(2－氮雜二環[2.2.1]庚烷－7－基)甲醇衍生物作為菸鹼類乙醯膽鹼受體激動劑的製作方法
2023-05-30 19:03:56 1
專利名稱：(2－氮雜二環[2.2.1]庚烷－7－基)甲醇衍生物作為菸鹼類乙醯膽鹼受體激動劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於治療疾病的物質，其激活菸鹼類乙醯膽鹼受體導致病變方面的改善。根據本發明的物質包含一個與氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或尿素單元相連且視需要經取代的(2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基-甲基)單元。
從具有顯明特性的乙醯膽鹼受體分類中，其一些成員被認為對中樞神經系統的某種病變負有責任。能夠與這類乙醯膽鹼受體相互作用的已知活性物質是，例如毛果芸香鹼、菸鹼、山梗鹼和epibatidine。
但是仍然存在著對一種用於治療由菸鹼類乙醯膽鹼受體引起的病變的化合物的需求。
本發明的目的是提供一種化合物，其可以治療這種病變。採用通式(I)的物質可以達到該目的。 其中虛線代表任選存在的雙鍵，X選自NH、NR4、O和S，R1選自氫、直鏈和分支的經取代和未經取代的C1-C10-烷基、經取代和未經取代的C5-C10-芳基、取代和未經取代的C4-C10-雜芳基、醯基、硫代醯基、羰基羧基、N-經有機基取代的氨基甲醯基和有機基磺醯基。
R2、R3和R4彼此獨立地選自C1-C10-烷基、C5-C12-芳基和C4-C12-雜芳基，這些基團可以是未經取代的或者是具有一個或者多個取代基的，其取代基彼此獨立地選自滷素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、視需要經氟取代的烷基或醯基和氰基。
已經發現式(I)的物質可以特別用於治療疾病，其對菸鹼類乙醯膽鹼受體的激活導致病變方面的改善。對於本領域技術人員來說其實施例是已知的，包括精神分裂症、痴呆，在這方面特別涉及阿爾茨海默氏病(Morbus Alzheimer)、神經退化性疾病、帕金森病和圖雷特(Tourette)綜合症。該物質同樣具有保護神經的活性，應當可以用於中風和中毒。
根據本發明的一個實施方案，優先式(I)的物質中X是NH、NR4或O，特別是O，R1選自氫、直鏈和分支的未經取代的或可以具有(以一個或多個滷素原子、視需要經烷基取代的C6-C10-芳基和/或C1-C5-烷氧基羰基為)取代基的C1-C5-烷基、未經取代的或可以分別具有以一個或多個滷素原子和/或烷基為取代基的C6-C12-芳基和C5-C10-雜芳基、經脂族的C1-C5-醯基和硫代醯基、芳香族C6-C9-芳醯基和硫代芳醯基、類型為R5-N(H)-C(O)-的氨甲醯基和類型為R5-SO2-的磺醯基。
R2、R3和R4彼此獨立地選自C1-C4-烷基、未經取代的或者是具有一個或者多個取代基的C5-C9-芳基和C5-C8-雜芳基，該取代基選自C1-C4-烷氧基、C6-C9的芳氧基、硝基、C1-C2的烷氧基羰基、氰基、氟化物、氯化物、氟代甲基和乙醯基。
R5選自C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基和未經取代的或可以是經一個或多個甲基或三氟甲基取代的苯基。
根據本發明另一個實施方案，優選式(I)的化合物不含雙鍵。
通常採用本身已知的方法製備式(I)的化合物，如其在文獻中所描述的(例如J.March，高級有機化學(Advanced Organic Chemisty)，3rd版本，John Wiley Sons，New York或Houben-Weyl，有機化學方法(Methoden der Organischem Chemie)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，而且是在已知的並且適用於所述反應的反應條件下。在此還可以採用本身已知的在下文中不作進一步敘述的變更方式。
依據本發明，優選通過由氫原子代替基團R1的源於式(I)的式(II)物質與源於基團R1並且具有適當平衡離子的陽離子R1+的反應來製備式(I)物質。以下列反應式(1)表示 在反應式(1)中，取代基R1和R2具有如式(I)所述的定義。式(II)的化合物是由式(III)的化合物製備的，其中A是氨基官能團的合適保護基。 優選使用苄基作為保護基。本發明的物質可以由化合物(III)通過消除保護基來製備，優選用氫化作用進行，例如在活性碳上使用鈀。
依次可以由相應的式(IV)化合物得到式(III)的物質，特別是通過與相應的具有所需基R2的異氰酸酯R2NCO反應。 當X＝O時化合物(IV)是已知的，參見例如WO92/05172和其中所引用的文獻。化合物(IV)，其中X是S，其可以通過文獻中的已知方法由相應的X＝O的化合物(IV)來製備。
當化合物(IV)具有X＝NH或NR4時，採用各種方法由相應的醇(X＝O)可以得到。例如，用磺醯氯與相應的醇反應，例如甲苯磺醯氯，然後所得的磺酸酯與疊氮化物反應。如此可以得到與各自氮雜二環[2.2.1]庚烷相應的疊氮化合物。用常規的還原劑可以還原該疊氮化物，例如LiAlH4，轉化成相應的伯胺，得到X＝NH的化合物(IV)。
這類伯胺也能直接由所述醇通過一種複雜反應獲取。其中將醇與疊氮酸HN3和偶氮二羧酸鹽在適當膦類例如三苯膦的存在下進行反應。
伯胺也可以轉化為具有取代基R4的仲胺，例如通過醯化作用和羰基官能團的還原，得到所需的X＝NR4的化合物(IV)。
式(I)的化合物含有至少一個可以具有不同構型的不對稱碳原子。所以它們以各種光學活性形式或還以消旋物或消旋物的混合物的形式存在。
用酸可以將式(I)的鹼轉化為相關酸的加成鹽。優選適用於這種反應的酸，並且其提供生理上無害的鹽。所以，可以使用無機酸，例如硫酸、氫滷酸例如氫氯酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸。有機酸同樣適用，例如脂族的、脂環族的、芳代脂族的、芳族的或雜環的、一鹼價或多鹼價羧基的、磺酸或硫酸例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲烷-和乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘單磺酸和萘二磺酸、十二烷基磺酸。不是生理上無害的酸加成鹽(苦味酸鹽(pikarate))可以適用於分離和提純式(I)的鹼。
某些化合物可以用強鹼如氫氧化鈉或鉀、碳酸鈉或碳酸鉀從它們的鹽中釋放出式(I)的鹼(例如X＝NH的情況)。
上述化合物(1)可以用於生產成藥，這種藥對菸鹼類乙醯膽鹼受體的激活有益於病情的改變。
原則上這些菸鹼乙醯膽鹼受體可以依據其存在的部位分為兩個主要的類別。
一種是神經肌肉受體，其更進一步分為(α1α1βεδ)-和(α1α1βγδ)-受體。另一種是存在於神經中樞的神經元菸鹼類乙醯膽鹼受體，(β2-β5)-受體和(α2-α9)-受體，在這方面也可以參見Ed.其區分為Siegel等人的「基礎神經化學(Basic Neurochemistry)」，Raven Press，New York 1993。
依賴於各自所用分子的結構，式(I)的物質能與每種此類受體或多或少地相互作用。式(I)的物質，特別是那些在文中優選提到的物質，與菸鹼α7-受體有特別好的相互作用。
活體外驗證與菸鹼α7-受體的相互作用可例如採用近似J.M.Ward等人，FEBS 1990，270，45-48頁或D.R.E.Macallan，FEB 1998，226，357-363頁的方法進行。在F.E.D′Amour等人的《哺乳動物生理學實驗室工作手冊》(Manual for Laboratory Work in Mammalianphysiology)，第3版，芝加哥大學出版社(The University of ChicagoPress)(1965年)，W.Sihver等人的《神經科學》(Neuroscience)1998，85，1121-1133頁或B.Latli等人的J.Med.Chem.1999，42，2227-2234頁中記載了其它的體外菸鹼受體試驗。
用式(I)的物質可以治療的疾病包括精神分裂症、痴呆，特別是阿爾茨海默氏病、神經退化性疾病、帕金森病和圖雷特綜合症，與年齡有關的記憶力衰退、停藥症狀的緩和，還通過保護神經的作用應用於中風和由於有毒化合物對腦的損傷。
本發明的進一步任務涉及藥物製劑，其包含一種或多種式(I)的化合物和/或其生理活性鹽。為達到此目的，可以將它們與至少一種載體或輔劑和視需要與一種或多種其它的活性物質結合一起製成適當的劑量形式。這些製劑可以作為人體醫學和獸醫學的用藥。作為載體物質考慮的是有機或無機物質，其適用於腸道內施用(例如口服)、腸道外用藥或局部施用，並且不與新化合物反應。實例包括水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、白明膠、碳水化合物例如乳糖或澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉和凡士林。片劑、糖衣片劑、膠囊、糖漿、汁劑、滴劑或栓劑特別用於腸道內施用；溶液，優選含油的或含水的溶液，還有懸浮劑、乳劑或植入劑適用於注射施用；軟膏劑、膏狀物、膏藥或粉劑適用於局部施用。新化合物也可以是凍幹的並且所得的冷凍乾產物可以用於例如生產針劑產品。
所述的製劑可以是消毒的和/或含有輔劑例如滑潤劑、防腐劑、穩定劑和/或潤溼劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩衝劑物質、著色劑、調味劑和/或香味劑。視需要它們也可以含有一種或多種與式(I)無關的其它活性物質，例如一種或多種維生素。
根據本發明物質通常與已知的商購獲得的製劑(例如四氫氨基吖啶(Tacrin))的給藥相似，優選劑量為約5mg-100mg，特別是每單位劑量10-40mg。每日的劑量優選約0.5-1mg/kg體重。
每個病人的特定劑量取決於各種因素，例如所用特定化合物的療效、年齡、體重、健康狀況、性別、膳食、施用的時間和途徑、排洩速度、藥物的結合和各自病症的嚴重程度。
優選口服使用。
在下面的實施例中舉例說明本發明
然後將150.00mg(0.367mmol)的該化合物用2ml的甲醇提取，使添加10.00mg活性碳上的鈀之後，在氫氣保護下攪拌18小時。通過過濾除去催化劑並且除去溶劑，得到含有的3-(2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯的無色殘餘物(103.00mg，0.324mmol)。
將15.919mg(0.050mmol)的該化合物溶解在0.5ml的THF中，然後使加入10.119mg(0.10mmol)的三乙胺，隨後滴加6.125mg(0.060mmol)的乙酸酐。在室溫下攪拌溶液18小時，用水淬冷並在添加乙酸乙酯(2ml)之後分離出有機相。除去溶劑並乾燥得到18.00mg的無色油狀的粗製3-(2-乙醯基-2-氮雜-二環[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯，可以進一步採用常規方法提純。M+(El)361類似地可獲取(2，6-二氯苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)406(4-苯氧基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)430(2-硝基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)3823-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基-甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)409(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)316(3，5-雙-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)383(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酸2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)3073-(2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)319(4-氟代-3-硝基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)400(3，5-雙-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)473(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)428(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)4063-[2-(4-三氟甲基苯基氨基甲醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)5063-[2-(甲苯-4-磺醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)4743-(2-乙氧基羰基甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)405(3-氰基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)362(2，6-二氯吡啶-4-基)-氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)407(3-乙醯基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)3791-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素；M+(El)4271-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(2-硝基苯基)尿素；M+(El)381實施例21)在0℃下，將在2ml無水吡啶中的0.5g(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基)甲醇添加到攪拌良好的在5ml無水吡啶中的0.6g甲苯磺醯基氯化物溶液中。在0℃下攪拌混合物12小時，倒入冰中，再攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取所得的油，用水清洗有機相兩遍，然後乾燥並濃縮成乾燥物。所得的(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲基)甲苯-4-磺酸酯沒有經過更進一步純化使用於步驟2)中。產率理論值的99.3％，ESl-MS3722)在3ml二甲基甲醯胺中溶解由步驟1)得到的(0.583g)的產物在室溫下將產物添加到NaN3(0.715g)的10ml二甲基甲醯胺懸濁液中。添加完成之後，在85℃下攪拌混合物18小時以上，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。在減壓條件下乾燥和濃縮有機相得到含有純7-疊氮基甲基-2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷的無色油。產率理論值的84.1％，ESl-MS2433)將由步驟2)得到的(0.320g)產物的5ml THF溶液滴加到0.114gLiAlH4的10ml THF懸濁液中。添加完成之後，在室溫下過夜攪拌混合物。添加2N的NaOH溶液，過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌，分離出有機相，用乙酸乙酯再次萃取水相。乾燥合一的有機相，除去溶劑。所得的部分(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基胺轉化成相應的二氫氯化物。產率理論值的80.5％，ESl-MS217實施例34)將0.4M 0.108g疊氮酸的6.25ml甲苯溶液添加到(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基)甲醇(217mg)的1ml無水THF溶液中。然後使加入0.461g二異丙基偶氮二羧酸鹽的1.5ml THF溶液和1.31g三苯膦的2ml THF溶液。溶液溫度在按劑量添加最後所述的溶液時保持在25℃。在25-50℃的溫度下攪拌溶液總共19小時以上，然後添加0.5ml的水，在50℃下再攪拌混合物6小時，在真空中除去溶劑，用10ml的亞甲基氯和10ml的1N HCl混合所得的殘餘物。除去水相，用亞甲基氯重複清洗。在減壓下除去水得到無色油狀(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基)甲胺。產率理論值的52％實施例45)將實施例2和3中得到的胺(30mg)溶解在1ml的THF中，在室溫下滴加28.131mg的三乙胺和17.355mg的乙酸酐。在室溫下攪拌溶液18小時，用水淬冷，添加乙酸乙酯之後分離有機相。乾燥和除去溶劑得到(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基)乙醯胺。產率理論值的89％ ESl-MS259實施例56)將3.795mg LiAlH4加入到1ml的THF中，滴加溶解在1ml的THF中的20mg由實施例4得到的醯胺。在0℃下攪拌混合物1小時，然後在室溫下攪拌。然後添加水到混合物中，使加入NH3水溶液，過濾並用乙酸乙酯萃取。乾燥有機相併蒸發溶劑。用這種方法得到18mg的(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基)乙醯胺。產率理論值的96％ ESl-MS245同樣地製備(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基)甲烷二醇，ES1-MS234。
下面的實施例涉及含有式(I)的物質或一種其酸的加成鹽的藥物製備
類似地可以得到含有式(I)的另一種化合物和/或一種或多種生理上無害的式(I)化合物的酸加成鹽的片劑、糖衣片劑、膠囊和安瓿劑。
權利要求
1.通式I的物質 其中虛線代表任選存在的雙鍵，X選自NH、NR4、O和S，R1選自氫、直鏈和分支的經取代和未經取代的C1-C10-烷基、經取代和未經取代的C5-C10-芳基、取代和未經取代的C4-C10-雜芳基、醯基、硫代醯基、羰基羧基、N-經有機基取代的氨基甲醯基和有機基磺醯基。R2、R3和R4彼此獨立地選自C1-C10-烷基，C5-C12-芳基和C4-C12-雜芳基，這些基團可以是未經取代的或者是具有一個或者多個取代基的，其取代基彼此獨立地選自滷素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、視需要經氟取代的烷基或醯基和氰基。或其生理上耐受的鹽。
2.如權利要求1所述的物質，其中X是NH，NR4或O，特別是O，R1選自氫、直鏈和分支的未經取代的或可以具有(以一個或多個滷素原子、視需要經烷基取代的C6-C10-芳基和/或C1-C5-烷氧基羰基為)取代基的C1-C5-烷基、未經取代的或可以分別具有以一個或多個滷素原子和/或烷基為取代基的C6-C12-芳基和C5-C10-雜芳基、經脂族的C1-C5-醯基和硫代醯基、芳香族C6-C9-芳醯基和硫代芳醯基、類型為R5-N(H)-C(O)-的氨甲醯基和類型為R5-SO2-的磺醯基。R2、R3和R4彼此獨立地選自C1-C4-烷基、未經取代的或者是具有一個或者多個取代基的C5-C9-芳基和C5-C8-雜芳基，該取代基選自C1-C4-烷氧基、C6-C9的芳氧基、硝基、C1-C2的烷氧基羰基、氰基、氟化物、氯化物、氟代甲基和乙醯基。R5選自C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基和未經取代的或可以是經一個或多個甲基或三氟甲基取代的苯基，或其生理上耐受的鹽。
3.(2，6-二氯苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(4-苯氧基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(2-硝基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、3-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基-甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，5-雙-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酸2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、3-(2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、(4-氟代-3-硝基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，5-雙-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、3-[2-(4-三氟甲基苯基氨基甲醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、3-[2-(甲苯-4-磺醯基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、3-(2-乙氧基羰基甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、(3-氰基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(2，6-二氯吡啶-4-基)-氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3-乙醯基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、1-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素、1-(2-苄基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(2-硝基苯基)尿素，或其生理上耐受的鹽。
4.如權利要求1-3任意項所述化合物的製備方法，其特徵在於，包括了通式(II)的化合物， 其中X、R2和R3具有在權利要求1或2中表示的意義，與一個源於基團R1的陽離子R1+的反應，R1具有在權利要求1或2中表示的意義並具有一適當的平衡離子。
5.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，包括了通式(IV)的化合物， 其中X具有在權利要求1或2中表示的意義且A是適宜的保護基團，優選表示苄基，與式R2-N＝C＝O的異氰酸酯反應，其中R2具有在權利要求1或2中表示的意義，以及視需要優選通過氫化去除A基團。
6.如權利要求5所述的方法，其特徵在於，具有X＝NH或NR4的通式(IV)的化合物由X＝O的通式(IV)的化合物製備，通過將此化合物轉化為適宜的磺酸酯，其與疊氮化物反應並且將如此得到的疊氮化物以已知的方式還原成伯胺，或將所述醇與疊氮酸和偶氮二羧酸鹽在適當膦類優選三苯膦的存在下反應生成伯胺，或將伯胺任選地以本身已知的方式轉化為所需的仲胺，其R4具有如權利要求1中給出的意義，優選通過醯化和隨後的還原。
7.通式III的物質 其中X選自NH、NR4、O和S，R2、R3和R4彼此獨立地選自C1-C10-烷基、C5-C12-芳基和C4-C12-雜芳基，這些基團可以是未經取代的或者是具有一個或者多個取代基的，其取代基彼此獨立地選自滷素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、視需要經氟取代的烷基或醯基和氰基。及A是氫或合適的保護基，優選苄基。
8.通式(IV)的物質 其中A是合適的保護基，優選苄基，X是NH或NR4，其中R4選自C1-C10-烷基、C5-C12-芳基和C4-C12-雜芳基，這些基團可以是未經取代的或者是具有一個或者多個取代基的，其取代基彼此獨立地選自滷素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、視需要經氟取代的烷基或醯基和氰基。及A是氫或合適的保護基，優選苄基。
9.在常規的附加物質和輔劑之外，含有如權利要求1-3任意項所述化合物或其生理上耐受的鹽的藥物。
10.如權利要求1-3任意項所述化合物或其生理上耐受的鹽在生產治療疾病的藥物方面的用途，其對於菸鹼類乙醯膽鹼受體的激活導致病變方面的改善。
11.如權利要求10所述的用途，其特徵在於，所述病症屬於精神分裂症、痴呆，其中特別是阿爾茨海默氏病、神經退化性疾病、帕金森病和圖雷特綜合症，與年齡有關的記憶力衰退、停藥症狀的緩和、中風和由於有毒化合物對腦的損傷。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的物質，其中X選自NH，NR
文檔編號A61P43/00GK1455770SQ01815520
公開日2003年11月12日 申請日期2001年9月11日 優先權日2000年9月12日
發明者K·施爾曼, J·雷布洛克 申請人:默克專利股份有限公司