一種葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠及其製備方法
2023-05-30 18:57:51 1
一種葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠及其製備方法
【專利摘要】本發明提供一種葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠及其製備方法,首先利用溼膠法在高速剪切與高壓均質條件下將葉黃素與乳化劑、植物油以及適量注射用水製成葉黃素納米乳,然後選擇合適的溫敏凝膠基質,再加入適量的增稠劑、滲透壓調節劑、抑菌劑、抗氧化劑以及穩定劑,製備成一種在體外呈現液體狀態,滴入眼內後瞬間轉變成凝膠狀態的眼用製劑。本發明製備的葉黃素納米乳平均粒徑為低於200nm,可以很好地提高葉黃素的角膜透過率以及凝膠的粘附性和緩慢溶蝕,增大載藥量,縮小藥物釋放速率,延長藥物作用時間,提高局部生物利用度。
【專利說明】一種葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠及其製備方
法【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥製劑領域,涉及一種葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠的製備方法。
【背景技術】
[0002]老年性黃斑變性是一種能引起中心視力下降,嚴重可以引起失明的眼病,目前該病仍是難治之症。而葉黃素對視網膜中的黃斑有重要保護作用,可以有效地防治老年性眼球視網膜黃斑退化引起的視力下降和失明。且葉黃素作為良好地抗氧化劑和光保護作用,對防治白內障等眼病都具有良好地療效。
[0003]目前上市的葉黃素產品雖然品種眾多,但均為口服製劑,眼用製劑卻非常少,且傳統的溶液型滴眼劑因眼球的運動和鼻淚系統的作用使藥物在角膜前滯留的時間很短,一般情況下約80-90%的滴眼液在滴入眼睛後一分鐘內流失。同時角膜的屏障作用,藥物的跨角膜滲透也受到限制,眼部生物利用度很低。為克服這些不足,本發明採用原位凝膠技術。原位凝膠系統在體外為低黏度的流體,生理條件下如溫度、PH值等,自身將會產生溶膠一凝膠的相轉變,從而延長了藥物的角膜滯留時間,給藥劑量準確,可重現性好等優點。
[0004]但葉黃素是一種水不溶性的物質,其水不溶性限制了其在眼用製劑中的應用,本發明先將葉黃素製成葉黃素納米乳,可以很好地增加葉黃素的水溶性,並且將乳劑製成納米級可以大大增加葉黃素的角膜透過率;再製備成原位凝膠,又具有生物粘附性好和組織相容性、生物利用度高等諸多優點。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在於解決葉黃素溶解度低的問題,另一個目的在於增加了葉黃素的角膜透過率且延長了藥物在眼部的滯留時間,提高了藥物得局部生物利用度。
[0006]本發明是通過如下技術方案實現的:
其處方的質量百分比為:葉黃素0.01%-2%,乳化劑0.1%-5%,植物油0.5%-10%,溫敏型凝膠基質原料2%-30%,增稠劑0.05%-1%,滲透壓調節劑0%_5%,抑菌劑0.01%_5%,抗氧化劑0.01%-5%,穩定劑0%-5%,注射用去離子水餘量。其中乳化劑最優質量百分比為1%_4%,植物油最優質量百分比為2%-8%,溫敏型凝膠基質原料最優質量百分比10%-25%。
[0007]本發明中所述的葉黃素為由萬壽菊為原料,經有機溶劑提取、皂化、精製而得;按GB 26405-2011檢測類胡蘿蔔素含量大於85%,葉黃素含量大於75%。
[0008]本發明中所述的乳化劑為阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯中的一種或它們的混合物;其中脂肪酸山梨坦(Span類)為Span20、Span40、Span60、Span80中的一種或它們的混合物;聚山梨酯(Tween類)為Tween20、Tween40、Tween60、Tween80中的一種或它們的混合物。
[0009]本發明中所述的植物油為大豆油、蓖麻油、橄欖油、花生油中的一種或它們的混合物。
[0010]本發明中所述的溫敏型凝膠基質原料,為殼聚糖、甘油磷酸、木聚糖、聚N-異丙基丙烯醯胺(PNIPAAm)、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇共段物(PLGA-PEG-PLGA)中的一種或它們混合物。
[0011]本發明中所述的增稠劑為羧甲基纖維素、聚卡波非、甲基纖維素、卡波姆、PVPK30、PEG400中的一種或幾種混合物。
[0012]本發明中所述的滲透壓調節劑為甘露醇、葡萄糖、NaCl中的一種或幾種混合物。
[0013]本發明中所述的抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸乙酯、羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇中的一種或幾種混合物。
[0014]本發明中所述的抗氧化劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、檸檬酸、維生素C、維生素E中的一種或幾種混合物。
[0015]本發明中所述的穩定劑為聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉中一種或幾種混合物。
[0016]本發明通過如下方法製備:加熱條件下將葉黃素粉末溶解在植物油中,製成油相;將乳化劑加入到適量的注射用水中,製成水相;將油相加入水相中,高速剪切乳化得到初乳,進而用高壓均質機均質,製成納米乳;將增稠劑、滲透壓調節劑、抑菌劑、抗氧化劑、穩定劑加入到一定量注射用水中,冰浴下加入溫敏型凝膠基質,製成凝膠溶液;將製成的納米乳加入到凝膠溶液中,混合均勻,製成葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠。
[0017]本發明的葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠結合了納米乳和原位凝膠的優點。與普通滴眼液和普通凝膠劑相比,本發明具有以下優點:(1)納米乳粒徑小,平均粒徑163nm,不僅可提高葉黃素·的溶解度,穩定性,角膜滲透性,還可以延緩釋放藥物,延長作用時間,有利於提高生物利用度;(2)原位凝膠劑既克服與普通滴眼液和普通凝膠劑的不足,又保持了二者的優點;(3)所用的乳化劑、高分子材料等對眼部幾乎無刺激性和副作用。
[0018]本滴眼液在4°C條件下貯藏穩定,含量均一,不必二次配製,從而減少汙染機會。通過膠凝作用延長製劑在眼部滯留時間的同時起到緩釋作用,提高藥物局部生物利用度及患者的順應性,能夠應用於臨床,具有廣闊的應用前景。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0019]圖1為實施例1條件下製得的葉黃素原位凝膠通過粒徑測定儀測定粒徑分布。【具體實施方式】
[0020]以下結合具體的實施例對本發明的技術方案作進一步描述。
[0021]實施例1:
處方I
葉黃素(葉黃素含量78%) 0.5g Tween8025g
蓖麻油50g
泊洛沙姆407230g
【權利要求】
1.一種葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠,其特徵在於:其處方重量百分比為:葉黃素0.01%-2%,乳化劑0.1%-5%,植物油0.5%-10%,溫敏型凝膠基質原料2%_30%,增稠劑0.05%-1%,滲透壓調節劑0%_5%,抑菌劑0.01%-5%,抗氧化劑0.01%_5%,穩定劑0%_5%,注射用去尚子水餘量。
2.根據權利要求1所述的葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠,其特徵在於:葉黃素中類胡蘿蔔素含量大於85%,葉黃素含量大於75%。
3.根據權利要求1所述的葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠,其特徵在於:乳化劑為阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯中的一種或它們的混合物。
4.根據權利要求3所述的葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠,其特徵在於:脂肪酸山梨坦為Span20、Span40、Span60、Span80中的一種或它們的混合物;聚山梨酯為Tween20> Tween40、Tween60、Tween80 中的一種或它們的混合物。
5.根據權利要求1所述的葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠,其特徵在於:植物油為大豆油、蓖麻油、橄欖油、花生油中的一種或它們的混合物。
6.根據權利要求1所述的葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠,其特徵在於:凝膠基質原料為殼聚糖、甘油磷酸、木聚糖、聚N-異丙基丙烯醯胺、聚乙二醇共段物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188中的一種或它們混合物。
7.根據權利要求1所述的葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠,其特徵在於:增稠劑為羧甲基纖維素、聚卡波非、甲基纖維素、卡波姆、PVP K30、PEG400中的一種或幾種混合物。
8.根據權利要求1所述的葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠,其特徵在於:滲透壓調節劑為甘露醇、 葡萄糖、NaCl中的一種或幾種混合物;抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸乙酯、羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇中的一種或幾種混合物;抗氧化劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、檸檬酸、維生素C、維生素E中的一種或幾種混合物;穩定劑為聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉中一種或幾種混合物。
9.一種如權利要求1所述的葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠的製備方法,其特徵在於包括以下步驟:加熱條件下將葉黃素粉末溶解在植物油中,製成油相;將乳化劑加入到適量的注射用去離子水中,製成水相;將油相加入水相中,高速剪切乳化得到初乳,進而用高壓均質機均質,製成納米乳;將增稠劑、滲透壓調節劑、抑菌劑、抗氧化劑、穩定劑加入到500ml)注射用水中,冰浴下加入溫敏型凝膠基質,製成凝膠溶液;將製成的納米乳加入到凝膠溶液中,混合均勻,製成葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠。
10.根據權利要求9所述的葉黃素眼用納米乳-溫度敏感型原位凝膠的製備方法,其特徵在於:加熱溫度為40-80°C;高速剪切速率為2000-20000r.mirT1 ;高壓均質機壓力為20MPa-150MPa ;均質次數為2_10次。
【文檔編號】A61P27/02GK103845278SQ201210499309
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年11月30日 優先權日:2012年11月30日
【發明者】韓靜 申請人:瀋陽藥科大學