維拉佐酮中間體5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成新工藝的製作方法

2023-05-30 17:51:21 1

維拉佐酮中間體5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成新工藝的製作方法
【專利摘要】本發明是一種5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成工藝，是以5-氨基-甲醯基-吲哚、4-氯丁醯氯完成3-位醯化反應和催化劑作用下醯胺鍵脫水生產5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應生成產物，最後甲醇精製得到高純度、高含量5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚。該方法工藝簡潔、操作簡單，適用於工業化大生產。
【專利說明】維拉佐酮中間體5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚合成新工藝
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種新型的治療重度抑鬱症藥物維拉佐酮中間體一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚的合成，具體涉及合成原料為5-氨基-甲醯基-吲哚、4-氯丁醯氯完成3-位醯化反應和催化劑作用下醯胺鍵脫水生產5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應生成產物，最後分離純化得到高純度、高含量5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚。
【背景技術】
[0002]維拉佐酮作為一種新型的抗抑鬱藥物，其作用有雙重機制，為選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺IA受體的部分激動劑。該藥物能在激動5-羥色氨受體的同時又快速提高5-羥色氨受細胞外的濃度，是目前最快速起效的抗抑鬱藥物。美國食品藥品管理局2011年I月21日批准鹽酸維拉佐酮片用於治療成人重度抑鬱症，是首個吲哚烷基胺類新型抗抑鬱藥。
[0003]維拉佐酮的合成路線有5條，主要涉及到了兩個重要的片段，即氰基吲哚母核和苯並呋喃母核，這兩個母核連接即得到最終的維拉佐酮產品。其中最重要的中間體為氰基吲哚母核片段一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚。
[0004]文獻報導，5-氰基-3 (4-氯丁基)_吲哚均為以5-氰基-吲哚為原料，經過3-為丁醯化，再催化還原脫羰基得到。該路線雖然路線短，工藝相對簡單，但是5-氰基吲哚價格高，合成最終中間體成本太高。同時，5-氰基-吲哚來源於吲哚，其製備過程複雜，使用到刺激性極大的醋酸酐、溴素，使用了毒性極強的金屬氰化物，其製備的環保成本太高，導致最終價格貴。同時，對環 境和生產操作者健康有比較大的危害。所以，該路線必須改進。
[0005]總結以上製備維拉佐酮中間體一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚的方法主要存在於以下一些缺點:(1)原料價格貴，導致最終產品價格高制。(2)原料5-氰基-吲哚的生產存在對環境和生產操作者的雙重危害，不宜工業化。(3)原料5-氰基-吲哚的供應不穩定，使得中間體生產易受到影響。
[0006]為克服以上製備維拉佐酮中間體一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚的缺點，本發明採用新的合成路線，即以5-氨基-甲醯基-吲哚、4-氯丁醯氯完成3-位醯化反應和催化劑作用下醯胺鍵脫水生產5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應生成產物。本發明與上述方法之不同特徵之處在於:(1)反應基本原料價格便宜、易得，生產成本可大大降低。(2)合成的中間體和原料工藝中不涉及危險化學品和毒性大的化學品。(3)工藝簡單，反應可控性強，對生產人員要求不高。(4)在生產氰基的反應中，不使用毒性極強的金屬氰化物，大大降低了對環境和人員健康的危害性。綜上所述，本發明的維拉佐酮中間體一5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚製備新工藝有產率高、流程簡單、和健康、綠色環保等優點，有非常好的產業化前景。

【發明內容】

[0007]本發明需要解決的核心問題是克服現有維拉佐酮中間體一5-氰基-3 (4-氯丁基)_吲哚製備工藝的缺點，建立綠色環保、原子經濟性高、更低成本、更好質量的5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚工業化生產工藝。
[0008]本發明的目的通過以下技術方案實現，具體路線見說明書附圖:
維拉佐酮中間體一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚合成工藝路線是以5-氨基-甲醯基-吲哚、4-氯丁醯氯完成3-位醯化反應和催化劑作用下醯胺鍵脫水生產5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應生成產物，最後分離純化得到高純度、高含量5-氰基-3 (4-氯丁基)_吲哚。具體步驟如下:
1、在搪瓷反應釜中，加入溶劑二氯甲烷，再冰鹽浴5 1:左右加入反應物4-氯-丁醯氯，然後分批加入無水三氯化鋁，並於該溫度下攪拌反應1-2 h，形成絡合物。再繼續投入反應物5-氨基-甲醯基-吲哚，緩慢升溫至室溫，攪拌反應3-4 h。薄層層析監測5-氨基-甲醯基-吲哚斑點消失，視為醯化反應完成。然後加入5%的氫氧化鈉水溶液調pH值10左右，繼續攪拌反應0.5 h，靜置分層，分出有機相後，再加入二氯甲烷萃取一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到5-氨基-甲醯基-3 (4-氯-丁醯基)-吲哚。
[0009]2、在搪瓷反應釜中加入溶劑二氯甲烷和原料5-氨基-甲醯基-3 (4-氯-丁醯基)-吲哚，冰鹽浴控制溫度在10 °C以下加入三氯氧磷，約0.5 h加完。再緩慢升溫回流反應4-6 h，薄層層析監測中間體5-氨基-甲醯基-3 (4-氯-丁醯基)-吲哚斑點消失，視為脫水反應完成。再降溫10 °C以下，5%的氫氧化鈉水溶液調pH值8左右加入。靜置分層，分出二氯甲烷後，再用二氯甲烷萃取一次，合併有機相，乾燥，減壓濃縮，得到5-氰基-3(4-氯-丁醯基)-吲哚中間體。
[0010]3、在搪瓷反應釜中加入溶劑二氯甲烷和原料5-氰基-3(4-氯-丁醯基)_吲哚，攪拌溶解後，室溫下通入乙硼烷，約持續I h，再緩慢升至回流反應3 h，薄層層析監測中間體5-氰基-3(4-氯-丁醯基-吲哚)斑點消失，視為還原反應完成。減壓濃縮得到固體5-氰基-3 (4-氯丁基-吲哚)粗品 ，再以甲醇熱溶解，過濾，濃縮，結晶，得到5-氰基-3 (4-氯丁基)-Π引噪精品。
[0011]本發明提供了維拉佐酮中間體5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚新工藝，以5-氨基-甲醯基-吲哚、4-氯丁醯氯完成3-位醯化反應和催化劑作用下醯胺鍵脫水生產5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應生成產物。在反應使用試劑、原輔料方面均考慮以綠色環保、效率。本方法有高原子經濟型、設備簡單、生產程序綠色環保，有非常大的經濟和社會效益。
[0012]【專利附圖】

【附圖說明】:
5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚合成路線見附圖。
[0013]【具體實施方式】:
在下面的實施例中進一步說明了本發明，這並不限制本發明的範圍。
[0014]實施例1 5-氨基-甲醯基-3 (4-氯-丁醯基)-吲哚的合成
在搪瓷反應釜中，加入溶劑二氯甲烷500 L，冰鹽浴控溫5 1:左右加入反應物4-氯-丁醯氯56.0 kg，然後分批加入無水三氯化鋁45.0 kg，並於該溫度下攪拌反應I h，形成絡合物。再繼續投入反應物5-氨基-甲 醯基-吲哚50.0 kg，緩慢升溫至室溫，攪拌反應3-4h。薄層層析監測5-氨基-甲醯基-吲哚斑點消失，視為醯化反應完成。然後加入5%的氫氧化鈉水溶液調PH值10左右，繼續攪拌反應0.5 h，靜置分層，分出有機相後，再加入300L 二氯甲烷萃取一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到5-氨基-甲醯基-3(4-氯-丁醯基)-吲哚粗品65.4 kg。
[0015]實施例2 5-氰基-3 (4-氯-丁醯基)-吲哚的合成
在搪瓷反應釜中加入溶劑二氯甲烷400 L和原料5-氨基-甲醯基-3 (4-氯-丁醯基)-吲哚60.0 kg,冰鹽浴控制溫度在10 0C以下加入三氯氧磷30.0 kg,約0.5 h加完。再緩慢升溫回流反應4-6 h，薄層層析監測中間體5-氨基-甲醯基-3 (4-氯-丁醯基)-吲哚斑點消失，視為脫水反應完成。再降溫10 °C以下，5%的氫氧化鈉水溶液調pH值8左右加入。靜置分層，分出二氯甲烷後，再用二氯甲烷200 L萃取一次，合併有機相，乾燥，減壓濃縮，得到5-氰基-3 (4-氯-丁醯基)-吲哚中間體粗品51.0 kg。
[0016]實施例3 5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚的合成 在搪瓷反應釜中加入溶劑二氯甲烷400 L和原料5-氰基-3 (4-氯-丁醯基)-吲哚50.0 kg，攪拌溶解後，室溫下通入乙硼烷5.1 kg，約持續I h，再緩慢升至回流反應3 h，薄層層析監測中間體5-氰基-3 (4-氯-丁醯基-吲哚)斑點消失，視為還原反應完成。減壓濃縮得到固體5-氰基-3 (4-氯丁基-吲哚)粗品45.6 kg。粗品再以甲醇200 L熱溶解，過濾，濃縮，降溫結晶，過濾，烘乾，得到5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚精品41.2 kg。
【權利要求】
1.一種維拉佐酮中間體一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚合成工藝，是以5-氨基-甲醯基-吲哚、4-氯丁醯氯完成3-位醯化反應和催化劑作用下醯胺鍵脫水生產5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應生成產物，最後甲醇精製得到高純度、高含量5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚。
2.根據權利I要求所述方法，其特徵為3-位醯化反應溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷中的一種，催化劑為無水三氯化鋁、無水四氯化鈦中的一種。
3.根據權利I要求所述方法，其特徵在於3-位醯化反應的催化劑無水三氯化鋁或者無水四氯化鈦先在低溫5 °C左右與4-氯丁醯氯絡合，再與5-氨基-甲醯基-吲哚加熱回流反應。
4.根據權利I要求所述方法，其特徵在於脫水反應脫水試劑為三氯氧磷、二氯亞碸中的一種，應該低溫緩慢加入，控制溫度10 °C左右，約加0.5 h，再回流反應。
5.根據權利I要求所述方法，其特徵在於還原反應的還原劑為乙硼烷，反應體系為二氯甲烷，反應溫度為室溫。
6.根據權利I要求所述方法，其特徵在於5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚精製方法為，萃取分離後，濃縮幹得到粗品、再以約5倍甲醇在溶解罐加熱溶解，過濾，濃縮出2倍甲醇，攪拌、降溫10 °C以結晶， 抽慮、乾燥得到合格5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚精品。
【文檔編號】C07D209/10GK103880729SQ201410116115
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月27日 優先權日:2014年3月27日
【發明者】彭學東, 張梅, 趙金召, 閆勇義 申請人:張家港威勝生物醫藥有限公司