含有維生素e煙酸酯的緩釋製劑及其製備方法
2023-05-30 14:16:11 6
專利名稱：含有維生素e煙酸酯的緩釋製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及含有維生素E煙酸酯的緩釋製劑及其製備方法。
背景技術：
目前維生素E煙酸酯製劑產品多為普通製劑，普通製劑進入胃腸道後迅速吸收起效，藥物療效持續時間短，且製劑均為一日多次，患者依從性差，因此開發藥效持續時間較長，製成每日一次(24小時製劑)或兩次(12小時製劑)服用的緩釋製劑具有深遠的臨床意義。
發明內容
本發明提供了含有維生素E煙酸酯的緩釋製劑，其以片劑、膠囊劑、微丸片或微丸膠囊的形式存在。
本發明提供了製備維生素E煙酸酯緩釋製劑的方法，即提供了片劑、膠囊劑、微丸片或微丸膠囊的製備方法。
本發明所述的維生素E煙酸酯，又名煙酸維E酯，英文名稱Vitamin E Nicotinate，或者α-Tocopheryl Nicotinate；化學名稱為d1-2，5，7，8-四甲基-2(4、8、12-三甲基-十三烷基)色滿醇-6-煙酸酯，英文為d1-2、5、7、8-Tetramethyl-2-(4、8、12(-trimethyltridecyl)chromanol-6-hicotinate。分子式C35H53NO3，分子量為535.81；化學結構式見下圖，本品購買於公司，符合國家藥品標準規定。
本發明提供的含有維生素E煙酸酯的緩釋片劑由維生素E煙酸酯、緩釋材料及藥用輔料組成，其中緩釋材料佔總重量的2～75％，緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種。其製備方法可以採用將維生素E煙酸酯用藥用輔料吸收，加入適量緩釋材料，混勻，製成顆粒壓片或粉末直接壓片成為緩釋片劑；也可以採用將維生素E煙酸酯用藥用輔料吸收，加入適當藥用輔料製成素片，將緩釋材料製成包衣液，包於素片外製成緩釋包衣片劑，每片含有大約加50～300mg的維生素E煙酸酯。
本發明提供的維生素E煙酸酯緩釋膠囊由維生素E煙酸酯、緩釋材料及藥用輔料組成，其中緩釋材料佔總重量的2～75％，緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕桐蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種。製備方法可以採用將維生素E煙酸酯用藥用輔料吸收，加入適量緩釋材料，混勻，製成顆粒添裝硬膠囊製成緩釋膠囊，或緩釋顆粒與普通顆粒以不同比例混和添裝硬膠囊製成緩釋膠囊。也可以採用將維生素E煙酸酯用藥用輔料吸收，加入適當藥用輔料製成含藥顆粒，將緩釋材料製成包衣液，噴到上述含藥顆粒形成均勻膜層，製成包衣顆粒。將包衣顆粒直接添裝硬膠囊製成緩釋膠囊，或將含藥顆粒與包衣顆粒以不同比例混和添裝硬膠囊製成緩釋膠囊，每粒膠囊含有大約加50～300mg的維生素E煙酸酯。
微丸片是採用微丸壓片方法製備而成，其具體製備方法為將維生素E煙酸酯用微丸製備方法製備成含藥微丸或包衣微丸。含藥微丸按照普通製片方法製成素片後，包緩釋衣膜製成微丸片劑。包衣微丸可以採用普通製片方法製成微丸片劑。也可以將含藥微丸和包衣微丸以不同比例混和均勻按照普通壓片方法製成微丸片。其含有大約其含有大約50～300mg的維生素E煙酸酯。微丸膠囊是採用微丸直接裝入硬膠囊中製備而成，其具體製備方法為將維生素E煙酸酯用微丸製備方法製備成含藥微丸或包衣微丸。包衣微丸可以直接添裝硬膠囊製成微丸膠囊，也可以以一定比例與含藥微丸混和均勻添裝硬膠囊製成微丸膠囊。其含有大約50～300mg的維生素E煙酸酯。本發明提供的微丸片或微丸膠囊中含藥微丸含有維生素E煙酸酯、粘合劑、溶劑和緩釋材料，其中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(如PVPK30)、親水性纖維素醚(如羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素)、尤特奇(Eudragit)L、尤特奇(Eudragit)S、尤特奇(Eudragit)L100～55、尤特奇(Eudragit)RL、尤特奇(Eudragit)RS、鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯、鄰苯二甲酸乙酯、羥丙基甲基纖維素酯中的一種或幾種；溶劑選自水、低級醇(如乙醇或異丙醇)、醇/水混合液、丙酮中的一種或幾種。緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種，其製備方法為將維生素E煙酸酯溶解在溶劑中，並加入粘合劑製成藥物溶液。然後將藥物溶液噴在空白丸心上，製成0.1～1.5mm的含藥微丸，40℃烘箱乾燥2小時，過18～24目篩，所得含藥微丸備用。
本發明提供的微丸片或微丸膠囊中含藥微丸含有維生素E煙酸酯、固體粉末化材料、緩釋材料、致孔劑和增塑劑，其中維生素E煙酸酯與固體粉末化材料的比為1∶0.2～10(w/w)，致孔劑佔微丸總重的0.1～2％，增塑劑佔微丸總重的0.05～1.5％。致孔劑選自甘油、乙二醇、PEG、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、蔗糖、羧甲基纖維素、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氯化鈉中的一種或幾種；固體粉末化材料選自硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、沉降碳酸鈣、輕質氧化鎂、微粉矽膠、乳糖、糖粉、澱粉、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、PEG12000、PEG6000、PEG20000、環糊精、甲基環糊精、羥丙基環糊精、羥乙基環糊精、環糊精聚合物、乙基環糊精支鏈環糊精、葡萄糖基-β-環糊精，雌二醇葡萄糖基中的一種或幾種；緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種增塑劑選自檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、油酸中的一種或幾種。
其製備方法為首先，將維生素E煙酸酯製備成含藥微丸；然後，將緩釋材料、致孔劑、增塑劑及藥物輔料製成包衣液，均勻地包在含藥微丸上，製成包衣微丸。
微丸片或微丸膠囊中所使用包衣微丸可以含有維生素E煙酸酯、固體粉末化材料、緩釋材料、致孔劑、增塑劑及其它藥用輔料，其中維生素E煙酸酯與固體粉末化材料的比為1∶0.2～10(w/w)，致孔劑佔微丸總重的0.1～2％，增塑劑佔微丸總重的0.05～1.5％。致孔劑選自甘油、乙二醇、PEG、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、蔗糖、羧甲基纖維素、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氯化鈉中的一種或幾種；固體粉末化材料選自硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、沉降碳酸鈣、輕質氧化鎂、微粉矽膠、乳糖、糖粉、澱粉、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、PEG12000、PEG6000、PEG20000；環糊精、甲基環糊精、羥丙基環糊精、羥乙基環糊精、環糊精聚合物、乙基環糊精支鏈環糊精、葡萄糖基-β-環糊精，雌二醇葡萄糖基之一或其組合；緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二乙醋、蓖麻油、油酸中的一種或幾種。其製備方法為首先將維生素E煙酸酯製備成含藥微丸，然後將緩釋材料、致孔劑、增塑劑及藥物輔料製成包衣液，均勻地包在含藥微丸上，製成包衣微丸。
微丸片或微丸膠囊中所使用包衣微丸也可以含有維生素E煙酸酯、粘合劑、溶劑、緩釋材料、致孔劑、增塑劑及其它藥用輔料，其中致孔劑佔微丸總重的0.1～2％，增塑劑佔微丸總重的0.05～1.5％。致孔劑選自甘油、乙二醇、PEG、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、蔗糖、羧甲基纖維素、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氯化鈉中的一種或幾種；緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、油酸中的一種或幾種；粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(如PVPK30)、親水性纖維素醚(如羥丙基甲基纖維素)、尤特奇(Eudragit)L、尤特奇(Eudragit)S、尤特奇(Eudragit)L100～55、尤特奇(Eudragit)RL、尤特奇(Eudragit)RS、鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯、鄰苯二甲酸乙酯、羥丙基甲基纖維素酯中的一種或幾種；溶劑選自水、低級醇(如乙醇或異丙醇)、醇/水混合液、丙酮中的一種或幾種。其製備方法為首先將維生素E煙酸酯製備成含藥微丸，然後將緩釋材料、致孔劑、增塑劑及藥物輔料製成包衣液，均勻地包在含藥微丸上，製成包衣微丸。
以上各種緩釋製劑均可有效減緩維生素E煙酸酯在在胃腸道中的釋放，其維生素E煙酸酯普通製劑45分鐘內完全崩解，溶出達到75％以上，本發明提供的維生素E煙酸酯緩釋製劑可以達到2小時的釋放為不多於15％，12小時的累計釋放量不少於為70％，16小時的累計釋放量不少於80％，或12小時的累計釋放量達到75％以上。因此本發明提供的維生素E煙酸酯緩釋製劑可以延緩藥物的釋放，保持藥物在體內持續有效。
圖1為輔料的紫外圖譜，其表明輔料對紫外測定無幹擾。
圖2為實施例1緩釋片劑在比格犬上於各時間點的血藥濃藥，對照藥為普通維生素E煙酸酯膠囊。
具體實施例方式實施例1製備緩釋片劑
將維生素E煙酸酯100g與微粉矽膠100g混和，加入100g羥丙基甲基纖維素混勻，加入75％的乙醇溶液作粘合劑，製成20目顆粒，40℃烘箱乾燥。整粒，加入適量硬脂酸鎂壓片製成200mg/片的緩釋片劑。
實施例2製備緩釋片劑將維生素E煙酸酯100g與澱粉以1∶1的比例混和，將80g羧甲基纖維素鈉與上述混合物混和均勻，加入適量硬脂酸鎂，粉末直接壓片，製成300mg/片的緩釋片劑。
實施例3製備緩釋片劑將維生素E煙酸酯150g與50g輕質氧化鎂混和，加入澱粉50g，乳糖50g，1％ PVPK30的水溶液作粘合劑，製成顆粒壓成300mg/片的素片。以30％的尤特奇(Eudragit)RL30D包衣，製成包衣片劑。
實施例4製備緩釋片劑將維生素E煙酸酯100mg與預膠化澱粉100g混和，加入乳糖100g，適量的硬脂酸鎂粉末直接壓片，製成300mg/片的素片。以30％的尤特奇(Eudragit)RL30D包衣，製成包衣片劑。
實施例5製備普通緩釋膠囊將維生素E煙酸酯100g與澱粉以1∶1的比例混和，將100g羥丙基甲基纖維素與上述混合物混和均勻，75％乙醇作粘合劑製成20目顆粒，40℃烘箱乾燥。整粒，添裝硬膠囊，製成250mg/粒的緩釋膠囊。
實施例6製備普通緩釋膠囊將維生素E煙酸酯100g與50g輕質氧化鎂混和，加入澱粉50g，乳糖50g，0.5％的HPMC水溶液作粘合劑製成含藥顆粒。將維生素E煙酸酯100g與澱粉80g混和，將70g羥丙基甲基纖維素與上述混合物混和均勻製成緩釋顆粒。將包衣顆粒與含藥顆粒以3∶1的比例混和，添裝硬膠囊，製成緩釋膠囊。
實施例7製備普通緩釋膠囊將維生素E煙酸酯100g與100g糊精混和，加入澱粉50g，乳糖50g，加入2％的PVPK30作粘合劑製成含藥顆粒。將HPMC製成包衣液，以轉鍋包衣法或沸騰包衣法製成緩釋包衣顆粒。將上述包衣顆粒直接添裝硬膠囊製成緩釋膠囊。將包衣顆粒與含藥顆粒以一定比例混和添裝膠囊製成緩釋膠囊。
實施例8微丸片或微丸膠囊的製備1.含藥微丸的製備A.將澱粉與糖粉以1∶1的比混和均勻後加入50％糖漿作為粘合劑在離心包衣造粒機上製成40～60目的顆粒作為空白丸心。將維生素E煙酸酯120g與80g微粉矽膠混合均勻成固體粉末再與220g乳糖混和均勻，由包衣造粒機的加料鬥加入，並以50％糖漿作為粘合劑，運轉機器，使藥物粉末均勻黏附在空白丸心表面，直至藥粉加入完畢。取出含藥微丸，40℃烘箱乾燥2小時，過18～24目篩，所得含藥微丸備用。
B.將澱粉與糖粉以1∶1的比例混和均勻後加入50％糖漿作為粘合劑在離心包衣造粒機上製成40～60目的顆粒作為空白丸心。將60g維生素E煙酸酯與120g的β-環糊精研磨製成活性藥物粉末。活性藥物粉末再與110g乳糖和50g微晶纖維素混合均勻，由包衣造粒機的加料鬥加入，並以3％的HPMC水溶液作為粘合劑，運轉機器，使藥物粉末均勻粘附在空白丸心表面，直至藥粉加入完畢。取出含藥微丸，40℃烘箱乾燥2小時，過18～24目篩，所得含藥微丸備用。
C.將澱粉與糖粉以1∶1的比例混和均勻後加入50％糖漿作為粘合劑在離心包衣造粒機上製成40～60目的顆粒作為空白丸心。將維生素E煙酸酯90g以200ml乙醇溶解，並加入PVPK30 10g製成藥物溶液。將乳糖與澱粉以1∶1比例混合後，從加料鬥加入，藥液從噴槍噴入，運轉包衣造粒機直至藥液噴完。取出含藥微丸，40℃烘箱乾燥2小時，過18、24目篩，所得含藥微丸備用。
D.將維生素E煙酸酯120g與80g微粉矽膠混合均勻成固體粉末再與120g乳糖、50g微晶纖維素，50g糖粉混和均勻加入到球形微丸造粒機中造粒，取出含藥微丸，40℃烘箱乾燥2小時分出18～24目的微丸備用。
E.將微晶纖維素加入50％糖漿作為粘合劑在離心包衣造粒機上製成40～60目的顆粒作為空白丸心。將維生素E煙酸酯90g以200ml乙醇溶解，並加入PVPK30 10g製成藥物溶液。將乳糖與羧甲基纖維素鈉以1∶1比例混合後，從加料鬥加入，藥液從噴槍噴入，運轉包衣造粒機直至藥液噴完。取出含藥微丸，40℃烘箱乾燥2小時，過18～24目篩，製得含藥微丸。
F.將3％的HPMC溶液從噴液處噴出，澱粉與糖分的混合物1∶1混合均勻後從底部加入沸騰床，運轉機器製成小顆粒，分出40～60目的顆粒作為空白丸心。將維生素E煙酸酯120g與150g環糊精研磨均勻過80目篩，加入微晶纖維素110g混和均勻，於沸騰包衣機中，以澱粉漿做粘合劑，製成18～24目的含藥微丸。
G.微晶纖維素加入50％糖漿作為粘合劑，在離心包衣造粒機上製成40～60目的顆粒作為空白丸心。將維生素E煙酸酯120g以200ml異丙醇溶解，並加入CMC～Na 12g製成藥物溶液。將乳糖與澱粉以1∶1比例混合後，從加料鬥加入，藥液從噴槍噴入，運轉包衣造粒機直至藥液噴完。取出含藥微丸，40℃烘箱乾燥2小時，過18～24目篩，製得含藥微丸。
2.包衣(膜包衣)微丸的製備(可以包一層或多層)A.稱取尤特奇(Eudragit)NE30D 200g，滑石粉60g，十二烷基硫酸鈉0.60g，水200ml配製成功包衣液。稱取含藥微丸500g，置於離心包衣造粒機內，運轉機器進行包衣，待包衣液噴完時即停止。出鍋後40℃烘箱老化6小時，即得包衣微丸。
B.稱取尤特奇(Eudragit)NE30D 200g，滑石粉60g，蓖麻油0.5份，十二烷基硫酸鈉0.60g，水200ml配製成功包衣液。取上述含藥微丸，置於離心包衣造粒機內，運轉機器進行包衣，待包衣液噴完時即停止。出鍋後40℃烘箱老化6小時。
C.稱取尤特奇(Eudragit)NE30D 180g，滑石粉50g，十二烷基硫酸鈉0.60g，水180ml配製成功包衣液。取上述含藥微丸，置於沸騰包衣機內，運轉機器進行包衣，待包衣液噴完時即停止。包衣微丸於40℃烘箱老化6小時。
D.稱取丙烯酸樹脂IV號5份，滑石粉2份，硬脂酸鎂1份，檸檬酸三乙酯1份，1份聚乙二醇6000，95％乙醇製成包衣液。常法將含藥微丸包衣，製成包衣微丸。
包衣微丸可以採用普通製片方法製成微丸片劑，含藥微丸按照普通製片方法製成素片後，包緩釋衣膜製成微丸片劑。也可以將含藥微丸和包衣微丸以不同比例混和均勻按照普通壓片方法製成微丸片。其含有大約50～300mg的維生素E煙酸酯。
包衣微丸可以直接添裝硬膠囊製成微丸膠囊，也可以以一定比例與含藥微丸混和均勻添裝硬膠囊製成微丸膠囊。其含有大約50～300mg的維生素E煙酸酯。
試驗例1.維生素E煙酸酯膠囊及緩釋片劑釋放度比較實驗方法選擇維生素E煙酸酯膠囊和維生素E煙酸酯緩釋片劑作為實驗藥。
採用溶出度測定儀，溫度控制在37℃±0.5℃，以2％十二烷基硫酸鈉水溶液為釋放溶劑。照中國藥典2000版溶出度測定法第一法項下所示方法，轉速為100rpm進行測定。分別於0小時，1小時，2小時，4小時，6小時，8小時，10小時，12小時，16小時，24小時對緩釋片劑的釋放樣品取樣5ml，同時補足釋放溶劑。
溶液使用一次性濾頭過濾，加入乙醇稀釋溶解，使用紫外可見分光光度計進行測定。膠囊的樣品時間點操作同緩釋片劑。
紫外可見分光光度法檢測紫外可見分光光度計Cintro-10e；空白溶劑2％十二烷基硫酸鈉水溶液；檢測波長264nm；結果見圖1結論輔料對紫外測定沒有幹擾。
附表一各時間點下的藥物釋放百分率。
試驗例2.維生素E煙酸酯膠囊及緩釋片劑比格犬血藥濃度的比較試驗方法1.實驗藥品與受試動物參比製劑維生素E煙酸酯膠囊〔廠家，批號，劑量100mg/粒)受試製劑自製的維生素E煙酸酯緩釋片，含維生素E煙酸酯200mg/片。
受試動物健康比格犬6隻(分別記作1、2、3、4、5、6)，體重11.5±1.5kg。
2.給藥方案及血樣採集採用2製劑單劑量雙周期交叉試驗設計，受試動物比格犬實驗前一天禁食12h，分別灌服參比製劑(Ref)維生素E煙酸酯膠囊2粒、或受試製劑〔自製維生素E煙酸酯緩釋片)1片，自由飲水，給藥4h後統一進食。間隔一周後交叉給藥。
實驗前，在比格犬後肢小隱靜脈處取血，給藥前取空白血，給藥後分別於第0、1、2、4、6、7、8、9、10、12、24、36h取前後肢靜脈血3ml，肝素抗凝。立即於3000rlmin條件下離心10min，分離出血漿，於-20攝氏度冰櫃中保存，待分析時用。
樣品處理精密量取1.0ml血漿樣品，置5ml具塞試管中，加入乙醇0.2ml和甲醇1.0ml，蝸旋振搖30sec沉澱血漿中蛋白，精密量取正己烷5ml加入，蝸旋振搖5min，離心5min(1000r/min)，精密量取上清液4.0ml於乾淨試管中，40攝氏度水浴氮氣吹乾，殘渣用200μl流動相溶解，進樣20μl。
高效液相檢測條件色譜柱Kromasil-ODS(4.6mm×200mm，5μm)；流動相甲醇；流速1mL/min；檢測波長264nm；292nm；色譜柱溫度室溫；檢測器靈敏度0.005AUFS附表二比格犬各時間點下的血藥濃度。
以上試驗表明維生素E煙酸酯膠囊口服大鼠血藥濃度達峰時間為7小時，在體內維持時間大致為10小時。
緩釋片劑(24小時緩釋)血藥濃度達峰時間為7小時，起效平緩，且血藥濃度較平穩，36小時仍能在血液中檢出，治療時間長。
權利要求
1.含有維生素E煙酸酯的緩釋製劑，其含有維生素E煙酸酯和緩釋材料，其中緩釋材料佔總重量的2～75％。
2.根據權利要求1所述的緩釋製劑，其特徵在於緩釋材料選自明膠、海藻酸鈉、殼聚糖、瓊脂、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、卡波普類、聚乙烯醇類、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羥基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、蟲膠、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種。
3.根據權利要求1或2所述的緩釋製劑，其中所述製劑是片劑、膠囊、微丸片或微丸膠囊，其含有50～300mg的維生素E煙酸酯。
4.根據權利要求3所述的緩釋製劑，微丸片或微丸膠囊中的微丸可以是含藥微丸也可以是包衣微丸。
5.根據權利要求4所述的緩釋製劑，其中含藥微丸由維生素E煙酸酯、固體粉末化材料、緩釋材料及其它藥用輔料組成，其中維生素E煙酸酯與固體粉末化材料的比為1∶0.2～10(w/w)。
6.根據權利要求6所述的緩釋劑型，其中含藥微丸由維生素E煙酸酯、粘合劑、溶劑、緩釋材料及其它藥用輔料組成。
7.根據權利要求4所述的緩釋劑型，其中包衣微丸由維生素E煙酸酯、固體粉末化材料、緩釋材料、致孔劑、增塑劑組成，其中維生素E煙酸酯與固體粉末化材料的比為1∶0.2～10(w/w)，致孔劑佔微丸總重的0.1～2％，增塑劑佔微丸總重的0.05～1.5％。
8.根據權利要求4所述的緩釋劑型，其中包衣微丸由維生素E煙酸酯、粘合劑、溶劑、緩釋材料、致孔劑、增塑劑組成。
全文摘要
本發明提供了含維生素E煙酸酯緩釋製劑及其製備方法，具體地緩釋製劑為片劑、膠囊劑、微丸片或微丸膠囊。片劑、膠囊劑採用常規方法製備而成，微丸片、微丸膠囊採用微丸壓片、微丸直接裝膠囊製備而成，其中微丸可以是普通微丸，也可以是包衣微丸。
文檔編號A61P3/00GK1939301SQ20051010525
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月28日 優先權日2005年9月28日
發明者梅興國, 李雲, 王玉麗 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所