治療艱難梭菌相關的腹瀉的方法
2023-05-31 01:50:41 3
專利名稱：治療艱難梭菌相關的腹瀉的方法
治療艱難梭菌相關的腹瀉的方法本申請是於2006年10月23日提出的國際申請PCT/US2006/041436(國家申請號 200680047986. 1，發明名稱治療艱難梭菌相關的腹瀉的方法)的分案申請。相關申請本申請要求於2005年10月21日提交的美國臨時專利申請系列號60/7 ，135，和於2005年12月12日提交的美國臨時申請系列號60/749，641的權益。上述相關申請的公開內容通過引用完全結合於本文中。
背景技術：
1.發明領域本發明涉及治療由選自由梭菌屬(Clostridium)物種，葡萄球菌屬 (Staphylococcus)物種和腸球菌屬(Enterococcus)物種及其組合組成的組的細菌的存在引起的疾病，特別是由選自由艱難梭菌(Clostridium difficile, 「 C. difficile")， 產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens, 「 C. perfringens 「)，金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus, 「 S. aureus")及它們的組合組成的組的細菌的存在引起的疾病，更具體地治療由艱難梭菌的存在引起的疾病。所述疾病可以是結腸炎，假膜性結腸炎， 或腹瀉。2.相關技術描述抗生素相關的腹瀉(AAD)由艱難梭菌，包括甲氧西林抗性的金黃色葡萄球菌 (MRSA)的金黃色葡萄球菌，和產氣莢膜梭菌(C. perfringens)的產生毒素的菌株導致。AAD 是保健系統的主要的經濟負擔，據保守估計每年只在美國就產生30-60億美元的額外的醫
院費用。AAD是醫院和長期護理機構以及團體中的嚴重的問題。艱難梭菌是醫院設施中 AAD的最常見原因，引起約20%的AAD病例和大部分的抗生素相關的結腸炎(AAC)病例。艱難梭菌相關的腹瀉(CDAD)的增加的發生率歸因於頻繁地給住院患者開廣譜抗生素的處方 [Wilcox 等，Lancet (柳葉刀)1996，348 :767-8]。所述疾病的最嚴重形式是假膜性的結腸炎(PMC)，其在組織學上的主要表現是具有黏膜斑的結腸炎，並且在臨床上的主要表現是嚴重的腹瀉，腹部絞痛，和全身毒性。來自 CDAD的總的致死率是低的，但是在患有嚴重結腸炎或系統毒性的患者中卻高得多。最近的研究顯示，甚至當死亡不是直接歸因於艱難梭菌時，與病例相配的對照相比，在CDAD患者中的死亡率也高得多。腹瀉和結腸炎由一種或多種艱難梭菌毒素的產生而導致。生物體在已經給藥廣譜抗生素的患者的結腸中增殖，或較不常見的在癌症化療的患者的結腸中增殖。在用所述藥劑治療後，在約20%的患有腹瀉的住院患者中診斷出CDAD。對於AAD或CDAD的目前的治療包括所涉及的抗微生物藥劑或化療劑的中止，非特異性支持性測量和用針對艱難梭菌的抗生素進行治療。最常見的抗微生物治療選擇包括萬古黴素和甲硝唑。用抗生素治療CDAD與疾病的臨床復發有關。據報導復發的頻率是 5-50%，其中20-30%的復發率是最常見的引用數字。不管藥物，劑量，或用任何上述抗生素的最初治療的延續時間如何，復發以幾乎相等的頻率發生。治療中的主要挑戰在具有多次復發的患者的治療中，其中抗生素的控制是成問題的。兩種最常使用的具體治療是萬古黴素和甲硝唑，儘管萬古黴素是由FDA為此適應症批准的唯一的藥物。然而，萬古黴素不是對於CDAD的第一線治療所推薦的，主要是因為其僅對一些嚴重的威脅生命的多抗藥性細菌具有抗生素活性。因此，在使萬古黴素抗性腸球菌(VRE)或萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌(VRSA)的出現最小化的努力中，除非當絕對必需時，醫藥團體不鼓勵使用該藥物。出於關於萬古黴素抗性消化道菌群，尤其是腸球菌的促進和選擇目的，推薦將甲硝唑用作起始治療。儘管報導艱難梭菌抗性的頻率在一些國家可以是>6%，甲硝唑仍然是幾乎如萬古黴素一樣有效，相當地更廉價並且可以用於口服或靜脈內使用。甲硝唑與明顯的副作用包括噁心，神經病，白細胞減少症，癲癇發作和對乙醇的毒性反應相關。此外，其用於兒童或懷孕婦女是不安全的。儘管兩種藥劑在治療感染中都是有效的，在約20%的開始反應的患者中治療失敗和腹瀉復發的增加率是標準療法的缺陷。已經報導用甲硝唑進行的治療是對於VRE移植 (colonization)和感染的重要的危險因子。此外，目前的治療方案相當麻煩，在10-14天要求多到500mg —日四次(qid)。因此，存在對於CDAD病例以及其它AAD和AAC病例的更好的治療方法的需求。因此，需要開發抗菌藥物，其具有低的產生抗性的傾向，具有對現存的抗微生物劑減少的沒有交叉抗性和/或具有延長的抗生素後效應。發明概述本發明提供治療由選自由梭菌屬物種，葡萄球菌屬物種，腸球菌屬物種，及其組合組成的組的細菌的存在引起的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的混合物。所述混合物包括有效量的臺勾黴素B和選自由下列各項組成的組的另外的大環化合物
權利要求
1.-種分離的式IX的化合物(0P-1435)
2.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物。
3.權利要求2的藥物組合物，其還包含式II的化合物(臺勾黴素B)
4.權利要求3的藥物組合物，其還包含式XIV的化合物(閏年黴素A4)
5.權利要求2-4中任一項的組合物用於製備藥物的應用，所述藥物用於治療由艱難梭菌(Clostridium difficile)的存在導致的疾病或病症。
6.權利要求5的應用，其中所述組合物在3-15天內，以約50mg到約IOOOmg的量，每日 1-3次地施用。
7.權利要求6的應用，其中所述組合物以約IOOmg到約400mg的量每日一次或兩次地施用。
8.權利要求7的應用，其中所述組合物以約200mg的量，每日一次或兩次地施用。
9.權利要求5的應用，其中所述組合物以這樣的方式施用從而使在患者中，式II的化合物的血漿濃度低於5ng/mL。
10.權利要求5的應用，其中所述組合物以這樣的方式施用從而使在患者中，式II的化合物的尿濃度低於5ng/mL。
全文摘要
本發明涉及一種治療艱難梭菌相關的腹瀉的方法。一種治療由細菌的存在導致的疾病或病症的方法，所述細菌選自由梭菌屬物種，葡萄球菌屬物種，腸球菌屬物種及其組合組成的組，所述方法包括向需要的患者施用有效量的混合物，所述混合物包括臺勾黴素B，閏年黴素A4和至少一種其它的大環化合物。
文檔編號C07H17/04GK102503994SQ201110303768
公開日2012年6月20日 申請日期2006年10月23日 優先權日2005年10月21日
發明者亞歷克斯·羅梅羅, 崔宇亨, 帕梅拉·希耶斯, 徐潤慶, 託馬斯·約翰·路易, 斯達·路易絲·米勒-香格勒, 法拉·巴巴漢, 羅伯特·布雷恩·沃爾士, 舍伍德·戈爾巴奇 申請人:奧普蒂姆藥物公司