲酸甲酯包覆的微粒分散體。有趣的是該顆粒的亞微粒度導致透明的分散體。
實施例10該實施例表明了羥苯甲酸甲酯包覆的顆粒除前面實施例的酸-鹼法之外還可通過加熱-冷卻法產生。該實施例還證明了兩相的混合物可被分散。
使卵磷脂(EPIKURON 200，0.418g)與0.234g油醇和0.416g pH3的酸性水混合，得到超微結構的反雙連續立方相物質和超微結構的反六方相物質的混合物。從中取出0.50g，向其中加0.049g羥苯甲酸甲酯，並充分混合。將其加熱至120℃，趁熱攪拌，然後再加熱至120℃。從烘箱中取出試管，將試管浸入冷水中5分鐘。然後去掉扭轉蓋，覆蓋2ml2％PLURONIC F-68溶液(用HCl酸化至pH3)，攪動試樣，搖動，最後聲處理。這產生乳白色的被羥基苯甲酸甲酯包覆的微粒分散體。在光學顯微鏡中觀察顯示尺寸在2-10微米範圍內的微粒。也觀察到過量的羥基苯甲酸甲酯結晶物質。
該實施例證明了兩種共存的超微結構相的混合物可提供微粒的內部。這在例如控制釋放藥物輸送方面可能是有價值的，其中兩相(每相均載有藥物)的混合物可用於實現要求的藥物動力學例如，反六方相和立方相的混合物，由這兩相的釋放按照不同的動力學，因為孔空間的立體幾何不同，所產生的動力學將是這兩種圖形的組合。
實施例11該實施例表明可產生無水的顆粒內部，如用於保護對水敏感的化合物。
採用與實施例10的製備中相同的步驟，但在超微結構的雙連續反立方相液晶物質的製備中用甘油(以過量存在)代替水。各物質的量是卵磷脂0.418g，油醇0.152g，甘油0.458g和羥基苯甲酸甲酯0.052g。結果是乳白色的羥基苯甲酸甲酯包覆的微粒的分散體。
對水敏感的活性化合物的保護在例如摻入水解不穩定的活性物質的口服保健品中是有價值的。
實施例12該實施例中，將辣椒辣素摻入硝酸鉀包覆的顆粒中，其中所述超微結構的反雙連續立方相物質是基於極便宜的表面活性劑。通過簡單地加水很容易除去塗層--如在農作物-噴槍中，使分散體流與水流合併，使液體氣霧化成為液滴。注意硝酸鉀作為肥料的雙重用途。
使非離子表面活性劑「OE2」(0.597g)和「OE5」(0.402g)與0.624g已被硝酸鉀飽和的水混合。向該混合物中加入0.045g活性化合物辣椒辣素(純晶體形式，由Snyder Seed Corporation獲得)。然後取出0.552g該混合物，加入0.135g硝酸鉀，將所得混合物加熱至80℃5分鐘。取2％PLURONIC F-68水溶液並用硝酸鉀飽和之，製備上層溶液。搖動熔化的混合物使之混合，然後放回80℃烘箱中2分鐘。將試管浸入20℃水中5分鐘，此時覆蓋上層溶液，用刮刀攪拌全體混合物，加蓋，搖動，和聲處理。結果是硝酸甲包覆微粒的分散體，內部含有活性成分辣椒辣素。
用等體積的水稀釋所述分散體時，塗層溶解(室溫下硝酸鉀在水的的溶解度高)，這表現為顆粒迅速凝結和聚變成大塊。顆粒內部為粘性的液晶，因而在無塗層的情況下，發生凝結和聚變。
我們這裡討論的該實施例是用在裝飾植物和/或農作物上的噴射液，能阻止動物吃葉子。我們已在包封化合物辣椒辣素方面取得成功，這種化合物是無毒化合物(在紅辣椒和辣椒粉中發現)，能在幾ppm範圍內的濃度下在口中產生灼燒感。辣椒辣素有商業記錄用作齧齒和其它動物的阻礙物。
純辣椒辣素包封在有結晶硝酸鉀(硝石)塗層的顆粒的立方相內。顆粒外的外部溶液是硝酸鉀的飽和水溶液，其防止塗層溶解直至它被稀釋；按約1∶1用水稀釋該分散體導致顆粒塗層近似完全溶解。(將此溶解拍攝在錄像帶上，觀看錄像帶，可清楚地看到塗層的溶解，隨後顆粒內部聚變。)稀釋和隨後塗層溶解時，露出顆粒內部，為有以下關鍵性質的立方相A)它不溶於水；B)它極粘；和C)它有非常高的粘度。
這三種性質合在一起意味著去掉塗層的立方相顆粒將粘附於植物葉，性質A意味著甚至下雨時它也不溶解。
同樣這三種性質對該主體立方相在用於治療口腔癌的光動力療法(PDT)藥劑輸送中用作控制釋放膏的動物試驗的成功也是關鍵的。
立方相顆粒中所達到的辣椒辣素濃度比治療關節炎所用藥劑中高兩個數量級。可能達到更高的負荷，或許高達20％。
從商業化能力的觀點出發，該分散體中的組分極便宜，都被許可用於食品、局部應用等。此外，硝酸鉀是公知的肥料。
實施例13該實施例如前一實施例使用辣椒辣素/硝酸鉀，但這裡所述超微結構的反雙連續立方相物質是基於卵磷脂，它是植物和動物生存中的基本化合物，可便宜地獲得。該超微結構的雙連續立方相物質在寬溫度範圍內也是穩定的，至少至正常天氣條件下可以經受40℃。
使1.150g大豆卵磷脂(EPIKURON 200)與0.300g油醇、1.236g甘油和0.407g硝酸鉀混合。向其中加入0.150g活性的辣椒辣素，使該混合物徹底混合。然後，加入0.50g硝酸鉀，將所得混合物加熱至120℃5分鐘。取2％PLURONIC F-68的水溶液，用硝酸鉀飽和之，製備上層溶液。將熔化的混合物攪拌，然後放回120℃烘箱中3分鐘。將試管浸入冷水5分鐘，此時覆蓋所述上層溶液，用刮刀攪拌全體混合物，加蓋，搖動，和聲處理，然後在搖動和聲處理之間交替循環30次。結果是硝酸鉀包覆的微粒的分散體，內部含有約5％的活性成分辣椒辣素。也存在過量的硝酸鉀晶體。
應用與實施例12的相似，但內部使用卵磷脂可使顆粒內部與植物細胞膜的結合更好，可能導致更好的輸送。
實施例14該實施例中表明氰亞鐵酸銅包覆的顆粒的耐剪切性。
混合0.296g葵花單甘油酯(DIMODAN LS)與0.263g 10％氰亞鐵酸銅水溶液製備超微結構的反雙連續立方相物質。將0.021g硫酸銅和0.063gPLURONIC F-68加至4.44g水中製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在所述超微結構的反雙連續立方相物質之上，用扭轉蓋密封該試管，對系統進行聲處理45分鐘。結果是高濃度的微粒(被氰亞鐵酸銅包覆)，直徑約3微米。該方法在不需要溫度漂移的情況下產生微粒，只是有與聲處理相伴的溫度漂移，使用其它形式的乳化法可防止發生這些溫度漂移。此外，不需要pH漂移。
將一滴放在顯微鏡載片和蓋片之間觀察時，發現該氰亞鐵酸銅包覆的顆粒很好地耐剪切；在分散體上推蓋片時，用手指輕壓未使顆粒產生任何明顯的變形或聚變。這與例如被鹼式碳酸鎂包覆的顆粒相反，其中輕壓導致顆粒高度變形和聚變。這些觀察結果與氰亞鐵酸銅的高勁度一致。
有耐剪切塗層的顆粒在需要泵送顆粒的應用中有價值，已知傳統的聚合物包覆的顆粒因剪切使塗層降解而有壽命限制。
實施例15在該實施例中，辣椒辣素以相當高的負荷即9％(重)摻入本發明晶體包覆的顆粒的內部。混合0.329g卵磷脂、0.109g油醇、0.611g甘油和0.105g辣椒辣素(結晶形式，由Snyder Seed Corp.，Buffalo，NY獲得)產生超微結構的反雙連續立方相。向此立方相中加入0.046g硫酸銅。使0.563g 10％氰亞鐵酸鉀水溶液與2.54g水混合製備上層溶液。將所述上層溶液覆蓋在所述立方相-硫酸銅混合物上，將該試管聲處理2小時。生成氰亞鐵酸銅的反應根據該化合物的深紅棕色很容易證明。此時間結束時，所述立方相被分散成氰亞鐵酸銅包覆的顆粒。塗層由氰亞鐵酸銅製成，它是堅固的物質，對硫酸根離子有一些選擇滲透性。由於此塗料是堅固的晶體(如實施例14可見)，和辣椒辣素有齧齒動物極不喜歡的味道，所以這些顆粒適用作齧齒動物阻礙物防止其破壞波紋箱、農業植物等，特別是在齧齒動物的啃咬作用打開微粒使辣椒辣素暴露於動物的味蕾之前顆粒必須耐輕度剪切(如在生產顆粒飾邊的箱或顆粒沉積在植物上期間的輕度剪切)。
實施例16該實施例中用與實施例14相同的方法生產有氰亞鐵酸銅塗層的微粒，但此例中將抗體作為活性劑摻入。具體地，將抗3′，5′環腺苷酸(AMP)抗體以內部的1％(重)的負荷作為活性劑加入。使0.501g葵花單甘油酯與0.523g水混合製備立方相。將0.048g氰亞鐵酸鉀與約0.010g所述抗體一起加入所述立方相中。離心分離除去過量的水溶液。將0.032g硝酸銅和0.06g PLURONIC F-68加入3.0g水中製備上層溶液。覆蓋上層溶液和聲處理之後，得到乳白色的被氰亞鐵酸銅包覆的微粒分散體。這種顆粒可用於生物技術裝置(setting)如生物反應器，其中堅硬的氰亞鐵酸銅塗層適用於在想要的塗層釋放和可利用生物反應性抗體之前限制在遇到輕度剪切條件期間(例如在加壓的入口)釋放。
實施例17該實施例中，乙氫去甲奎寧形成極硬的殼。該實施例中使用酸-鹼法。
使0.648g葵花單甘油酯(DIMODAN LS)與0.704g水混合製備超微結構的反雙連續立方相物質。向其中加入0.084g鹽酸乙氫去甲奎寧和痕量的亞甲藍。將1.01g 0.1M氫氧化鈉和0.052g PLURONIC F-68加至3.0g水中製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在液晶上之後，對系統進行聲處理，得到乙氫去甲奎寧(游離鹼)包覆的微粒分散體。用光學顯微鏡觀察時，多數顆粒粒度小於1微米。
在乾燥下保持完整性的顆粒適用於例如農用活性物(除草劑、信息素、殺蟲劑等)的緩釋，其中乾燥的氣侯條件能導致耐性低的顆粒過早釋放。
實施例18該實施例中通過加熱-冷卻法產生亮氨酸包覆的顆粒。
混合1.51g葵花單甘油酯(DIMODAN LS)與0.723g水製備超微結構的反雙連續立方相物質。向取自此混合物的0.52g超微結構的反雙連續立方相物質中加入0.048g DL-亮氨酸。將混合物充分攪拌，加熱至80℃，然後通過浸入水中冷卻至室溫。立即覆蓋2％ PLURONIC F-68水溶液，搖動該混合物，然後聲處理。這產生被亮氨酸包覆的微粒的乳狀分散體。
通過熱法或酸-鹼法製備同一種塗層(此例中為亮氨酸)的能力提供有價值的生產靈活性，因為例如某些活性物質(例如蛋白質)非常容易隨溫度變性但可能相當耐pH，而其它化合物可能耐溫度但在酸或鹼性pH下可能水解。
實施例19該實施例表明可保護內部組分不與氧氣接觸，甚至將氧氣鼓泡至外部介質(這裡為水)中時。
使2.542g葵花單甘油酯與2.667g水混合製備超微結構的反雙連續立方相物質(有過量的水)。從中取出0.60g超微結構的反雙連續立方相物質。然後，將0.037g DL-亮氨酸與0.497g 1M HCl混合和乾燥，加入0.102g水，產生鹽酸亮氨酸溶液，將其與痕量的甲基紅染料一起加入所述0.60g超微結構的反雙連續立方相物質中。所述超微結構的反雙連續立方相物質是濃黃色，但以膜形式展開時，由於氧化，它在約3分鐘內變成深紅色。使0.511g 1M氫氧化鈉、0.013g PLURONIC F-68和2.435g水混合製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在所述液晶上，聲處理，製備亮氨酸包覆的、含有甲基紅的微粒分散體。首先檢查甲基紅的水溶液(有或沒有F-68的)，空氣鼓泡通過時迅速由黃色變成深紅色。然而，當空氣鼓泡通過含有甲基紅的微粒分散體時，發現顏色不由黃色改變，因此證明甲基紅包封在微粒內防止甲基紅氧化。
能保護活性化合物不與氧氣接觸的顆粒如這些顆粒適用於保護對氧敏感的化合物如補鐵食物，例如在長期儲存期間。
實施例20該實施例中，在內部的超微結構反雙連續立方相物質中和作為外部(連續)塗層均使用水代替物甘油，從而基本上從分散體中排除水。
用甘油代替水製備微粒分散體，使大豆卵磷脂和油醇以2.4∶1混合，然後加入過量的甘油，混合和離心分離。使0.70g的此超微結構反雙連續立方相物質與0.081g羥苯甲酸甲酯混合。向甘油中加入2％的溴化鯨蠟基吡啶鎓製備上層溶液。密封所述超微結構的反雙連續立方相物質-羥苯甲酸甲酯混合物，加熱至120℃，充分混合，再加熱至120℃，然後浸入冷水中，此時覆蓋上層溶液，再密封該試管(用扭轉蓋)，和聲處理。產生在甘油連續相中被羥苯甲酸甲酯包覆的微粒。這種甘油基分散體在對水敏感的活性物質的微囊包封中是有益的。
使用微粒分散體如這些分散體，可保護寬範圍應用中遇到的水解不穩定的活性物質不水接觸，甚至在塗層釋放後也不與水接觸。
實施例21與前面的實施例6相似，其中用鋅考查包封的亞甲藍，但這裡塗層是硝酸鉀。此外，相同的分散體也經重鉻酸鉀的考查。
使0.667g大豆卵磷脂、0.343g油醇、0.738g甘油和痕量的亞甲藍混合製備超微結構的反雙連續立方相物質。向0.469g該平衡相中加入0.225g硝酸鉀。將2％PLURONIC F-68加至硝酸鉀飽和水溶液中製備上層溶液。將其覆蓋在所述液晶之上，對系統進行聲處理直至液晶分散成被硝酸鉀包覆的微粒。分散體的顏色為淺藍色。然後用兩個試驗證明亞甲藍包封在微粒中被保護。向約1ml此分散體中加入約0.1g細粉狀鋅當粉末狀鋅與溶液中的亞甲藍接觸時，使顏色損失。搖動後，對該混合物進行非常短的離心分離，裝入離心機中，進行離心分離和從離心機中取出的總時間約10秒；這樣做避免測定含亞甲藍顆粒的顏色中受鋅的幹擾。發現用鋅處理後藍色即使有也是非常小的降低，表明微粒塗層防止亞甲藍與鋅接觸。然後將重鉻酸鉀加至原來的淺藍色分散體的另一等分試樣中。這使顏色變成綠色，沒有溶液中亞甲藍與重鉻酸鉀接觸將產生的紫-棕色的跡象。
該實施例的包覆顆粒特徵在於塗層材料硝酸鉀的成本極低，仍能保護活性化合物免於因外界條件而化學降解，使之在例如農用緩釋中具有潛在的價值。
實施例22該實施例提供有包合物的選擇滲透性塗層的微粒的例子。此特殊的包合物(所謂的維爾納配合物)具有除去客分子時仍保持多孔性的特性。籠形物和包合物塗層作為選擇多孔性的塗層是有益的，其中對釋放或吸收的選擇性可基於分子大小、形狀和/或極性。
首先使0.525g葵花單甘油酯與0.400g水混合製備超微結構的反雙連續立方相物質。向其中加入0.039g氯化錳(MnCl2)和0.032g硫氰酸鈉。將0.147g 4-甲基吡啶加至3.0ml 2％PLURONIC F-68水溶液中製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在所述液晶混合物上，密封試管並聲處理。從而將超微結構的反雙連續立方相物質分散成被錳形維爾納配合物即Mn(NCS)2(4-MePy)4包覆的微粒。
該實施例中的塗層可用於從工業物流中除去重金屬。在此情況下，塗層可為多孔晶體(稱為籠形物)，它允許原子的離子通過塗層進入立方相內部，該立方相由於具有高表面電荷密度(使用陰離子表面活性劑或選擇性更高的螯合基團如雙吡啶鎓基等)，對離子是吸收容量極高的吸收劑。最可能的永久孔是最好的。由籠形物塗層提供的選擇性防止發生傳統吸著劑(如活性炭和大網狀聚合物)不可避免的因較大的化合物與目標重金屬離子競爭可用的吸附位所致吸著能力下降。吸著劑的再生可通過離子交換，而保持顆粒與塗層完整(此後一步驟是釋放的例子)。
實施例23該實施例中，用氰化物考查外塗層包括羥苯甲酸甲酯且在超微結構的反雙連續立方相物質中分配有特殊染料的包覆顆粒，所述氰化物與所述染料接觸時能使顏色改變。由於所述氰離子極小，所以該試驗的成功表明所述塗層甚至對非常小的離子也是不透性的。
使0.424g葵花單甘油酯與0.272g水混合製備超微結構的反雙連續立方相物質。向其中加入0.061g羥苯甲酸甲酯和痕量的染料1，2-吡啶偶氮-2-萘酚。製備1％溴化鯨蠟基吡啶鎓的上層溶液。將液晶在120℃烘箱中加熱5分鐘，劇烈攪拌，再加熱，然後浸入冷水中，此時覆蓋上層溶液，密封試管，放入聲處理器中。結果是羥苯甲酸甲酯包覆的微粒的分散體，平均粒度約1微米。然後用氰化亞銅證明染料被保護而不與外部相接觸。氰化亞銅加至1，2-吡啶偶氮-2-萘酚溶液(存在或不存在F-68)時，顏色由橙色變成濃紫。然而，當氰化亞銅加至一等份的含染料顆粒的分散體時，沒有顏色變化，表明羥苯甲酸甲酯塗層防止染料與氰化亞銅接觸。可計算出亞銅離子至1微米顆粒的中心的擴散時間為約幾秒或更短，這不妨礙有塗層未密封顆粒的顏色變化。
保護活性化合物免於與外部環境的離子接觸可適用於例如藥物輸送，特別是可與多價離子接觸而配合併鈍化的聚電解質的輸送。
實施例24該實施例中，對硝酸鉀包覆的顆粒重複上面實施例中氰離子試驗。
使0.434g葵花單甘油酯與0.215g水混合製備超微結構的反雙連續立方相物質。向其中加入0.158g硝酸鉀和痕量的染料1，2-吡啶偶氮-2-萘酚。製備1％溴化鯨蠟基吡啶鎓在飽和硝酸鉀水溶液中的上層溶液。將液晶在120℃烘箱中加熱5分鐘，劇烈攪拌，再加熱，然後浸入冷水中，此時覆蓋上層溶液，密封試管，放入聲處理器中。結果是硝酸鉀包覆的微粒的分散體。當氰化亞銅加至一等份的含染料顆粒分散體時，顏色僅有微小變化，表明硝酸鉀塗層基本上防止染料與氰化亞銅接觸。
這些顆粒的實用性與實施例23的相似，但此例中使用更經濟的塗層硝酸鉀。
實施例25使0.913g大豆卵磷脂(EPIKURON 200)、0.430g油醇和0.90g甘油(過量甘油)混合製備超微結構的反雙連續立方相物質。徹底混合併離心分離後，取0.50g所述超微結構的反雙連續立方相物質，加入0.050g二鹼式磷酸鈉。將0.10g氯化鈣加至3ml含有2％PLURONIC F-68和1％溴化鯨蠟基吡啶鎓的水溶液中製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在液晶-磷酸鈉混合物上之後，密封試管並聲處理。結果是磷酸鈣包覆的微粒的分散體。磷酸鈣塗層在生物領域具有固有的價值，因為磷酸鈣是骨骼、牙齒和其它組織的主要組分。
實施例26該實施例表明碳酸鎂包覆的顆粒在乾燥時(即當外部水相被乾燥掉時)仍保持其完整性。因此，可生產乾粉而內部仍為富水的液晶相物質。
「桐-山梨醇化合物」的製備。首先，如下製備「桐-山梨醇化合物」在反應燒瓶中使110g桐油(來自Alnor Oil的Chinese Tung Oil)與11.5g山梨醇結合。用氬氣吹掃燒瓶，密封並加熱至170℃，磁力攪拌。加入碳酸鈉(3.6g)，將混合物在170℃下攪拌1小時。此時加入3.4g3-氯-1，2-丙二醇，將混合物冷卻至室溫。使來自此反應的75ml油相與300ml丙酮混合，離心分離後除去白色沉澱。接著，加入18g水和100ml丙酮，將混合物離心分離，除去底部的油狀殘餘物。然後加入44g水，再收集並拋棄底部相。最後，加入20g水，此時收集底部的油狀殘餘物，在氬氣流下乾燥。產生約50ml山梨醇的桐脂肪酸酯，以下稱為「桐-山梨醇產物」。
實施例26A使0.110g「桐-山梨醇產物」、0.315g大豆卵磷脂和0.248g水混合，徹底混合併離心分離，製備超微結構的反雙連續立方相物質。向其中加入0.085g碳酸鉀。然後將0.118g PLURONIC F-68和0.147g硫酸鎂加至5.34g水中製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在所述液晶之上，密封試管，搖動，聲處理2小時，最後再充分搖動。結果是乳白色的被鹼式碳酸鎂包覆的微粒的分散體。將兩份水加至一份分散體中稀釋之，以溶解過量的無機結晶物質。將一小滴分散體輕輕地在顯微鏡載片上展開，使之乾燥。乾燥10分鐘後，顆粒外的水幾乎完全蒸發。顯微鏡觀察顯示顆粒仍保持其形狀，未變成未包覆顆粒以類似方式乾燥時將觀察到的無結構液滴(如乾燥的液晶混合物變成液體)。
實施例26B將實施例26A中產生的分散體加熱至40℃。根據相行為測定，在此溫度下內部相為超微結構的液體L2相物質。該分散體保持乳白色，在顯微鏡下顯示也保持微粒。由於此L2相含有油、水和表面活性劑(即卵磷脂)，它也是超微結構的微乳狀液。
實施例27該實施例中，將受體蛋白分配在碳酸鎂包覆的顆粒的內芯中超微結構的反雙連續立方相物質的基質內，然後將包覆的顆粒包埋在水凝膠中。顆粒上的塗層可用於在裝運和儲存期間保護受體蛋白，然後在使用前通過洗滌很容易除去。該實施例和實施例28預示本發明包覆顆粒用於例如親和色譜法的用途，其中使用水凝膠珠，本發明的包覆顆粒包埋在其中。
使0.470g大豆卵磷脂(EPIKURON 200)與0.183g「桐-山梨醇產物)和0.359g水混合。向其中加入0.112g碳酸鉀。使之離心分離幾小時，除去過量的水相。按L.Pradier and M.G.McNamee in Structure andFunction of Membranes(ed.P.Yeagle，1992，pp.1047-1106)中所述的實驗報告製備torpedo煙乙醯膽鹼受體製劑。在此製劑中，將50微克受體蛋白包含在50微升類脂中，多數為二油醯磷脂醯膽鹼(DOPC)。(其餘為其它膜類脂組分，如其它的磷脂、膽固醇等)。將此量的製劑加至所述超微結構的反雙連續立方相物質-碳酸鉀混合物中，輕攪整個混合物但攪拌足夠長時間以保證良好的混合，通過不存在雙折射檢測。將0.328g硫酸鎂、0.324g PLURONIC F-68和0.0722g溴化鯨蠟基吡啶鎓加至20.02g水中製備上層溶液。將5g上層溶液覆蓋在包含載有所述受體的超微結構反雙連續立方相物質的試管之上，密封所述試管，搖動，並聲處理2小時。產生鹼式碳酸鎂包覆的含有受體的微粒的分散體，大部分粒度在0.5至1微米的範圍內。
然後使微粒固定在聚丙烯醯胺水凝膠中。將丙烯醯胺(0.296g)、亞甲雙丙烯醯胺(0.024g，為交聯劑)、過硫酸銨(0.005g，為引發劑)和四亞甲基二胺(TMED，0.019g，為助引發劑)加至分散體中，使丙烯醯胺在少於30分鐘內聚合成交聯的水凝膠。在顯微鏡下觀察一薄片該水凝膠，可見高濃度的微粒，正與原分散體相同。
進一步使該水凝膠破碎成尺寸約30微米的小塊。通過壓迫水凝膠通過40微米篩目大小的金屬篩實現。
實施例28該實施例中受體蛋白分配在本發明包覆顆粒的內芯中，塗層為硝酸鉀，然後將包覆顆粒固定在水凝膠珠中。裝有受體的珠在UC Davis進行的放射性檢測中試驗結合活性獲得成功。
使0.470g大豆卵磷脂(EPIKURON 200)與0.185g「桐-山梨醇產物」和0.368g水混合。向其中加入0.198g硝酸鉀，徹底混合。如前面實施例所述製備torpedo煙乙醯膽鹼受體製劑。在此製劑中，將每50微克受體蛋白包含在50微升類脂中，多數為二油醯磷脂醯膽鹼(DOPC)。將25毫克製劑加至所述超微結構的反雙連續立方相物質-碳酸鉀混合物中，輕攪整個混合物但攪拌足夠長時間以保證良好的混合。將0.128gPLURONIC F-68和0.015g溴化鯨蠟基吡啶鎓加至6.05g硝酸鉀飽和水溶液中製備上層溶液。將所述超微結構的反雙連續立方相物質-硝酸鉀製劑加熱至40℃使硝酸鉀溶解，然後浸入10℃水中10分鐘。將上層溶液覆蓋在包含載有所述受體的超微結構反雙連續立方相物質的試管之上，密封所述試管，搖動，並聲處理2小時。產生硝酸鉀包覆的含有受體的微粒的分散體，大部分粒度在0.3至1微米的範圍內。
然後使微粒固定在聚丙烯醯胺水凝膠中。將丙烯醯胺(0.365g)、亞甲雙丙烯醯胺(0.049g，為交聯劑)、過硫酸銨(0.072g 2％的溶液，為引發劑)和四亞甲基二胺(TMED，0.011g，為助引發劑)加至分散體中，使丙烯醯胺在幾小時內聚合成交聯的水凝膠。在顯微鏡下觀察一薄片該水凝膠，可見高濃度的微粒(鄰近水凝膠底部除外)，正與原分散體相同。
進一步使該水凝膠破碎成尺寸約30微米的小塊。通過壓迫水凝膠通過40微米篩目大小的金屬篩實現。在40微米大小下，可估計小分子進入塊中心的擴散時間為約1秒或更短，這對後面的受體試驗報告無明顯影響。
用125I-標記的金環蛇毒作為配體，用剛描述的超微結構的反雙連續立方相物質微粒-固定的乙醯膽鹼受體系統進行受體結合試驗。(標準的結合試驗已在出版物中由Dr.Mark McNamee’s group描述)。結果顯示所述超微結構的反雙連續立方相物質微粒-固定的乙醯膽鹼受體系統表現出的與金環蛇毒的結合為用標準受體製劑測量的水平的約70％，證明不僅在整個固定步驟中保持蛋白結合性，而且在製備試樣和試驗間經過一段時間(多於兩個月)之後仍保持蛋白結合性。
上述實施例26-28實際上表明顆粒在生化試驗中的用途，表明穩定性比常用的脂質體有很大改善，常用的脂質體因具有內在的不穩定性而不方便。這種試驗在臨床診斷以及藥物篩選中有價值。
實施例29如前面的實施例22，在該實施例中生產籠形物包覆的顆粒。在此實施例中，所述超微結構的反雙連續立方相物質內部可聚合，靠可通過塗層的氧氣的作用(塗層仍防止水通過)。
由Avanti Polar Lipids of Birmingham，Alabama以磷蝦(Krillshrimp)磷脂醯膽鹼形式獲得由磷蝦提取的卵磷脂。使0.220g此卵磷脂與0.110g「桐-山梨醇產物」、0.220g水、0.005g含有環烷酸鈷的鈷乾燥劑(來自該物質供應公司Grumbacher)、和0.30g硫氰酸鉀混合。形成綠色的超微結構的反雙連續立方相物質。將0.309g氯化錳、0.105g4-甲基吡啶、0.113g PLURONIC F-68和0.021g溴化鯨蠟基吡啶鎓加至5.10g水中製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在所述超微結構的反雙連續立方相物質之上，密封該試管，搖動，並聲處理，用冰水作為聲處理浴的水。隨著綠色的超微結構反雙連續立方相物質分散至微粒中，反應使顏色變成棕色。2小時後，基本上所有超微結構的反雙連續立方相物質均已分散至顆粒中，所述顆粒多數為亞微細粒。塗層為維爾納化合物，根據文獻記載，它有允許分子氧吸收(或通過)的通道。磷蝦卵磷脂(以及桐-山梨醇產物)的高度不飽和與鈷乾燥劑的催化作用一起使該微囊包封的超微結構反雙連續立方相物質與大氣中的氧接觸時有可能聚合。
此實施例中所述籠形物在前面論述(實施例22)。
實施例30該實施例是分散超微結構的反六方相物質。
混合0.369g大豆卵磷脂(EPIKURON 200)、0.110g脫水山梨醇三油酸酯和0.370g甘油製備超微結構的反六方相物質。向該超微結構的反六方相物質中加入0.054g硫酸鎂。將0.10g碳酸鉀、0.10g PLURONIC F-68和0.02g溴化鯨蠟基吡啶鎓加至5g水中製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在所述超微結構的反六方相物質上，密封該試管，搖動，聲處理1小時，得到多數超微結構的反六方相物質成為被鹼式碳酸鎂包覆的微粒的分散體。
反六方相中孔(圓柱形)的維數提供獨特的釋放動力圖形，可用於例如控制的藥物輸送。
實施例31與以上多數實施例相反，該實施例中分散的超微結構反六方相物質不與過量的水平衡，儘管它不溶於水。
使大豆卵磷脂(0.412g)、亞麻子油(0.159g)和甘油(0.458g)徹底混合，在室溫下產生超微結構反六方相物質。向該超微結構的反六方相物質中加入0.059g硫酸鎂。將0.10g碳酸鉀、0.10g PLURONIC F-68和0.02g溴化鯨蠟基吡啶鎓加至5g水中製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在所述超微結構的反六方相物質上，密封該試管，搖動，聲處理30分鐘，得到多數超微結構的反六方相物質成為被鹼式碳酸鎂包覆的微粒的分散體。
分散不與過量水平衡的超微結構相的能力擴大了本發明中可用化學過程的範圍。此多功能性在要求高的應用如藥物輸送中尤為重要，其中必須同時滿足許多產品標準。
實施例32該實施例中，用化學反應法分散超微結構的層狀相物質。
使0.832g大豆卵磷脂(EPIKURON 200)與0.666g水混合製備超微結構的層狀相物質。向約0.80g該超微結構的層狀相物質中加入0.057g硫酸鎂。將0.10g碳酸鉀、0.10g PLURONIC F-68和0.02g溴化鯨蠟基吡啶鎓加至5g水中製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在所述超微結構的層狀相物質上，密封該試管，搖動，聲處理5分鐘，得到多數超微結構的層狀相物質成為被鹼式碳酸鎂包覆的微粒的分散體。
該實施例中的顆粒與聚合物包封的脂質體有結構關係，但未遭受生產聚合物包封的脂質體所用的苛刻化學條件；能以單一步驟且在溫和條件下產生用寬範圍的結晶塗層包覆的內部層狀相顆粒使本發明在控制釋放的藥物輸送方面具有價值。
實施例33游離鹼的製備購買質子化鹽酸形式的乙氫去甲奎寧和中性紅。在所有情況下均將此鹽溶於水，以1∶1摩爾比向其中加入氫氧化鈉水溶液。兩種水溶液的混合物產生沉澱，將沉澱物水洗(以除NaCl和任何未反應的NaOH)，離心分離，然後在游離鹼的熔點以上乾燥。
超微結構的反雙連續立方相分散體的製備用以下混合物開始配製分散體0.417gm甘油單油酸酯(GMO)0.191gm甘油0.044gm乙氫去甲奎寧(或者作為例子可以是中性紅，二者均為游離鹼形式)。
代替常用的單甘油酯-水超微結構的反雙連續立方相物質，這些實施例中使用單甘油酯-甘油超微結構的反雙連續立方相物質。
在水中溶解PLURONIC F-68至2％的濃度製備上層溶液。
稱取各組分加入試管中並用刮刀混合後，將密封(扭轉蓋)的試管放在140℃的烘箱中至少20分鐘，檢查乙氫去甲奎寧(或中性紅游離鹼)已熔化。然後將試管浸入水中，某些情況下該水低於室溫(約10℃)而另一些情況下為室溫；兩種情況下分散體中未發現差別。
試樣在冷水中約5分鐘後，檢測到粘度非常高，表示超微結構的反雙連續立方相；某些情況下通過交叉極化觀察試樣光學各向同性(結晶塗層疇比光波長小得多，太小而不影響光學性質)。將PLURONIC上層溶液注入試管中至約半滿。然後搖動試管(用手和利用機械混合器)。隨著主體超微結構的反雙連續立方相物質消失而變成分散體，溶液逐漸變得不透明。
SEM表徵掃描電子顯微鏡(SEM)製備不涉及任何固定技術。簡單地將一滴分散體放在玻璃載片上，水蒸發，噴上一薄(2nm)層碳以避免帶電作用。在噴射裝置中，開始噴射之前仔細地將試樣在5×10-4Torr的真空下保持約5分鐘。這樣做是試驗顆粒塗層的堅固性。所用SEM為Hitachi S-800場致發射SEM，在25kV下操作。
圖3示出乙氫去甲奎寧分散體的SEM顯微照片，可見粒度在約0.5-2微米的範圍內(下半部為上半部分中分隔面積的10倍，所以上面的放大率為500而下面的放大率為5000)。值得注意的是許多顆粒明顯地顯示出多面形。
測量該試樣的粒度分布(見下文)表明該分散體中主要為約0.5-2微米直徑的顆粒，這與顯微照片中所見的顆粒很一致。可估計0.5微米顆粒中乙氫去甲奎寧塗層的厚度為約10nm，此厚度顯然足以保持顆粒內部的液體組分免於在0.5mTorr真空中蒸發。
此分散體中，所述超微結構的反雙連續立方相物質在分散之前載有硫酸鋰作為標記物，的確該分散體中顆粒的EDX光譜顯示出硫的峰。所用EDX不能檢測鋰，光譜中的其它峰歸因於玻璃基質。
圖4示出中性紅分散體的SEM顯微照片。基本上所有顆粒均在0.3-1微米的範圍內。
粒度分布用Malvern 3600E雷射衍射粒度儀測量粒度分布。對於每種要檢測的分散體，將幾滴加入載流體(水)中，使濃度有很大稀釋以避免多次散射。粒度計算為相同體積的球的直徑，考慮到顆粒的多面形這是良好的量度。(見後面)。該儀器能測量低至至少0.5微米的顆粒，關於分布的數據包括至少低至0.5微米的貢獻。
用13∶1的GMO∶乙氫去甲奎寧製備的分散體的粒度分布示於圖5中。一般地，隨著超微結構的反雙連續立方相物質與結晶塗層試劑之比增加，粒度也增加。此分散體的數據表明按體積平均計10％的顆粒有小於0.6微米的粒度，這表示為等式D(v，0.1)＝0.6微米。分布的窄度以兩種方式表示。第一，由D(v，0.5)＝1.2微米的(體積加權)平均，D(v，0.9)和D(v，0.1)均為2倍。第二，計算「跨度」為1.4，「跨度」給出分布的寬度為
跨度＝[D(v，0.9)-D(v，0.1)]/D(v，0.5)這些結果表明附聚的程度非常低。
GMO∶中性紅＝10∶1的分散體分布更窄。跨度為1.1，顯而易見其(微分)粒度分布相當陡，迅速下降超過2微米。
測量用較低GMO乙氫去甲奎寧比製備的分散體，粒度較小，分布平均0.8微米，跨度為1.2。因此，通過超微結構的反雙連續立方相物質與結晶塗層試劑之比可控制顆粒，比例降低，粒度下降。
小角x-射線散射(SAXS)這用於驗證乙氫去甲奎寧分散體中顆粒內部為超微結構的反雙連續立方相物質。將分散體本身(不是顆粒的濃縮物)裝入1.5mm x-射線毛細管中，將之送至Dr.Stephen Hui at Roswell Park Cancer CenterBiophysics Department的實驗室。SAXS照相機配有旋轉正極，在100kV、40mV功率(4kW)下進行測量。用通過電子裝置與Nuceus多頻道分析儀相連的線性位敏檢測器收集數據。MCA有8,192頻道的容量，但僅用2,048分辨增加每個頻道的計數。使用約1小時的計數時間，因為分散體(為約85％的顆粒體積)中超微結構的反雙連續立方相物質的體積分數為約10％。用軟體包「PCA」分析數據。
圖6示出測量的SAXS強度對波矢量q的曲線。波矢量q通過下式與x射線的衍射角θ和波長λ相關q＝4π(sinθ)/λ。
d-間距由Bragg反射的q-值計算d＝2π/q。
圖6中，垂直線給出對有空間群Pn3m和晶格參數7.47nm的晶格精確計算的Bragg峰位置。對於單油精-水體系中的超微結構反立方相，特別是對於與過量水平衡的那些，很好建立此空間群。(的確，在與過量水平衡的超微結構反立方相中，幾乎僅出現空間群Pn3m)。有空間群Pn3m的單油精-水超微結構反立方相的晶格參數也接近8nm；更精確的比較是不可能的因為此例中用甘油代替水。任何情況下，由此SAXS掃描推出的晶格類型和大小均精確地與單甘油酯超微結構反立方相的文獻數據一致。
在空間群Pn3m中，對於允許峰位置的Miller指數(hkl)和h2+k2+l2的值為(110)，2；(111)，3；(200)，4；(211)，6；(220)，8；(221)，9；(222)，12；和更高。看這些數據和預計的峰位置，顯然在(110)和(222)位的峰得到數據的強力支持。(111)峰在掃描右側似乎是(110)峰的肩，在左側似小但可辨別的峰。(200)峰至少在掃描的右側得到支持；在單甘油酯Pn3m相中測得該峰的強度總是比(110)和(111)峰低得多，一般在Pn3m相中，已發現這與理論振幅計算[Strom，P.and Anderson，D.M.(1992)Langmuir，8691]一致。(211)峰得到掃描左側數據的支持，(221)被右側的數據支持。(211)和(222)之間缺少峰或峰強度低是分散體中超微結構反雙連續立方相濃度低(10％)的結果，因為衍射的x-射線強度與體積濃度的平方成正比。儘管這樣，在(110)和(222)位決定性的峰和推出的晶格和晶格參數與文獻中相關體系完全一致為SAXS數據證明顆粒內部超微結構反雙連續立方相排序的結論提供了強有力的支持。
這些顆粒可用於例如嗽口液中殺菌劑的控制釋放，其中兩種塗層在稍低pH(約5)下的溶解度正好在細菌活性位優先輸送的範圍內。
實施例34用高壓液相色譜(HPLC)表徵兩種分散體在剪切和加壓下的完整性，一種選擇硬塗層-氰亞鐵酸銅，另一種選擇軟的易破塗層，後者主要作為對照，以確定較硬塗層在壓力下釋放的量。換言之，如果兩種分散體中的標記物濃度近似相同，硬體系中標記物的釋放為軟體系中標記物釋放的小數即百分數x％(其中x明顯小於100)，則可得出結論在硬體系中僅x％的顆粒在該壓力下破裂，其餘(100-x)％在HPLC期間仍保持完整。(的確，此百分率100-x為下限如果發現對照物中的一些軟顆粒實際上保持完整，儘管這種可能性很小，則計算完整硬顆粒的實際百分率更高。無論如何，假定計算是基於最壞的情況，假定所有的對照顆粒均破裂。)分散體的製備實施例34A混合0.499g大豆卵磷脂、0.163g油醇、0.900g甘油和0.124g辣椒辣素製備超微結構的反雙連續立方相物質。向來自此體系的0.842g所述超微結構的反雙連續立方相物質中加入0.043g膽酸鈉。將1滴1MHCl加至3.00g pH5磷酸鹽緩衝液中製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在所述液晶物質之上，密封試管並聲處理，得到乳白色的微粒分散體。
實施例34B
混合0.329g大豆卵磷脂、0.108g油醇、0.611g甘油和0.105g辣椒辣素製備超微結構的反雙連續立方相物質。向其中加入0.046g硫酸銅。將0.563g 10％氰亞鐵酸鉀溶液加至2.54g水中製備上層溶液。將上層溶液覆蓋在所述液晶之上，密封試管並聲處理，得到乳白色的被氰亞鐵酸銅包覆的微粒的分散體。
兩試樣中標記物即辣椒辣素的濃度是可比的。在氰亞鐵酸銅分散體中最終濃度為2.44％，實施例34B為3.19％，差30％，這在下面的計算中解釋。
然後在HPLC中試驗純的辣椒辣素，測得洗脫時間為22分鐘(數據未示出)。在相同條件下，試驗如上製備的兩種分散體。實施例34B顆粒的數據示於圖7中，氰亞鐵酸銅顆粒的數據示於圖8中。表1和2給出分別與圖7和8相對應的積分峰，由HPLC計算機輸出，取樣率為5Hz。
顯然，在圖7中在22分鐘的洗脫時間時有強峰(由計算機標記的峰13)，表1給出該峰的積分強度為3,939,401。圖8中可見在22分鐘的峰小得多(由計算機標記為10)，表2給出強度為304,929。
如果這些積分峰值按兩試樣中辣椒辣素的濃度歸一化，即實施例34B為3,939,401/0.0319，而氰亞鐵酸銅為304,929/0.0244，則氰亞鐵酸銅與實施例34B的歸一化峰強度之比為0.101，即最多10.1％的氰亞鐵酸銅顆粒在HPLC條件下釋放辣椒辣素標記物。
這些顆粒有低水溶性的無機塗層，使之在需要通過強剪切釋放顆粒塗層同時防止因簡單地被水稀釋而釋放的應用中有潛在的實用性。這種應用的例子是包封齧齒動物阻止物如辣椒辣素或齧齒動物毒素，將顆粒浸入電線、波紋箱和其它要求防止被齧齒動物啃咬的產品中，齧齒動物的啃咬作用將導致活性阻止物或毒素釋放。水溶性低可防止阻止物因潮溼條件而過早釋放。
表1積分峰強度，對應於圖7，用於實施例34B含辣椒辣素的顆粒的HPLC分析。峰#13為主辣椒辣素峰。
峰面積1 29142 80963 28484 29466
5 113046 22547 128718 49559 12483310113828111933412730213393940114391531525527816755868175262318193951948992010519215102221481233442302499712519444226898312780603281051632918622430194020313680532211533232963443273551663690236
376260638445233911034740439141127559742135300043238187表2積分峰強度，對應於圖8，用於氰亞鐵酸銅包覆的含辣椒辣素的顆粒的HPLC分析。峰#10為主辣椒辣素峰。
峰面積116811722301124031060064276055905963872771635398441349675710 30492911 1046612 14180013 33274214 1444215 699616 1500817 1194019 9144620 25021421 25190222 20300023 44658
2411090125242962619633272552728155932975442304024531421437實施例35混合0.77g大豆卵磷脂(EPIKURON 200，來自Lucas-Meyer)、0.285g油醇和0.84g甘油，製備超微結構立方相液晶，向其中加入0.11g氯化金。在該混合物的平衡中不用加熱，僅用刮刀機械攪拌。取出0.595g該混合物，沿試管內表面的下半部塗抹。使0.14g氯化亞鐵和0.04gPLURONIC F-68溶解在1.74g蒸餾水中製備上層溶液。覆蓋上層溶液，然後對含有所述立方相的試管進行聲處理，得到被金塗層包覆的微粒分散體。與所述第一試樣並排對對照試樣(其中上層溶液含有F-68但不含氯化亞鐵)進行聲處理，未產生微粒分散體。氯化亞鐵與氧化金之間的反應導致非層狀結晶的元素金沉澱，在第一試樣的例子中產生被金包覆的有立方相內部的微粒。
然後使0.62g甘油與0.205g水混合製備密度約1.2g/cc的甘油-水混合物，向其中加入約0.1g所述分散體，將新的分散體離心分離。離心分離3小時後大部分微粒被離心至試管底部，證明這些顆粒的密度明顯高於1.2；這是由於存在金塗層，因為立方相的密度低於1.2--的確，在聲處理期間未被分散的一部分立方相作為密度較低組從原分散體中離心出，表明該液體比原分散體密度低。
因為公知金表現出化學惰性，以非常薄的膜形式存在時機械性能好，由於它也被FDA批准用於許多管理途徑，金包覆的顆粒可用於安全的、對環境無害的要求化學和物理上穩定的塗層的產品。此外，這種顆粒在關節炎的治療中的有效的，提供比其它膠體形式顯著增加的金表面積。
實施例36用0.61g甲醇溶解0.045g紫杉醇、0.57g丁子香酚、0.615g大豆卵磷脂(EPIKURON 200)、0.33g甘油和0.06g硝酸銅製備含有抗腫瘤藥紫杉醇的超微結構液相，然後在蒸發皿中使甲醇蒸發，蒸發期間攪拌。溶解0.09g碘化鉀、0.05g PLURONIC F-68、0.44g水和1.96g甘油製備富甘油的上層溶液。覆蓋上層溶液，對系統進行聲處理，產生含有紫杉醇的超微結構液相被結晶碘包覆在微粒內的分散體。由於選擇這些成分是因為它們在製藥中普遍接受的安全鈍性(紫杉醇本身除外)的賦形劑，所以此製劑或其變體在輸送紫杉醇用於治療癌症中有價值。顆粒內部紫杉醇的負荷相當高，即約3％(重)，此例中它如此高以致由於在此高負荷下紫杉醇在該立方相中的溶解是亞穩的，所以在每個顆粒內部一些紫杉醇可能發生沉澱。然而，研究顯示在這樣的負荷下沉澱非常慢，需幾小時甚至內天，以致在顆粒的生產過程中基本上所有紫杉醇仍保留在溶液中；之後，紫杉醇限制在包覆顆粒內防止形成大晶體(大於1微米)。如果此系統中的紫杉醇濃度降低至內部的0.7％或更低，則紫杉醇的溶解變成真正穩定的溶液(熱動力學平衡)，從而完全防止沉澱，用非層狀結晶碘包覆的本發明微粒可如此實施例所述生產。因此，該系統提供用於治療癌症的紫杉醇輸送的幾種方案。
實施例37混合0.345g大豆卵磷脂(EPIKURON 200)、0.357g茴香醚、0.26g水和0.02g紫杉醇(來自LKT Laboratories)製備含有紫杉醇的立方相液晶；劇烈攪拌後將該混合物的試管浸入沸水中1分鐘，然後冷卻至室溫，使平衡加速。為提供塗層材料，攪入0.07g五倍子酸丙酯，再在沸水中加熱該試管。預先已考查到五倍子酸丙酯在室溫下不能適當地溶於此立方相，但在100℃下溶解度顯著增加。上層溶液由2.25g 2％PLURONICF-68溶液組成。將所述立方相-五倍子酸丙酯混合物加熱至100℃，冷卻至約80℃，在此高溫下用刮刀攪拌，再加熱至100℃。將該混合物冷卻約30秒，然後將所述上層溶液覆蓋在此混合物上，將試管放在聲處理浴中1小時。得到內部含有紫杉醇且被五倍子酸丙酯包覆的微粒的分散體。該分散體有高濃度的極細的微粒(估計粒徑小於0.4微米)，靠它們的布朗運動在1000x的光學顯微鏡中可觀察到。總粒度分布相當寬，有些顆粒達1-2微米。僅觀察到非常少量的沉澱紫杉醇(針狀)，所以幾乎所有紫杉醇均在微粒內部。該實施例中紫杉醇的濃度很高足以使溶液是亞穩的(如前面實施例中所論述的)。由於抗腫瘤藥紫杉醇在這些顆粒內部的濃度為約2％，該製劑的組分均為FDA列出的批准用於口服輸送(它們幾乎也都能注射)的鈍性賦形劑，該製劑作為藥物輸送製劑用於治療癌症將非常有價值。
實施例38使1.655g兩親的聚環氧乙烷-聚環氧丙烷嵌段共聚物PLURONIC F-68(也稱為POLOXAMER 188)與0.705g丁子香酚和2.06g水混合。離心分離，得到兩相，下面的相是超微結構的液相，上面是超微結構立方相。取出0.68g所述液晶相，向其中加入0.05g碘化鈉。將一滴丁子香酚加至2.48g所述下面相中以確保低粘度，此超微結構的液相(已加入0.14g硝酸銀)在分散所述液晶相中用作「上層溶液」。這樣，將液相覆蓋在含有碘化物的液晶相之上，將混合物聲處理1.5小時。結果是碘化銀包覆的顆粒的分散體，在超微結構液相的外部介質中。
該實施例說明用基於嵌段共聚物的超微結構液晶相作為本發明顆粒的內部基質。在此情況下，水作為所述嵌段共聚物的聚環氧乙烷段的優先溶劑，丁子香酚作為所述嵌段共聚物的聚環氧丙烷段的優先溶劑(它不溶於水)。
該實施例還說明用上述一般方法即用超微結構相作為用作「上層溶液」的混合物，提供部分B，其與內部相中的部分A反應導致結晶塗層物質沉澱。此例中，B為硝酸銀，它與含有碘化鈉的內部基質A(立方相)接觸時產生碘化銀沉澱。如前面所述，一般希望選擇此上層溶液以使之與內部基質平衡，或如此例中，非常接近平衡(僅背離真正的平衡是因為向上層溶液中加入一滴丁子香酚，約0.01g或少於0.5％)。如此方法中，一般適用於這樣選擇內部基質，即以使它是粘性物質，比粘度較低的上層溶液粘得多。
顯而易見，在不背離本發明的精神和範圍的情況下可對本發明作很多修改和變化。應理解本發明不限於本文所述的具體解釋和安排，而是這種修改形式均在所附權利要求書內。僅通過實例說明具體實施方案，本發明僅由權利要求書限制。
權利要求
1.一種包覆顆粒，包括a.含有基質的內芯，所述基質基本上由以下組分組成i.至少一種超微結構液相，ii.至少一種超微結構液晶相，或iii.以下組分的結合(1)至少一種超微結構液相，(2)至少一種超微結構液晶相，和b.含有非層狀結晶物質的外部塗層。
2.權利要求1的包覆顆粒，其中所述超微結構液相物質包括a.超微結構L1相物質，b.超微結構L2相物質，c.超微結構微乳狀液或d.超微結構L3相物質。
3.權利要求1的包覆顆粒，其中所述超微結構液晶相物質包括a.超微結構正或反立方相物質，b.超微結構正或反六方相物質，c.超微結構正或反中間相物質或d.超微結構層狀相物質。
4.權利要求1的包覆顆粒，其中所述超微結構液相物質包括a.極性溶劑，b.表面活性劑或類脂。
5.權利要求1的包覆顆粒，其中所述超微結構液相物質包括a.極性溶劑，b.表面活性劑或類脂，和c.兩親物或疏水物。
6.權利要求1的包覆顆粒，其中所述超微結構液相物質包括a.嵌段共聚物。
7.權利要求1的包覆顆粒，其中所述超微結構液相物質包括a.嵌段共聚物，和b.溶劑。
8.權利要求1的包覆顆粒，其中所述超微結構液晶相物質包括a.極性溶劑，和b.表面活性劑。
9.權利要求1的包覆顆粒，其中所述超微結構液晶相物質包括a.極性溶劑，b.表面活性劑，和c.兩親物或疏水物。
10.權利要求1的包覆顆粒，其中所述超微結構液晶相物質包括a.嵌段共聚物。
11.權利要求1的包覆顆粒，其中所述超微結構液晶相物質包括a.嵌段共聚物，和b.溶劑。
12.權利要求1包覆顆粒，其中所述內芯包括分配(disposed)在所述基質內的活性劑。
13.權利要求10的包覆顆粒，其中所述活性劑包括紫杉醇。
14.權利要求10的包覆顆粒，其中所述活性劑包括辣椒辣素。
15.權利要求10的包覆顆粒，其中所述活性劑包括光動力學治療劑。
16.權利要求10的包覆顆粒，其中所述活性劑包括受體蛋白質。
17.權利要求1的包覆顆粒，其中所述內芯包括反立方相物質。
18.權利要求17的包覆顆粒，其中所述內芯包括分配在所述基質內的活性劑。
19.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性劑包括紫杉醇。
20.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性劑包括辣椒辣素。
21.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性劑包括光動力學治療劑。
22.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性劑包括核酸。
23.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性劑包括糖脂。
24.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性劑包括胺基酸。
25.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性劑包括多肽。
26.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性劑包括蛋白質。
27.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性劑包括抗腫瘤治療劑。
28.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性劑包括抗高血壓治療劑。
29.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性劑包括齧齒動物阻礙劑。
30.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性劑包括外激素。
31.權利要求18的包覆顆粒，其中所述活性試劑包括受體蛋白。
32.權利要求1的包覆顆粒，其中所述基質包括具有生物膜的物理化學性質的物質。
33.權利要求32的包覆顆粒，其中所述生物膜物質包括生物活性多肽物質。
34.權利要求32的包覆顆粒，其中所述基質包括固定在所述生物膜中的多肽或蛋白質。
35.權利要求1的包覆顆粒，其中所述外部塗層包括非層狀結晶物質，該非層狀結晶物質在水中的溶解度小於約10克/升水。
36.權利要求1的包覆顆粒，其中所述外部塗層包括籠形物物質。
37.權利要求1的包覆顆粒，其中所述外部塗層包括包合物。
38.權利要求1的包覆顆粒，其中所述外部塗層包括沸石物質。
39.一種製備包覆顆粒的方法，所述包覆顆粒包括a.含有基質的內芯，所述基質基本上由以下組分組成i.至少一種超微結構液相，ii.至少一種超微結構液晶相，或iii.以下組分的結合(1)至少一種超微結構液相，(2)至少一種超微結構液晶相，和b.含有非層狀結晶物質的外部塗層該方法包括提供一定量的(a volume of)所述基質，該基質包括至少一種化學物質，這種化學物質具有能與第二部分反應形成非層狀結晶物質的部分，和使所述一定量的基質與含有至少一種化學物質的流體接觸，這種化學物質具有所述第二部分，以使所述第一部分與所述第二部分反應，同時向所述一定量的基質施加能量將其細分為顆粒。
40.一種製備包覆顆粒的方法，所述包覆顆粒包括a.含有基質的內芯，所述基質基本上由以下組分組成i.至少一種超微結構液相，ii.至少一種超微結構液晶相，或iii.以下組分的結合(1)至少一種超微結構液相，(2)至少一種超微結構液晶相，和b.含有非層狀結晶物質的外部塗層該方法包括提供一定量的所述基質，該基質包括溶解在其中的所述非層狀結晶物質，和使所述非層狀結晶物質變成在所述基質中不溶，同時向所述一定量的基質施加能量將其細分為顆粒。
41.一種製備包覆顆粒的方法，所述包覆顆粒包括a.含有基質的內芯，所述基質基本上由以下組分組成i.至少一種超微結構液相，ii.至少一種超微結構液晶相，或iii.以下組分的結合(1)至少一種超微結構液相，(2)至少一種超微結構液晶相，和b.含有非層狀結晶物質的外部塗層，該方法包括提供一定量的所述基質，該基質包括溶解在其中的非層狀結晶物質，並包括至少一種化學物質，該化學物質具有能與第二部分反應形成所述非層狀結晶物質的部分，和使所述一定量的基質與含有至少一種化學物質的流體接觸，該化學物質具有所述第二部分，以使所述第一部分與所述第二部分反應，同時使所述非層狀結晶物質變成在所述基質中不溶，並向所述一定量的基質施加能量將其細分為顆粒。
42.一種製備包覆顆粒的方法，所述包覆顆粒包括a.含有基質的內芯，所述基質基本上由以下組分組成i.至少一種超微結構液相，ii.至少一種超微結構液晶相，或iii.以下組分的結合(1)至少一種超微結構液相，(2)至少一種超微結構液晶相，和b.含有第一非層狀結晶物質和第二非層狀結晶物質的外部塗層，該方法包括提供一定量的所述基質，該基質包括溶解在其中的第一非層狀結晶物質，並包括至少一種化學物質，該化學物質具有能與第二部分反應形成第二非層狀結晶物質的部分，和使所述一定量的基質與含有至少一種化學物質的流體接觸，該化學物質具有所述第二部分，以使所述第一部分與所述第二部分反應，同時使所述第一非層狀結晶物質變成在所述基質中不溶，並向所述一定量的基質施加能量將其細分為顆粒。
43.一種使用包覆顆粒的方法，所述包覆顆粒包括a.含有基質的內芯，所述基質基本上由以下組分組成i.至少一種超微結構液相，ii.至少一種超微結構液晶相，或iii.以下組分的結合(1)至少一種超微結構液相，(2)至少一種超微結構液晶相，和b.含有非層狀結晶物質的外部塗層，該方法包括將所述顆粒分配到含有可吸附物質的流體介質中，將所述可吸附物質吸附到所述外部塗層上。
44.一種使用包覆顆粒的方法，所述包覆顆粒包括a.含有基質的內芯，所述基質基本上由以下組分組成i.至少一種超微結構液相，ii.至少一種超微結構液晶相，或iii.以下組分的結合(1)至少一種超微結構液相，(2)至少一種超微結構液晶相，和b.含有非層狀結晶物質的外部塗層，該方法包括將所述顆粒分配到含有可吸收物質的流體介質中，在所述內芯中吸收所述可吸收物質。
45.權利要求44的方法，其中所述吸收是通過所述流體介質溶解所述外部塗層引發的。
46.權利要求44的方法，其中所述吸收是通過所述外部塗層分裂引發的。
47.權利要求44的方法，其中所述吸收是通過所述外部塗層中的孔發生的。
48.一種使用包覆顆粒的方法，所述包覆顆粒包括a.含有基質的內芯，所述基質基本上由以下組分組成i.至少一種超微結構液相，ii.至少一種超微結構液晶相，或iii.以下組分的結合(1)至少一種超微結構液相，(2)至少一種超微結構液晶相，和b.含有非層狀結晶物質的外部塗層，該方法包括將所述顆粒分配到含有可吸收物質的流體介質中，在所述外部塗層中吸收所述可吸收物質。
49.一種使用包覆顆粒的方法，所述包覆顆粒包括a.含有基質的內芯，所述基質基本上由以下組分組成i.至少一種超微結構液相，ii.至少一種超微結構液晶相，或iii.以下組分的結合(1)至少一種超微結構液相，(2)至少一種超微結構液晶相，和b.含有非層狀結晶物質的外部塗層，該方法包括將所述顆粒分配到含有可吸收物質的流體介質中，在所述內芯和外部塗層中吸收所述可吸收物質。
50.一種使用包覆顆粒的方法，所述包覆顆粒包括a.含有基質的內芯，所述基質基本上由以下組分組成i.至少一種超微結構液相，ii.至少一種超微結構液晶相，或iii.以下組分的結合(1)至少一種超微結構液相，(2)至少一種超微結構液晶相，所述基質含有分配在其中的活性劑，和b.含有非層狀結晶物質的外部塗層，該方法包括將所述顆粒分配到流體介質中，和將所述活性劑釋放到所述流體介質中。
51.權利要求50的方法，其中所述釋放是通過所述流體介質溶解所述外部塗層引發的。
52.權利要求50的方法，其中所述釋放是通過所述外部塗層分裂引發的。
53.權利要求50的方法，其中所述釋放是通過所述外部塗層中的孔發生的。
54.一種使用包覆顆粒的方法，所述包覆顆粒包括a.含有基質的內芯，所述基質基本上由以下組分組成i.至少一種超微結構液相，ii.至少一種超微結構液晶相，或iii.以下組分的結合(1)至少一種超微結構液相，(2)至少一種超微結構液晶相，所述基質含有分配在其中的活性劑，和b.含有非層狀結晶物質的外部塗層，該方法包括釋放所述活性劑。
55.權利要求54的方法，其中所述釋放是通過所述流體介質溶解所述外部塗層引發的。
56.權利要求54的方法，其中所述釋放是通過所述外部塗層分裂引發的。
57.權利要求54的方法，其中所述釋放是通過所述外部塗層中的孔發生的。
全文摘要
公開了一種包覆顆粒,該顆粒包括含有基質的內芯和外部塗層,所述基質基本上由至少一種超微結構液相,或至少一種超微結構液晶相或兩者的結合組成,所述外部塗層包括非層狀結晶物質。還公開了這種包覆顆粒的製備和使用方法。
文檔編號B01J13/14GK1248177SQ98801746
公開日2000年3月22日 申請日期1998年9月8日 優先權日1997年9月9日
發明者D·M·安德森 申請人:選擇釋放有限公司