不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液及其製備方法
2023-05-30 16:31:41
專利名稱：不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液及其製備方法
技術領域：
本發明屬於製藥領域，特別涉及不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液及其制 備方法。
背景技術：
託吡卡胺滴眼液用於散瞳及檢查眼底、屈光度。已上市的託吡卡胺滴眼 液均含有抑菌劑，為多劑量包裝，多次重複使用。製劑一旦開封後，容易在 使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物汙染，進而產生安全性隱患。為 了防止眼用製劑在開封後重複使用過程中被微生物二次汙染，眼用製劑中都
添加了抑菌劑(preservative)，《中國醫院製劑規範》中幾乎所有的滴眼劑 處方中都使用了抑菌劑。抑菌劑又稱防腐劑或保存劑，是指抑制病原微生物 生長與繁殖的化學藥品，其在藥學實踐中的首要應用就是防止藥品的微生物 汙染。
抑菌劑雖然在防止微生物汙染方面有 一定的積極意義，但抑菌劑的不良 反應也逐步被人們所認識。據報導抑菌劑的存在對眼部的表面細胞會產生刺 激性(參考文獻劉愛明，李偉，王本敏，"眼用製劑中抑菌劑的眼表損害，， 中國醫院藥學雜誌，2002, 22(6)， 371-373 )。滴眼液中抑菌劑成分可直接 影響淚液的成分，改變眼球表面的微環境，使原本緊密連接的上皮細胞結構 損害，嚴重者出現角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛，可發生角膜潰瘍，甚至 角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌劑濫用引發的問題越來越受到關注(參考文 獻寧黎麗，"眼用製劑研發過程中應關注抑菌劑的合理使用和質量控制" 中國醫院藥學雜誌，2007， 42(23)， 1836-1838 )。尤其對於需要經常使用的 滴眼液，其潛在的危險性更大。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液及 其製備方法，它能避免在使用滴眼液過程中微生物的二次汙染，同時也能避 免現有技術中抑菌劑對眼睛引起的毒副作用和潛在風險。
為解決現有技術中的問題，本發明採用以下技術方案予以實現 本發明不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液，它包括以下組分 託吡卡胺 2.25 ~ 5.5 g
pH調節劑 0.1~50g 等滲劑 0.1~50g 加注射用水定容至1000 mL 所述pH調節劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氬鉀、磷酸氬二鉀、 硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氬鉀、氬氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的 一種或多種復配。
pH調節劑的作用是為了使滴眼液的酸鹼度與淚液的酸鹼度相等或接 近，以減少滴眼液的刺激性，並使藥物穩定，提高藥效。所述的不含抑菌劑 的託吡卡胺滴眼液pH範圍為5.0 ~ 7.0。
所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、 硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復配。
等滲劑的作用是為了使滴眼液的滲透壓與淚液的滲透壓相等或接近，以 減少滴眼液的刺激性，提高藥效。
所述的不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液，它還可包括穩定劑 所述穩定劑為0.01 ~5g
所述穩定劑為亞疏酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na,依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 曱醚中的一種或多種復配。
穩定劑的作用是為了增加滴眼液的穩定性，提高藥效。
所述的不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液的製備方法，它包括以下步驟
a. 精密稱取託吡卡胺2.25 ~ 5.5 g、 pH調節劑0.1 ~ 50 g、等滲劑0.1 ~ 50 g、穩定劑0.01 ~ 5 g，加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調pH 值範圍為5.0~7.0，用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 在百級環境下，將步驟a所得藥液經0.22 0.45(im微孔濾膜過濾1 至5次。
c. 藥液檢測合格後，在百級環境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封 口，即得成品。上述方法稱為無菌操作灌裝工藝。
在上述步驟b過程中也可首先使用0.45pm微孔濾膜過濾，使澄明度合 格後，再使用0.22pm微孔濾膜過濾，也可根據實際生產情況適當增加過濾 次數。本發明所迷的不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液應符合《中國藥典》對滴 眼液項下的要求。
優選的，所述的不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液的製備方法，它包括以下 步驟
a. 精密稱取託吡卡胺2.25 ~ 5.5 g、 pH調節劑0.1 ~50g、等滲劑0.1 ~ 50 g、穩定劑0.01 ~ 5 g，加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調pH 值範圍為5.0~7.0，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 在百級環境下，將步驟a所得藥液經0.22 ~ 0.45 nm微孔濾膜過濾1 至5次。
c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌。
d. 檯二驗步驟c所得藥液，合格後，在百級環境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封口，即得成品。上述方法稱熱壓滅菌工藝。
在步驟C中，應按照《中國藥典》滅菌方法所要求的條件，保證無菌水
平不得高於10—6，即無菌水平不得高於百萬分之一，Fo值大於8。
優選的，所述不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液採用單劑量獨立包裝(或稱 小劑量獨立包裝)，所述單劑量獨立包裝的容器的容積範圍為0.1 ~ 5.0毫升 /支。
滴眼液成品通常採用一次性單劑量的塑料獨立包裝。
優選的，所述的不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液，採用單劑量獨立包裝的 藥液體積範圍為0.01-5.0毫升/支。
滴眼液成品應符合《中國藥典》對滴眼液項下的要求，並應符合國家對 託吡卡胺滴眼液的其它相關質量要求。
每個單劑量獨立小包裝在每次使用完後，不再重複使用。生產時可製成 一組或多組單劑量滴眼液成品。
本發明與現有技術相比所具有的有益效果為
一、 本發明的滴眼液不含抑菌劑，避免了由於抑菌劑引起的潛在危險和 對眼睛的毒副作用，使用本發明產品更加安全、可靠。
二、 本發明採用無菌操作灌裝工藝生產或滅菌工藝生產，保證了產品的 無菌要求。
三、 本發明採用單劑量獨立包裝， 一次性使用後棄去，藥液不可能被二 次汙染，其它單劑量獨立包裝的完整性不受影響。
四、 本發明產品不含抑菌劑，節省了多劑量包裝必須添加抑菌劑等輔料 的成本費用。
具體實施例方式
以下通過具體實施例對本發明作進一步的說明。 實施例一處方
託p比卡胺 氯化鈉
2.50 8.00 g
加注射用水定容至1000 mL
其製備方法
a. 精密稱取2.50 g託吡卡胺、8.00 g氯化鈉，力。200 mL注射用水溶解， 用5。/。鹽酸調節pH至5.0 7.0，攪拌均勻後，用注射用水定容至1000mL， 得藥液。
b. 上述藥液經0.45 pn^效孔濾膜過濾1次，在百級環境下，再經0.22 pm ;微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗合才各後，在百級環境下，灌裝0.4mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例二 處方
4乇吡卡胺 2.50 g
;舞酸二氬鈉 7.24 g
爿疇酸氬二鈉 0.94 g
甘油 13.0 g
加注射用水定容至1000 mL
其製備方法
a.精密稱取2.50g託吡卡胺、7.24g磷酸二氫鈉、0.94g磷酸氬二鈉、 13.0g甘油，加200mL注射用水溶解，攪拌均勻後，用注射用水定容至1000 mL,得藥液。b. 將上述配製的藥液，經0.45 pm微孔濾膜過濾1次，再經0.22 微 孔濾膜過濾1次。
c. 過濾後的藥液，採用熱壓滅菌法，於12rC下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗合格後，在百級環境下，灌裝0.5 mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例三 處方
託p比卡胺 5.0 g
硼酸 12.0 g
硼砂 0.5 g
氯4匕鈉 2.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其製備方法
a. 精密稱取5.0g託吡卡胺、12.0g硼酸、0.5g硼砂、2.1g氯化鈉，力口 200mL注射用水溶解，攪拌均勻後，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 上述藥液經0.45 pm微孔濾膜過濾1次，在百級環境下，再經0.22 pm 」微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗合格後，在百級環境下，灌裝1.0mL上述藥液至2mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例四 處方
託吡卡胺
磷酸二氬鈉
磷酸氫二鈉
2.50 g 1.89 g甘油 13.0 g
亞碌^酸氫鈉 0.5 g
乙二胺四乙二#)0.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其製備方法
a. 精密稱取2.50g託吡卡胺、6.43g磷酸二氫鈉、1.89g磷酸氫二鈉、 13.0g甘油、O.lg乙二胺四乙二鈉，加200mL注射用水溶解，攪拌均勻後， 用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述配製的藥液，經0.45 pm微孔濾膜過濾1次，再經0.22 jam微 孔濾膜過濾1次。
c. 過濾後的藥液，採用熱壓滅菌法，於12rC下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗合4各後，在百級環境下，灌裝0.8 mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例五 處方
託p比卡胺 磷酸二氬鈉 磷酸氬二鈉 葡萄糖
乙二胺四乙二鈉
5.0 g 5.6 g 2.8 g 16.8 g 0.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其製備方法
a.精密稱取5.0g託吡卡胺、5.6g磷酸二氫鈉、2.8g磷酸氫二鈉、16.8
10g葡萄糖、0.1 g乙二胺四乙二鈉，加200 mL注射用水溶解，將其進行攪拌 混合，用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 將上述配製的藥液，經0.45 jim微孔濾膜過濾1次，再經0.22 |im微 孔濾力莫過濾1次。
c. 過濾後的藥液，採用熱壓滅菌法，於115。C下滅菌32分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗合格後，在百級環境下，灌裝0.4mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例六 處方
託吡卡胺 磷酸二氫鈉 磷酸氬二鈉 甘油
維生素C 乙二胺四乙二鈉
5.0 g 4.8 g 3.7 g 7.5 g 0.5 g 0.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其製備方法
a. 精密稱取5.0g託吡卡胺、4.8g磷酸二氫鈉、3.7g磷酸氫二鈉、7.5 g 甘油、0.5g維生素C、 O.lg乙二胺四乙二鈉，加200mL注射用水溶解，將 其進行攪拌混合，用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 上述藥液經0.45 pm^f鼓孔濾膜過濾1次，在百級環境下，再經0.22阿 微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗合格後，在百級環境下，灌裝0.6mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。本發明實施例中處方均以1000mL為例，實際工業生產中可參考處方 比例相應增加配製量。
權利要求
1、不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液，其特徵是它包含以下組分託吡卡胺 2.25～5.5gpH調節劑 0.1～50g等滲劑 0.1～50g加注射用水定容至 1000mL所述pH調節劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的一種或多種復配；所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復配。
2、 如權利要求1所述的不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液，其特徵是它還 包括穩定劑所述穩定劑為0.01 ~5g 所述穩定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、疏代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na,依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 甲醚中的一種或多種復配。
3、 如權利要求1或權利要求2所述的不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液的 製備方法，其特徵是它包括以下步驟a.精密稱取託吡卡胺2.25 ~ 5.5 g、 pH調節劑0.1 ~50g、等滲劑0.1-50 g、穩定劑0.01 ~ 5 g,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調pH 值範圍為5.0~7.0,用注射用水定容至1000mL，得藥液；b. 在百級環境下，將步驟a所得藥液經0.22 ~ 0.45 pm微孔濾膜過濾1 至5次；c. 檢驗步驟b所得藥液，合格後，在百級環境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
4、 如權利要求1或權利要求2所述的不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液的 製備方法，其特徵是它包括以下步驟a. 精密稱取託吡卡胺2.25-5.5 g、 pH調節劑0.1 ~50g、等滲劑0.1 -50 g、穩定劑0.01 ~ 5 g，加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調pH 值範圍為5.0-7.0，用注射用水定容至1000mL，得藥液；b. 在百級環境下，將步驟a所得藥液經0.22 0.45)im微孔濾膜過濾1 至5次；c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌；d. 檢驗步驟c所得藥液，合格後，在百級環境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
5、 如權利要求1或2所述的不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液，其特徵是 所述不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液採用單劑量獨立包裝，所述單劑量獨立包 裝的容器的容積範圍為0.1 ~ 5.0毫升/支。
6、 如權利要求5所述的不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液，其特徵是所 述單劑量獨立包裝的藥液體積範圍為0.01 ~ 5.0毫升/支。
全文摘要
本發明公開了一種不含抑菌劑的託吡卡胺滴眼液及其製備方法，它包含託吡卡胺、pH調節劑、等滲劑和穩定劑等，其製備方法採用無菌操作灌裝工藝或熱壓滅菌工藝，並且本發明的滴眼液採用一次性單劑量的獨立包裝，保證了產品的無菌性能，使產品更加安全、可靠、簡便、衛生。
文檔編號A61K9/08GK101444481SQ20091007361
公開日2009年6月3日 申請日期2009年1月6日 優先權日2009年1月6日
發明者軍 姚 申請人:河北科技大學