用作蛋白激酶調節劑的稠合喹啉類化合物的製作方法
2023-05-31 02:55:16 1
專利名稱：用作蛋白激酶調節劑的稠合喹啉類化合物的製作方法
技術領域：
本發明部分涉及具有某些生物活性的分子，所述生物活性包括但不限於抑制細胞增殖、調節絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶活性和調節酪氨酸激酶活性。本發明的分子可調節酪蛋白激酶(CK)活性(例如，CK2活性)和/或Pim激酶活性(例如，PIM-I活性)，和/或Fms樣酪氨酸激酶(Fit)活性(例如，Flt-3活性)。這些化合物因其作為激酶抑制劑的活性而可用於治療多種生理障礙。本發明還部分涉及使用這類分子的方法和包含它們的組合物。
背景技術：
PIM蛋白激酶(包括密切相關的PIM-1、PIM-2和PIM-3)涉及各種生物進程，例如細胞存活、增殖和分化。PIM-I參與許多與腫瘤發生高度地相關的信號傳導途徑[綜述於 Bachmann & Moroy, Internat. T. Biochem. Cell Biol.，37，726-730 (2005)中]。這些激酶中的多種激酶參與細胞周期進程和凋亡。已經證明，PIM-I通過使前凋亡因子BAD(Bcl2相關死亡啟動子(一種凋亡起始子))失活而充當抗凋亡因子。該發現暗示了 PIM-I在預防細胞死亡中的直接作用，這是因為BAD的失活可提高Bcl-2活性並且可以由此促進細胞存活[Aho等，FEBS Letters, 571,43-49 (2004) I0 PIM-I也已被認定為細胞周期進程的正調節物。PIM-I結合併使Cdc25A磷酸化，這導致其磷酸酶活性的提高和G1/S轉換的促講「綜沭於Losman等，TBC, 278,4800-4805 (1999)中]。此外，發現抑制G1/S進程的細胞周期蛋白激酶抑制劑p21Waf通過PIM-I而失活[Wang等，Biochim. Biophys. Acta. 1593，45-55 (2002)]。而且，PIM-I通過磷酸化來使C-TAKl失活並使Cdc25C活化，這導致G2/M轉換的加速[Bachman 等，JBC, 279,48319-48 (2004) ] 0PIM-I似乎是造血系統增殖中的必要參與者。由gpl30介導的STAT3增殖信號需要具有激酶活性的 PIM-I [Hirano 等,Oncogene 19，2548-2556，(2000) ]。PIM-I 在多種腫瘤和不同類型的腫瘤細胞系中是過表達的或甚至是突變的，並導致基因組不穩定。Fedorov等得出如下結論開發用於治療白血病的III期化合物LY333' 531，其是選擇性PIM-I抑制劑。0. Fedorov 等，PNAS 104 (51)，20523-28 (Dec. 2007)。已經公開的證據顯示，PIM-1 涉及人類腫瘤，包括前列腺癌，口腔癌，和伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma) (Gaidano & DallaFaver, 1993) 0所有這些發現表明，PIM-I在人類癌症(包括各種腫瘤和造血系統癌症)的引發和進程中發揮重要作用，因此PIM-I活性的小分子抑制劑是有前景的治療策略。此外，PIM-2和PIM-3具有與PIM-I重疊的功能，並且對多於一種同工型的抑制可提供額外的治療益處。然而，有時優選的是，PIM抑制劑很少通過抑制各種其它激酶或不通過抑制各種其它激酶來發揮體內作用，這是因為這類對各種其它激酶的抑制效果可能引起副作用或不可預測的結果。參見，例如，O. Fedorov等,PNAS 104 (51)，20523-28 (Dec. 2007)， 其討論了非特異性激酶抑制劑可以產生的作用。因此，在一些實施方案中，本發明提供如下化合物，所述化合物為PM-I、PIM-2和PIM-3中的至少一種或這些激酶的某種組合的選擇性抑制劑，同時對某些其它人類激酶具有非常小的活性，如本發明進一步所述，但式I化合物通常對CK2以及一種或多種Pim蛋白具有活性。PIM-3在癌症中所牽涉的作用首先通過轉錄概況分析實驗來暗示，所述轉錄概況分析實驗顯示，PM3基因轉錄在EWS/ETS-導誘導的NIH 3T3細胞惡性轉化中是上調的。這些結果進一步顯示，PM-3在人和小鼠肝細胞癌和胰腺癌中是選擇性表達的，但在正常的肝或胰腺組織中並非如此。此外，PM_3mRNA和PIM-3蛋白在多種人類胰腺癌細胞系和肝細胞癌細胞系中是組成性表達的。PIM-3的過表達和其在促進腫瘤發生中的功能作用之間的聯繫來自在過表達 PIM-3的人類胰腺癌和肝細胞癌細胞系中進行的RNAi研究。在這些研究中，內源性PIM-3 蛋白的去除促進了這些細胞的凋亡。PM-3抑制凋亡的分子機制部分通過調節促凋亡蛋白 BAD的磷酸化來進行。與使BAD蛋白磷酸化的PIM-I和PIM-2類似，PIM-3蛋白通過siRNA 的敲除導致BAD在Serll2處磷酸化的減少。因此，與PIM-I和PIM-2類似，PIM-3在內胚層源性癌症例如胰腺癌和肝癌中充當凋亡抑制劑。此外，由於胰腺癌的常規療法具有不良的臨床後果，因此PM-3可代表新的重要分子靶標以成功控制該不可治癒的疾病。在2008AACR年會上，SuperGen宣布其已經鑑定出前導性PM激酶抑制劑 SGI-1776，其在急性髓性白血病(AML)異種移植物模型中引起腫瘤的消退(摘要編號 4974)。在題目為"A potent small molecule PIM kinase inhibitor with activity in cell lines from hematological and solid malignancies,"白勺口頭報告中，Steven Warner博士詳細描述了科學家如何使用SuperGen的CUMB(TM)技術來構建允許產生小分子PIM激酶抑制劑的模型。SGI-1776被鑑定為PIM激酶的強效和選擇性抑制劑，其誘導凋亡和細胞周期停滯，由此導致磷酸-BAD水平的降低和體外mTOR抑制的增強。最引入注意的是，SGI-1776在MV-4-11 (AML)和M0LM-13 (AML)異種移植物模型中誘導了顯著的腫瘤消退。這表明PM激酶抑制劑可用於治療白血病。Fedorov 等在 PNAS vol. 104 (51)，20523-28 中證明，PIM-I 激酶的選擇性抑制劑 0^5333' 531)在來自AML患者的白血病細胞中抑制細胞生長且誘導細胞死亡。已經證明 PIM-3在胰腺癌細胞中表達，而其在正常胰腺細胞中是不表達的，這表明PIM-3應是胰腺癌的良好靶標。Li等，Cancer Res. 66(13)，6741-47 (2006)。可用於治療某些癌症類型的PM 激酶抑制劑描述於PCT/US2008/012829中。蛋白激酶CK2(之前被稱為酪蛋白激酶II，在本文中被稱為「CK2」)是普遍存在和高度保守的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。全酶通常存在於由兩種催化(α和/或α ')亞單位和兩種調節(β)亞單位組成的四聚複合物中。CK2具有諸多生理學靶標並參與一系列複雜的細胞功能(包括保持細胞活力)。CK2在正常細胞中的水平受到緊密調節，並且一直認為其在細胞生長和增殖中發揮作用。被描述為可用於治療某些癌症類型的CK2抑制劑描述於 PCT/US2007/077464，PCT/US2008/074820, PCT/US2009/35609 中。CK2的普遍性和重要性表明其在進化水平上為古酶，如其序列進化分析所表明；其長壽性可以解釋為何其在如此多的生物進程中變得重要以及為何來自宿主的CK2已經甚至被傳染性病原體(例如，病毒，原生動物)選擇作為其存活和生命周期生化系統的組成部分。這些相同的特性解釋了為何CK2抑制劑被認為可用於如本文所討論的多種醫學治療。因為其對於許多生物進程而言至關重要，如Guerra & Issinger, Curr. Med. Chem., 2008，15 :1870-1886所總結，CK2抑制劑，包括本文所述化合物，應可用於治療多種疾病和障礙。癌細胞表現出CK2的增加，並且最近的證據表明，CK2通過保護調節蛋白免於半胱天冬酶-介導的降解來有效抑制在細胞中的凋亡。CK2的抗凋亡功能可有助於其參與轉化和腫瘤發生的能力。具體而言，已證實CK2與急性和慢性髓性白血病，淋巴瘤和多發性骨髓瘤相關。此外，已經觀察到CK2活性在結腸、直腸和乳腺的實體腫瘤，肺和頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)，肺、結腸、直腸、腎、乳腺和前列腺的腺癌中增強。據報導通過小分子抑制CK2誘導胰腺癌細胞和肝細胞性癌細胞(HegG2，H印3、HeLa癌細胞系)的凋亡；並且CK2抑制劑針對TRAIL誘導的凋亡使RMS (橫紋肌肉瘤)腫瘤顯著敏化。因此單獨的或與TRAIL或TRAIL 受體的配體組合的CK2抑制劑將可用於治療RMS(兒童中最常見的軟組織肉瘤)。此外，已經發現CK2的升高與瘤形成的侵襲性高度相關，並且採用本發明CK2抑制劑的治療應因此降低良性病變發展成惡性病變的趨勢，或惡性病變發生轉移的趨勢。與其中突變通常與導致調節控制喪失的結構變化相關的其它激酶和信號傳導途徑不同，CK2活性水平的增加似乎通常由活性蛋白的上調或過表達所致而非由影響活化水平的變化所致。Guerra和Issinger推斷這可能歸因於聚集調節，因為活性水平並不與mRNA 水平充分相關。CK2的過度活性已在許多癌症(包括SCCHN腫瘤、肺腫瘤、乳腺腫瘤及其它腫瘤)中得到證實。(同上文)在結腸直腸癌中升高的CK2活性顯示與惡性腫瘤的增加相關。據報導CK2的異常表達和活性促進NF- K B在乳腺癌細胞中的核水平增加。患有AML和CML患者的CK2活性在白血病急性發作期間顯著增加，這表明CK2抑制劑在這些病症中特別有效。已證實多發性骨髓瘤細胞的存活依賴於CK2的高活性，並且CK2抑制劑對MM細胞具有細胞毒性。同樣，CK2抑制劑抑制鼠類pl90淋巴瘤細胞的生長。據報導其與Bcr/Abl的相互作用在表達 Bcr/Abl的細胞增殖中起到重要作用，這表明CK2抑制劑可用於治療Bcr/Abl-陽性白血病。 已證實CK2抑制劑抑制小鼠中皮膚乳頭狀瘤，前列腺和乳腺癌異種移植物的發展並延長表達前列腺-啟動子的轉基因小鼠的存活。(同上文)近來已探討了 CK2在多種非癌症疾病過程中的作用。參見Guerra & Issinger, Curr. Med. Chem.，2008，15 :1870_1886。不斷有證據表明CK2參與中樞神經系統的危重疾病，包括例如，阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)、帕金森氏病(Parkinson' s disease)和罕見的神經變性障礙例如Guam-Parkinson痴呆、染色體18缺失症候群、進行性核上性麻痺，Kuf氏病(Kuf' s disease)或皮克氏病(Pick, s disease)。表明tau蛋白的選擇性CK2-介導的磷酸化可能參與阿爾茨海默病的進行性神經變性。此外，最近的研究表明CK2在記憶損傷和腦局部缺血中起作用，後者作用似乎受CK2對PI3K存活途徑的調節的作用介導。還證實CK2參與以下病症的調節炎性疾病，例如急性或慢性炎性痛、腎小球性腎炎和自身免疫疾病，包括例如多發性硬化症(MS)、系統性紅斑狼瘡、類風溼關節炎和幼年型關節炎。CK2正向調節5-羥色胺5-HT3受體通道的功能、活化血紅素加氧酶-2以及提高神經元型一氧化氮合酶的活性。據報導選擇性CK2抑制劑當在疼痛測試之前施用於脊髓組織後顯著減少了小鼠的疼痛反應。其使來自RA患者的滑液的分泌型IIA磷脂酶A2磷酸化， 並且調節DEK的分泌(核DNA-結合蛋白)，DEK是在幼年型關節炎患者的滑液中發現的促炎性分子。因此預期抑制CK2可控制炎症性病狀(如本文描述的那些)的發展，並且已證實本文公開的抑制劑可在動物模型中有效治療疼痛。還證實蛋白激酶CK2在血管系統疾病(例如動脈粥樣硬化，層流剪切應力和缺氧症)中發揮作用。還證實CK2在骨骼肌和骨組織疾病中發揮作用，例如心肌細胞肥大，胰島素信號傳導途徑異常和骨組織礦化。在一項研究中，CK2抑制劑有效延緩由培養細胞中的生長因子誘導的血管發生。此外，在視網膜病變模型中，與奧曲肽(生長抑素類似物)組合的CK2抑制劑減少了新生血管叢；因此本文描述的CK2抑制劑可與生長抑素類似物有效組合以治療視網膜病變。還證實CK2可使GSK、肌鈣蛋白和肌球蛋白輕鏈磷酸化；因此其在骨骼肌和骨組織生理學中是重要的，並且與影響肌肉組織的疾病有聯繫。證據表明CK2還參與原生動物寄生蟲的發育和生命周期的調節，例如，例如，小泰勒蟲(Theileria parva),克魯斯維蟲(Trypanosoma cruzi),杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)，家妮匍滴蟲(Herpetomonas mu sc arum muscarum)，惡性痕原蟲(Plasmodium falciparum)，布魯斯維蟲(Trypanosoma brucei)，弓形蟲屬(Toxoplasma gondii)和曼森血吸蟲(Schistosoma mansoni)。許多研究已經證實了 CK2在調節原生動物寄生蟲的侵入宿主細胞所必需的細胞運動方面的作用。已證實CK2的活化和CK2的過度活性存在於感染杜氏利什曼原蟲，家蠅匐滴蟲，惡性瘧原蟲，布魯斯錐蟲，弓形蟲屬和曼森血吸蟲的宿主中。 實際上，已證實抑制CK2可阻斷克魯斯錐蟲(T. cruzi)的感染。還證實，除了其它病毒類型(例如人巨細胞病毒，C型肝炎和B型肝炎病毒， Borna病病毒,腺病毒，柯薩奇病毒，冠狀病毒，流感病毒和水痘帶狀皰疫病毒)之外，CK2還與I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)，人乳頭瘤病毒和單純性皰疹病毒相關的病毒蛋白相互作用和/或使所述蛋白磷酸化。CK2在體外和體內磷酸化和活化HIV-I逆轉錄酶和蛋白酶， 並促進致病性的猿-人免疫缺陷病毒(SHIV)( 一種HIV模型)。CK2抑制劑因此能夠降低 HIV感染模型的致病作用。CK2還使單純性皰疹病毒和許多其它病毒中的許多蛋白磷酸化， 並且一些證據表明病毒已將CK2用作其關鍵生命周期蛋白的磷醯化酶。因此預期CK2的抑制可防止依賴於宿主CK2本身生命周期的病毒性感染的傳染和進展。CK2在其影響的生物進程多樣性方面不同尋常，並且CK2還以其它方式不同於大多數激酶其具有組成性活性、可利用ATP或GTP並且在大多數腫瘤和快速增殖的組織中升高。CK2還具有將其與大多數激酶區分開的獨特結構特徵，使其抑制劑能夠對CK2具有高度特異性，同時許多激酶抑制劑影響多種激酶，從而增加了脫靶效應的可能性或各受試者之間的變化。鑑於所有這些原因，CK2對於藥物開發而言是特別具有吸引力的靶標，並且本發明提供高度有效的CK2抑制劑，其可用於治療多種不同疾病和障礙，所述疾病和障礙由過量的、異常的或不期望的CK2活性水平介導或與之相關。因為這些蛋白激酶在與癌症、免疫反應和炎症相關的生化途徑中具有重要功能， 並且在某些微生物的致病性方面也至關重要，其活性抑制劑具有許多醫療應用。本發明提供了抑制CK2或PIM或兩者的新穎化合物，以及使用這些化合物的組合物和方法。這些化合物具有治療效用，據信所述效用源於所述化合物作為這些蛋白激酶中一種或多種的抑制劑的活性。
發明內容
本發明部分提供具有某些生物活性的化合物，所述活性包括但不限於抑制細胞增殖，抑制血管發生和調節蛋白激酶活性。這些分子可調節Pim激酶活性，也可調節酪蛋白激酶2(CK2)活性，並且在某些情況下還可調節Fms樣酪氨酸激酶3 (Fit)活性，從而影響生物功能，所述生物功能包括但不限於例如抑制Y磷酸從ATP轉移至蛋白或肽底物、抑制血管發生、抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡。本發明還部分提供製備新穎化合物及類似物的方法以及使用所述化合物及類似物的方法。本發明還提供包含與其它藥劑組合的上述分子的組合物和使用與其它藥劑組合的這類分子的方法。在一個方面，本發明提供抑制至少一種選自Pim-I、Pim-2、Pim_3、CK2和Flt的激酶的化合物。本發明的化合物包括式I化合物
權利要求
1.具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或前藥
2.根據權利要求1所述的化合物，其中L是NH或匪e。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中W選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任 選取代的環烷基和任選取代的雜環基。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中所述包含Z^Z3的環包括噻吩環 或噻唑環。
5.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中Z1是S，Z2是CR1，且Z3是CR1。
6.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中Z1是CR1，Z2是S，且Z3是CR1。
7.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中Z1是CR1，Z2是CR1，且Z3是S。
8.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中Z1是S，Z2是CR1，且Z3是N。
9.根據權利要求4所述的化合物，其中W是任選取代的苯基、任選取代的雜環基或被至 少一個選自以下的成員取代的C1-C4烷基任選取代的苯基、任選取代的雜烷基、任選取代 的雜芳基、滷代基、羥基和-NR" 2，其中各R」獨立地是H或任選取代的C1-C6烷基；且兩個R」連同與其連接的N可連接在一起形成任選取代的3-8元環，所述3-8元環可 包含作為環成員的選自N、0和S的另一個雜原子，並且可以是飽和環、不飽和環或芳香環。
10.根據權利要求9所述的化合物，其中W包含至少一個式_(CH2)p_NRx2的基團，其中P是1_4，Rx在每次出現時獨立地是H或任選取代的烷基；且兩個Rx連同與其連接的N可連接在一起形成任選取代的3-8元環，所述3-8元環可 包含作為環成員的選自N、0和S的另一個雜原子，並且可以是飽和環、不飽和環或芳香環。
11.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中X選自C00R9、C(0)NR9-0R9、三唑 基、四唑基、CN、咪唑基、羧酸酯基、羧酸基、羧酸酯或羧酸生物電子等排體，
12.根據權利要求1或11所述的化合物，其中所述極性取代基X位於所述苯基環上的3位。
13.根據權利要求1或11所述的化合物，其中所述極性取代基X位於所述苯基環上的4位。
14.根據權利要求1所述的化合物，其中-L-W選自
15.根據權利要求1所述的化合物，其中所述包含Z1至Z3的環選自
16.根據權利要求15所述的化合物，其中L是NH或匪e，且W是任選取代的苯基、任選取代的雜環基或被至少一個選自以下的成員取代的C1-C4燒基任選取代的苯基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基、滷代基、羥基和-NR" 2，其中各R"獨立地是H或任選取代的C1-C6烷基；且兩個R 「連同與其連接的N可連接在一起形成任選取代的3-8元環，所述3-8元環可包含作為環成員的選自N、0和S的另一個雜原子，並且可以是飽和環、不飽和環或芳香環。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中X在所述苯基環的3位。
18.根據權利要求16所述的化合物，其中X在所述苯基環的4位。
19.根據權利要求15至18中任一項所述的化合物，其中X選自C00R9、C(0)NR9-0R9、三唑基、四唑基、CN、咪唑基、羧酸基、羧酸酯基、羧酸酯或羧酸生物電子等排體，
20.根據權利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II、III、IV或V
21.根據權利要求20所述的化合物，其中W選自任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基和任選取代的環烷基。
22.根據權利要求20所述的化合物，其中L是NH或匪e，且W是任選取代的苯基、任選取代的雜環基或被至少一個選自以下的成員取代的C1-C4烷基任選取代的苯基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基、滷代基和-NR" 2，其中各R"獨立地是H或任選取代的C1-C6烷基；且兩個R 「連同與其連接的N可連接在一起形成任選取代的3-8元環，所述3-8元環可包含作為環成員的選自N、0和S的另一個雜原子，並且可以是飽和環、不飽和環或芳香環。
23.根據權利要求22所述的化合物，其中W包含至少一個式-(CH2)p-NR'2的基團，其中P是1-4，R'在每次出現時獨立地是H或任選取代的烷基；且兩個R 『連同與其連接的N可連接在一起形成任選取代的3-8元環，所述3-8元環可包含作為環成員的選自N、0和S的另一個雜原子，並且可以是飽和環、不飽和環或芳香環。
24.根據權利要求20所述的化合物，其中X選自C00R9、C(0)NR9-0R9、三唑基、四唑基、CN、咪唑基、羧酸酯基、羧酸基、羧酸酯或羧酸生物電子等排體，
25.根據權利要求20至對中任一項所述的化合物，其中所述極性取代基X位於所述苯基環上的3位。
26.根據權利要求20至對中任一項所述的化合物，其中所述極性取代基X位於所述苯基環上的4位。
27.根據權利要求20至M中任一項所述的化合物，其中-L-W選自
28.具有選自以下的結構式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或前藥
29.化合物，其為本文所公開物質中的任一種；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或前藥。
30.藥物組合物，其包含權利要求1所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
31.藥物組合物，其包含權利要求20所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
32.抑制細胞增殖的方法，其包括使細胞接觸有效抑制所述細胞增殖的量的具有式I、II、III、IV或V結構的化合物。
33.根據權利要求32所述的方法，其中所述細胞在癌細胞系中。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述癌細胞系是乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、造血系統癌、結腸直腸癌、皮膚癌、卵巢癌的細胞系。
35.根據權利要求32所述的方法，其中所述細胞在受試者的腫瘤中。
36.根據權利要求32所述的方法，其中使所述細胞接觸具有式I、II、III、IV或V的結構的化合物，所述接觸誘導細胞凋亡。
37.根據權利要求32所述的方法，其中所述細胞來自患有黃斑變性的受試者的眼睛。
38.根據權利要求32所述的方法，其中所述細胞在患有黃斑變性的受試者中。
39.用於治療與異常細胞增殖有關的病症的方法，其包括將具有式I、II、III、IV或V的結構的化合物以有效治療所述細胞增殖性病症的量施用給需要其的受試者。
40.根據權利要求39所述的方法，其中所述細胞增殖性病症是與腫瘤相關的癌症。
41.根據權利要求40所述的方法，其中所述癌症是結直腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、淋巴結癌、結腸癌、前列腺癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、肝癌、腎癌、血癌和心臟癌。
42.根據權利要求39所述的方法，其中所述細胞增殖性病症是非腫瘤性癌症。
43.根據權利要求42所述的方法，其中所述非腫瘤性癌症是造血系統癌症。
44.根據權利要求39所述的方法，其中所述細胞增殖性病症是黃斑變性。
45.用於治療受試者的疼痛或炎症的方法，其包括將式I、II、III、IV或V的化合物以有效治療所述疼痛或炎症的量施用給需要其的受試者。
46.抑制受試者的血管發生的方法，其包括將式I、II、III、IV或V的化合物以有效抑制所述血管發生的量施用給需要其的受試者。
47.治療受試者的感染的方法，其包括將式I、II、III、IV或V的化合物以有效治療所述感染的量施用給需要其的受試者。
48.根據權利要求47所述的方法，其中所述感染選自小泰勒蟲、克魯斯錐蟲、杜氏利什曼原蟲、家蠅匐滴蟲、惡性瘧原蟲、布魯斯錐蟲、弓形蟲屬和曼森血吸蟲、1型人免疫缺陷病毒(HIV-I)、人乳頭瘤病毒、單純性皰疹病毒、人巨細胞病毒、C型肝炎和B型肝炎病毒、博爾納病病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、流感病毒和水痘帶狀皰疹病毒。
49.組合物，其包含式I、II、III、IV或V的化合物和至少一種另外的治療劑。
50.治療與異常細胞增殖有關的病症的方法，其包括將具有式I、II、III、IV或V的結構的化合物和至少一種另外的治療劑施用給需要治療這類病症的受試者。
51.用於調節細胞中的酪蛋白激酶2活性、Pim激酶活性或Fms樣酪氨酸激酶3活性的方法，其包括使所述細胞接觸具有式I、II、III、IV或V的結構的化合物。
全文摘要
本發明部分涉及具有某些生物活性的式(I)分子，所述生物活性包括但不限於抑制細胞增殖，調節蛋白激酶活性和調節聚合酶活性。本發明的分子可調節蛋白激酶CK2活性、Pim激酶活性和/或FMS樣酪氨酸激酶(Fit)活性。本發明還部分涉及使用這類分子(I)的方法，其中取代基如權利要求中所定義。
文檔編號A61P35/00GK102596969SQ201080047400
公開日2012年7月18日 申請日期2010年8月26日 優先權日2009年8月26日
發明者C·F·裡根, D·M·利克曼, F·皮埃爾, M·哈達齊 申請人:賽林藥物股份有限公司