一種鹽酸法舒地爾口服製劑的製作方法

2023-05-30 14:35:16 2

專利名稱：一種鹽酸法舒地爾口服製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種口服藥物製劑，特別是一種用於蛛網膜下腔出血後腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病症狀的改善的鹽酸法舒地爾的口服藥物製劑。
背景技術：
鹽酸法舒地爾，英文名Fasudil，是一種蛋白激酶抑制劑即細胞內鈣離子拮抗劑，它是一種治療缺血性腦病的藥物，現有注射用的藥物製劑上市。現有技術由於是注射用的製劑，使用不方便，同時由於鹽酸法舒地爾在溶液中不穩定，製備工藝複雜，給大規模的製劑生產帶來困難。

發明內容
本發明根據現有技術的缺陷，提供了一種鹽酸法舒地爾口服製劑。
本發明的鹽酸法舒地爾口服製劑，以藥物活性成分鹽酸法舒地爾為原料，經過優選的製劑配方的選擇，得到了穩定，有效，使用方便的口服藥物製劑。
本發明的鹽酸法舒地爾口服製劑，是適合口服給藥的製劑，優選的是片劑、膠囊或顆粒劑。
本發明的鹽酸法舒地爾口服製劑，其中片劑的處方組成為鹽酸法舒地爾40-160g乳糖75-300g羥丙基纖維素(HPC) 2-8g水 適量歐巴代AMB(Opadry) 6-25g羧甲基澱粉鈉(CMS Na)6-24g滑石粉 4-16g鈦白粉 3-12g優選的製備方法將80g鹽酸法舒地爾溶於250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將4g羥丙基纖維素溶於150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。採用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和4g羧甲基澱粉鈉放進流化室篩網上於60℃的熱空氣中呈沸騰狀態，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態的乳糖和羧甲基澱粉鈉的混合物與主藥開始聚結成粒狀，經過反覆噴霧、乾燥，得顆粒。將得到顆粒加入羧甲基澱粉鈉4g、滑石粉8g，混勻，壓片，製成素片。再將12.5g歐巴代AMB溶於160ml水中，往該溶液中加入6g鈦白粉，混勻，得到包衣混懸液。在包衣鍋內用噴霧法將包衣溶液均勻噴灑在滾動著的素片上，使均勻塗布，吹熱風至乾燥，如此反覆操作，素片表面形成防水薄膜層，即得鹽酸法舒地爾防水包衣口服片。
顆粒劑的處方組成為鹽酸法舒地爾40-160g乳糖75-300g羥丙基纖維素(HPC) 2-8g水 適量羧甲基澱粉鈉(CMS Na)6-24g優選的製備方法為將80g鹽酸法舒地爾溶於250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將4g羥丙基纖維素溶於150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。採用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和4g羧甲基澱粉鈉放進流化室篩網上於60℃的熱空氣中呈沸騰狀態，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態的乳糖和羧甲基澱粉鈉的混合物與主藥開始聚結成粒狀，經過反覆噴霧、乾燥，得顆粒。
膠囊的處方組成為鹽酸法舒地爾40-160g乳糖75-300g羥丙基纖維素(HPC) 2-8g水 適量羧甲基澱粉鈉(CMS Na)6-24g滑石粉 4-16g乙醇適量優選製備方法為將80g鹽酸法舒地爾溶於250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將4g羥丙基纖維素溶於150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。採用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和4g羧甲基澱粉鈉放進流化室篩網上於60℃的熱空氣中呈沸騰狀態，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態的乳糖和羧甲基澱粉鈉的混合物與主藥開始聚結成粒狀，經過反覆噴霧、乾燥，得顆粒。整粒後，再將預先配好的適量的5％的羥丙基纖維素的乙醇溶液亦用流化沸騰制粒法對進入流化室的顆粒、滑石粉進行包衣。過篩整粒後，裝三號膠囊，即得鹽酸法舒地爾膠囊劑。
本發明片劑優選的處方組成為鹽酸法舒地爾80g乳糖150g羥丙基纖維素(HPC) 4g水 560ml歐巴代AMB(Opadry) 12.5g羧甲基澱粉鈉(CMS Na)12g滑石粉 8g鈦白粉 6g本發明膠囊劑優選的處方組成為鹽酸法舒地爾80g乳糖150g羥丙基纖維素(HPC) 4g水 560ml羧甲基澱粉鈉(CMS Na)12g滑石粉 8g乙醇100ml本發明顆粒劑優選的處方組成為鹽酸法舒地爾80g乳糖150g羥丙基纖維素(HPC) 4g水 560ml羧甲基澱粉鈉(CMS Na)12g
本發明的鹽酸法舒地爾顆粒劑劑量範圍單劑量包裝顆粒劑劑量範圍可在10-100mg/包。
對於顆粒劑，以上處方為最優選的處方，根據製劑的要求，其中的輔料也可以用其他輔料替代如乳糖可用微晶纖維素、預交化澱粉替代。
水可用乙醇溶液替代。
羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)可用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙基澱粉替代。
羥丙基纖維素(HPC)可用歐巴代AMB(Opadry)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、乙基纖維素(EC)替代。
滑石粉可用硬脂酸鎂替代。
根據製劑學的一般方案，處方中藥用輔料包括填充劑、潤溼劑、崩解劑、潤滑劑和包衣材料。其中填充劑可用乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉(可壓性澱粉)、糊精、糖粉、甘露醇、玉米澱粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、輕質氧化鎂、沉降碳酸鈣、白陶土等。潤溼劑可用乙醇(一般濃度為30％-70％)和水等。崩解劑可用澱粉、羧甲基澱粉鈉(CMS Na)、羥丙基澱粉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮(PVPP)、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、海藻酸鈉、皂土、膠體矽酸鎂鋁、泡騰崩解劑(枸櫞酸或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉組成)等。潤滑劑可用硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化植物油、PEG、十二烷基硫酸鈉、微粉矽膠。包衣材料可用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素水分散體(Aquacoat)、歐巴代AMB(Opadry)、甲基纖維素(ME)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(CMC Na)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、丙烯酸樹脂RL和RS型、EudragitL、Eudragit S、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯馬來酸共聚物(StyMA)、玉米朊、糖漿、糖粉等。
本發明的鹽酸法舒地爾膠囊劑量範圍膠囊劑量範圍可在10-100mg/片，同時，處方作相應調整。
對於膠囊劑，以上處方為最優選的處方，根據製劑的要求，其中的輔料也可以用其他輔料替代乳糖可用微晶纖維素、預交化澱粉替代。
水可用乙醇溶液替代。
羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)可用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙基澱粉替代。
羥丙基纖維素(HPC)可用歐巴代AMB(Opadry)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、乙基纖維素(EC)替代。
滑石粉可用硬脂酸鎂替代。
根據製劑學的一般方案，處方中藥用輔料包括填充劑、潤溼劑、崩解劑、潤滑劑和包衣材料。其中填充劑可用乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉(可壓性澱粉)、糊精、糖粉、甘露醇、玉米澱粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、輕質氧化鎂、沉降碳酸鈣、白陶土等。潤溼劑可用乙醇(一般濃度為30％-70％)和水等。崩解劑可用澱粉、羧甲基澱粉鈉(CMS Na)、羥丙基澱粉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮(PVPP)、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、海藻酸鈉、皂土、膠體矽酸鎂鋁、泡騰崩解劑(枸櫞酸或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉組成)等。潤滑劑可用硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化植物油、PEG、十二烷基硫酸鈉、微粉矽膠。包衣材料可用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素水分散體(Aquacoat)、歐巴代AMB(Opadry)、甲基纖維素(ME)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(CMC Na)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、丙烯酸樹脂RL和RS型、Eudragit L、Eudragit S、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯馬來酸共聚物(StyMA)、玉米朊、糖漿、糖粉等。
本發明的鹽酸法舒地爾口服片劑量範圍口服片劑量範圍可在10-100mg/片，同時，處方作相應調整。
對於片劑，以上處方為最優選的處方，根據製劑的要求，其中的輔料也可以用其他輔料替代乳糖可用微晶纖維素替代。
羥丙基纖維素可用澱粉、澱粉漿、羧甲基纖維素鈉替代。
水可用一定濃度的乙醇溶液替代。
歐巴代AMB可用羥丙基甲基纖維素、水不溶性丙烯酸樹脂替代。
羧甲基澱粉鈉可用澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉替代。
滑石粉可用硬脂酸鎂替代。
根據製劑學的一般方案，處方中藥用輔料包括填充劑、潤溼劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、蔽光劑和包衣材料。其中填充劑可用乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉(可壓性澱粉)、糊精、糖粉、甘露醇、玉米澱粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、輕質氧化鎂、沉降碳酸鈣、白陶土等。潤溼劑可用乙醇(一般濃度為30％-70％)和水等。粘合劑可用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、澱粉漿、糊精、糖漿、糖粉、明膠漿、阿拉伯膠漿、微晶纖維素、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、乙基纖維素(EC)、聚乙二醇(PEG)、海藻酸鈉、矽酸鎂鋁等。崩解劑可用澱粉、羧甲基澱粉鈉(CMS Na)、羥丙基澱粉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮(PVPP)、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、海藻酸鈉、皂土、膠體矽酸鎂鋁、泡騰崩解劑(枸櫞酸或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉組成)等。潤滑劑可用硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化植物油、PEG、十二烷基硫酸鈉、微粉矽膠。蔽光劑可用鈦白粉。包衣材料可用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素水分散體(Aquacoat)、歐巴代AMB(Opadry)、甲基纖維素(ME)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、丙烯酸樹脂RL和RS型、Eudragit L、Eudragit S、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯馬來酸共聚物(StyMA)、玉米朊、糖漿、糖粉等。
本發明最優選的配方是經過篩選得到的，其最大的優點在於，穩定，釋放度好，生物利用度高，以上結論是經過比較研究得到的。
本發明由於採用了優選的配方，進一步的要求對本發明的製劑進行更加先進的質量控制，本發明還包括本發明的鹽酸法舒地爾口服製劑的質量控制方法，本發明的質量控制方法，其中膠囊製劑的質量控制方法如下鹽酸法舒地爾膠囊質量標準本品為鹽酸法舒地爾的普通膠囊劑。含鹽酸法舒地爾(C14H17N302S·HCl)應為標示量的90.0-110.0％。
性狀棄膠囊殼，本品為無色至微黃色顆粒狀固體。
鑑別(1)膠囊劑樣品主成分UV檢測取含量測定項下的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在275nm、312nm、324nm波長處有最大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收。
考察輔料對測定結果是否有幹擾按處方配比，除主藥外，用空白輔料製成空白片，按含量測定項下配製溶液的方法配製溶液，再按膠囊劑樣品主成分UV檢測項下的方法測定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波長處，輔料對主成分UV檢測無幹擾。
(2)本品的水溶液顯氯化物的鑑別反應(中國藥典2005年版二部附錄III)。
檢查外觀檢查 膠囊劑外觀整潔，無粘結、變形或破裂，無異味。內容物乾燥，鬆緊適度，混合均勻。
有關物質照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統實用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸調PH值至7.0)-甲醇(15∶15)為流動相；檢測波長為275nm，理論板數按鹽酸法舒地爾峰計算，應不低於6600。鹽酸法舒地爾峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。
測定法 取本品，研碎後加適量蒸餾水水溶解，過濾，棄不溶物，取續濾液加流動相製成每1ml中含有0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10-20％；另取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，各雜質峰面積的和與對照溶液的主成分峰的峰面積比較，雜質總量不得超過1.0％，單一雜質不得超過0.3％.
含量測定取本品，棄膠囊殼，將內容物研碎，加水製成每1ml中約含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，過濾，取續濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)，在275nm波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋成每1ml溶液中含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，同法測定，計算，即得。
裝量差異取供試品20粒，分別精密稱定重量後，傾出內容物(不得損失囊殼)，用小刷拭淨硬膠囊殼，再分別精密稱定囊殼重量，求出每粒內容物的裝量與平均裝量，每粒裝量與平均裝量相比較超出裝量差異限度(裝量差異限度為±10％)的膠囊不得多於2粒，並不得有1粒超出限度的1倍。(中國藥典2005年版二部附錄I E)崩解時限按中國藥典，採用吊籃法，取膠囊劑6粒，置崩解儀中進行試驗，膠囊劑應在30min內全部崩解，如有1粒不能完全崩解，應另取6粒，按上法複試，均應符合規定。(中國藥典2005年版二部附錄X A)微生物限度檢查細菌數 每1g不得超過1000個。
黴菌和酵母菌數 每1g不得過100個。
大腸埃希菌 每1g不得檢出。(中國藥典2005年版二部附錄XI J)本發明的質量控制方法，其中顆粒製劑的質量控制方法如下鹽酸法舒地爾顆粒劑質量標準本品為鹽酸法舒地爾的普通顆粒劑。含鹽酸法舒地爾(C14H17N3O2S·HCl)應為標示量的90.0-110.0％。
性狀棄包裝，本品為無色至微黃色顆粒狀固體。
鑑別(1)顆粒劑樣品主成分UV檢測取含量測定項下的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在275nm、312nm、324nm波長處有最大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收。
考察輔料對測定結果是否有幹擾按處方配比，除主藥外，用空白輔料製成空白片，按含量測定項下配製溶液的方法配製溶液，再按顆粒劑樣品主成分UV檢測項下的方法測定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波長處，輔料對主成分UV檢測無幹擾。
(2)本品的水溶液顯氯化物的鑑別反應(中國藥典2005年版二部附錄III)。
檢查外觀檢查 顆粒劑乾燥，外觀均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結塊、潮解等。
有關物質 照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統實用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸調PH值至7.0)-甲醇(15∶15)為流動相；檢測波長為275nm，理論板數按鹽酸法舒地爾峰計算，應不低於6600。鹽酸法舒地爾峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。
測定法 取本品，研碎後加適量蒸餾水水溶解，過濾，棄不溶物，取續濾液加流動相製成每1ml中含有0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10-20％；另取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，各雜質峰面積的和與對照溶液的主成分峰的峰面積比較，雜質總量不得超過1.0％，單一雜質不得超過0.3％.
含量測定取本品，棄包裝，將顆粒研碎，加水製成每1ml中約含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，過濾，取續濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)，在275nm波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋成每1ml溶液中含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，同法測定，計算，即得。
粒度按中國藥典，照粒度和粒度分布測定法(中國藥典2005年版二部附錄IX E第二法(2))檢查，不能通過一號篩與能通過五號篩的總和不得超過供試量的15％。
乾燥失重按中國藥典，照乾燥失重測定法(中國藥典2005年版附錄VIII L)應符合要求。
溶化性取供試品10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，顆粒劑應全部溶化或輕微渾濁，不得有異物(中國藥典2005年版附錄I N)裝量差異取供試品10袋，除去包裝，分別精密稱定每袋內容物重量後，求出每袋內容物裝量與平均裝量，每袋裝量與平均裝量相比較超出裝量差異限度(裝量差異限度為±10％)的顆粒劑不得多於2袋，並不得有1袋超出裝量差異限度的1倍。(中國藥典2005年版二部附錄I N)本發明的質量控制方法，其中片劑的質量控制方法如下鹽酸法舒地爾口服片質量標準本品為鹽酸法舒地爾的普通片劑。含鹽酸法舒地爾(C14H17N3O2S·HCl)應為標示量的90.0-110.0％。
性狀本品為白色至微黃色片狀固體。
鑑別(1)片劑樣品主成分UV檢測取含量測定項下的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在275nm、312nm、324nm波長處有最大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收。
考察輔料對測定結果是否有幹擾按處方配比，除主藥外，用空白輔料製成空白片，按含量測定項下配製溶液的方法配製溶液，再按片劑樣品主成分UV檢測項下的方法測定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波長處，輔料對主成分UV檢測無幹擾。
(2)本品的水溶液顯氯化物的鑑別反應(中國藥典2005年版二部附錄III)。
檢查外觀檢查片型為扁圓柱狀，片形一致；片面完整光潔，邊緣整齊；色澤均勻，為白至淡黃色。
有關物質照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統實用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸調PH值至7.0)-甲醇(15∶15)為流動相；檢測波長為275nm，理論板數按鹽酸法舒地爾峰計算，應不低於6600。鹽酸法舒地爾峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。
測定法 取本品，研碎後加適量蒸餾水水溶解，過濾，棄不溶物，取續濾液加流動相製成每1ml中含有0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10-20％；另取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，各雜質峰面積的和與對照溶液的主成分峰的峰面積比較，雜誌總量不得超過1.0％，單一雜質不得超過0.3％.
含量測定取本品，研碎，加水製成每1ml中約含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，過濾，取續濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在275nm波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋成每1ml溶液中含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，同法測定，計算，即得。
片重差異具體檢測方法為，取同一批號的產品20片，精密稱定每片的片重並求得平均片重，然後以每片片重與平均片重比較，按中國藥典規定的片重差異限度的要求(中國藥典2005年版附錄二I A)，超出差異限度的藥片不得多於2片，並不得有1片超出限度1倍。
硬度採用國產片劑四用儀，將藥片立於兩個壓板之間，沿直徑方向徐徐加壓，剛剛破碎時的壓力即為該片劑的硬度，片劑能承受29.4-39.2N的壓力即認為合格。每批產品取10片藥片，測得各片破碎時承受的壓力，取平均值作為硬度測定值。
脆碎度採用羅許脆碎儀法，將同一批號的產品至少20片，刷去表面粘附的細粉，稱量，放入以25r/min轉速旋轉的鼓中互相碰撞和摩擦。試驗4-5分鐘或轉動100轉後，停止轉動，取出片劑稱重，與原重量相比，計算片劑損失的重量百分比(即脆碎度)，脆碎度＜0.8％為合格。
崩解時限按中國藥典，採用吊籃法，取藥片6片，置崩解儀中進行試驗，各藥片均在30min內全部崩解成能通過直徑2mm篩孔的顆粒或粉末，崩解度合格(中國藥典2005年版二部附錄二X A)。
微生物限度檢查細菌數每1g不得超過1000個。
黴菌和酵母菌數 每1g不得過100個。
大腸埃希菌 每1g不得檢出。(中國藥典2005年版二部附錄XI J)以上質量控制方法中，其中所述「本品」，對於膠囊劑是根據實施例3方法製備的製劑，對於顆粒劑是根據實施例2方法製備的製劑，對於片劑是根據實施例1方法製備的製劑。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果。
鹽酸法舒地爾膠囊劑穩定性考察(批號20030512)
鹽酸法舒地爾片劑穩定性考察(批號 20030520)
鹽酸法舒地爾顆粒劑穩定性考察(批號 20030307) 本發明的鹽酸法舒地爾口服製劑，經過優選的製劑配方的選擇，得到了穩定，有效，使用方便的口服藥物製劑。本發明優選的片劑，膠囊，顆粒劑配方，經過比較實驗研究，發現其特別的穩定，而且生物利用度高，製備簡單，適合大規模生產，貯存期延長了，克服了現有技術的缺陷。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1片劑鹽酸法舒地爾80g乳糖150g羥丙基纖維素(HPC) 4g水 560ml歐巴代AMB(Opadry) 12.5g羧甲基澱粉鈉(CMS Na)12g滑石粉 8g鈦白粉 6g製備方法將80g鹽酸法舒地爾溶於250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將4g羥丙基纖維素溶於150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。採用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和12g羧甲基澱粉鈉放進流化室篩網上於60℃的熱空氣中呈沸騰狀態，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態的乳糖和羧甲基澱粉鈉的混合物與主藥開始聚結成粒狀，經過反覆噴霧、乾燥，得顆粒。將得到顆粒加入羧甲基澱粉鈉4g、滑石粉8g，混勻，壓片，製成素片。再將12.5g歐巴代AMB溶於160ml水中，往該溶液中加入6g鈦白粉，混勻，得到包衣混懸液。在包衣鍋內用噴霧法將包衣溶液均勻噴灑在滾動著的素片上，使均勻塗布，吹熱風至乾燥，如此反覆操作，素片表面形成防水薄膜層，即得鹽酸法舒地爾防水包衣口服片。
實施例2顆粒劑鹽酸法舒地爾80g乳糖150g羥丙基纖維素(HPC) 4g水 560ml羧甲基澱粉鈉(CMS Na)12g製備方法為將80g鹽酸法舒地爾溶於250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將4g羥丙基纖維素溶於150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。採用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和12g羧甲基澱粉鈉放進流化室篩網上於60℃的熱空氣中呈沸騰狀態，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態的乳糖和羧甲基澱粉鈉的混合物與主藥開始聚結成粒狀，經過反覆噴霧、乾燥，得顆粒。
實施例3膠囊劑鹽酸法舒地爾80g乳糖150g羥丙基纖維素(HPC) 8g水 560ml羧甲基澱粉鈉(CMS Na)12g滑石粉 8g乙醇80ml製備方法為將80g鹽酸法舒地爾溶於250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將4g羥丙基纖維素溶於150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。採用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和12g羧甲基澱粉鈉放進流化室篩網上於60℃的熱空氣中呈沸騰狀態，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態的乳糖和羧甲基澱粉鈉的混合物與主藥開始聚結成粒狀，經過反覆噴霧、乾燥，得顆粒。整粒後，再將預先配好的適量的5％的羥丙基纖維素的乙醇溶液亦用流化沸騰制粒法對進入流化室的顆粒、滑石粉進行包衣。過篩整粒後，裝三號膠囊，即得鹽酸法舒地爾膠囊劑。
實施例4顆粒劑鹽酸法舒地爾40g乳糖75g羥丙基纖維素(HPC) 2g水 400ml羧甲基澱粉鈉(CMS Na)6g製備方法為將40g鹽酸法舒地爾溶於250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將2g羥丙基纖維素溶於150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。採用流化沸騰制粒法，將75g乳糖和6g羧甲基澱粉鈉放進流化室篩網上於60℃的熱空氣中呈沸騰狀態，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態的乳糖和羧甲基澱粉鈉的混合物與主藥開始聚結成粒狀，經過反覆噴霧、乾燥，得顆粒。
實施例5顆粒劑鹽酸法舒地爾160g乳糖300g羥丙基纖維素(HPC) 8g水 400羧甲基澱粉鈉(CMS Na)24g製備方法為將160g鹽酸法舒地爾溶於250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液。將8g羥丙基纖維素溶於150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液。採用流化沸騰制粒法，將300g乳糖和24g羧甲基澱粉鈉放進流化室篩網上於60℃的熱空氣中呈沸騰狀態，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態的乳糖和羧甲基澱粉鈉的混合物與主藥開始聚結成粒狀，經過反覆噴霧、乾燥，得顆粒。
權利要求
1.一種鹽酸法舒地爾製劑，其特徵在於，是經口服用的，由活性成分鹽酸法舒地爾和適合製成口服藥物的藥物可接受的載體組成。
2.權利要求1的製劑，其特徵在於，是片劑、膠囊或顆粒劑。
3.權利要求1的製劑，其特徵在於，其中所述適合製成口服藥物的藥物可接受的載體選自乳糖、羥丙基纖維素、水、歐巴代AMB、羧甲基澱粉鈉、滑石粉、鈦白粉、乙醇。
4.權利要求1的製劑，其特徵在於，所述製劑，對於1000片片劑，其配方組成為鹽酸法舒地爾 40-160g乳糖 75-300g羥丙基纖維素(HPC)2-8g水 適量歐巴代AMB(Opadry)6-25g羧甲基澱粉鈉(CMS Na) 6-24g滑石粉 4-16g鈦白粉 3-12g
5.權利要求1的製劑，其特徵在於，所述製劑，對於1000粒膠囊劑，其配方組成為鹽酸法舒地爾 40-160g乳糖 75-300g羥丙基纖維素(HPC)2-8g水 適量羧甲基澱粉鈉(CMS Na) 6-24g滑石粉 4-16g乙醇 適量
6.權利要求1的製劑，其特徵在於，所述製劑，對於1000包顆粒劑，其配方組成為鹽酸法舒地爾 40-160g乳糖 75-300g羥丙基纖維素(HPC) 2-8g水 適量羧甲基澱粉鈉(CMS Na)6-24g
7.權利要求1的製劑的製備方法，其特徵在於，對於顆粒劑經過以下步驟a.將80g鹽酸法舒地爾溶於250ml水中，配成鹽酸法舒地爾水溶液；將4g羥丙基纖維素溶於150ml水中，配成羥丙基纖維素的水溶液；採用流化沸騰制粒法，將150g乳糖和12g羧甲基澱粉鈉放進流化室篩網上於60℃的熱空氣中呈沸騰狀態，噴入鹽酸法舒地爾水溶液，沸騰狀態的乳糖和羧甲基澱粉鈉的混合物與主藥開始聚結成粒狀，經過反覆噴霧、乾燥，得顆粒；b.對於膠囊劑還經過將預先配好的適量的5％的羥丙基纖維素的乙醇溶液亦用流化沸騰制粒法對進入流化室的顆粒、滑石粉進行包衣；過篩整粒後，裝三號膠囊，即得鹽酸法舒地爾膠囊劑；c.對於片劑還經過將a步驟得到的顆粒加入羧甲基澱粉鈉4g、滑石粉8g，混勻，壓片，製成素片；再將12.5g歐巴代AMB溶於160ml水中，往該溶液中加入6g鈦白粉，混勻，得到包衣混懸液；在包衣鍋內用噴霧法將包衣溶液均勻噴灑在滾動著的素片上，使均勻塗布，吹熱風至乾燥，如此反覆操作，素片表面形成防水薄膜層，即得鹽酸法舒地爾防水包衣口服片。
8.權利要求1的製劑的質量控制方法，其特徵在於，對於膠囊劑其步驟如下性狀棄膠囊殼，本品為無色至微黃色顆粒狀固體；鑑別(1)膠囊劑樣品主成分UV檢測取含量測定項下的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在275nm、312nm、324nm波長處有最大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收；考察輔料對測定結果是否有幹擾按處方配比，除主藥外，用空白輔料製成空白片，按含量測定項下配製溶液的方法配製溶液，再按膠囊劑樣品主成分UV檢測項下的方法測定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波長處，輔料對主成分UV檢測無幹擾；(2)本品的水溶液顯氯化物的鑑別反應；檢查外觀檢查膠囊劑外觀整潔，無粘結、變形或破裂，無異味，內容物乾燥，鬆緊適度，混合均勻；有關物質照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統實用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸調PH值至7.0)-甲醇(15∶15)為流動相；檢測波長為275nm，理論板數按鹽酸法舒地爾峰計算，應不低於6600；鹽酸法舒地爾峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求；測定法取本品，研碎後加適量蒸餾水水溶解，過濾，棄不溶物，取續濾液加流動相製成每1ml中含有0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10-20％；另取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，各雜質峰面積的和與對照溶液的主成分峰的峰面積比較，雜質總量不得超過1.0％，單一雜質不得超過0.3％；含量測定取本品，棄膠囊殼，將內容物研碎，加水製成每1ml中約含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，過濾，取續濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在275nm波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋成每1ml溶液中含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，同法測定，計算，即得；裝量差異取供試品20粒，分別精密稱定重量後，傾出內容物(不得損失囊殼)，用小刷拭淨硬膠囊殼，再分別精密稱定囊殼重量，求出每粒內容物的裝量與平均裝量，每粒裝量與平均裝量相比較超出裝量差異限度(裝量差異限度為±10％)的膠囊不得多於2粒，並不得有1粒超出限度的1倍；崩解時限按中國藥典，採用吊籃法，取膠囊劑6粒，置崩解儀中進行試驗，膠囊劑應在30min內全部崩解，如有1粒不能完全崩解，應另取6粒，按上法複試，均應符合規定；微生物限度檢查細菌數每1g不得超過1000個；黴菌和酵母菌數每1g不得過100個；大腸埃希菌每1g不得檢出；
9.權利要求1的製劑的質量控制方法，其特徵在於，對於顆粒劑其步驟如下性狀棄包裝，本品為無色至微黃色顆粒狀固體；鑑別(1)顆粒劑樣品主成分UV檢測取含量測定項下的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在275nm、312nm、324nm波長處有最大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收；考察輔料對測定結果是否有幹擾按處方配比，除主藥外，用空白輔料製成空白片，按含量測定項下配製溶液的方法配製溶液，再按顆粒劑樣品主成分UV檢測項下的方法測定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波長處，輔料對主成分UV檢測無幹擾；(2)本品的水溶液顯氯化物的鑑別反應；檢查外觀檢查顆粒劑乾燥，外觀均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結塊、潮解等；有關物質照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統實用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸調PH值至7.0)-甲醇(15∶15)為流動相；檢測波長為275nm，理論板數按鹽酸法舒地爾峰計算，應不低於6600；鹽酸法舒地爾峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求；測定法取本品，研碎後加適量蒸餾水水溶解，過濾，棄不溶物，取續濾液加流動相製成每1ml中含有0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10-20％；另取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，各雜質峰面積的和與對照溶液的主成分峰的峰面積比較，雜質總量不得超過1.0％，單一雜質不得超過0.3％；含量測定取本品，棄包裝，將顆粒研碎，加水製成每1ml中約含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，過濾，取續濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在275nm波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋成每1ml溶液中含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，同法測定，計算，即得；粒度按中國藥典，照粒度和粒度分布測定法(中國藥典2005年版二部附錄IX E第二法(2))檢查，不能通過一號篩與能通過五號篩的總和不得超過供試量的15％；乾燥失重按中國藥典，照乾燥失重測定法(中國藥典2005年版附錄VIII L)應符合要求；溶化性取供試品10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，顆粒劑應全部溶化或輕微渾濁，不得有異物；裝量差異取供試品10袋，除去包裝，分別精密稱定每袋內容物重量後，求出每袋內容物裝量與平均裝量，每袋裝量與平均裝量相比較超出裝量差異限度(裝量差異限度為±10％)的顆粒劑不得多於2袋，並不得有1袋超出裝量差異限度的1倍；
10.權利要求1的製劑的質量控制方法，其特徵在於，對於片劑其步驟如下性狀本品為白色至微黃色片狀固體；鑑別(1)片劑樣品主成分UV檢測取含量測定項下的溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)測定，在275nm、312nm、324nm波長處有最大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收；考察輔料對測定結果是否有幹擾按處方配比，除主藥外，用空白輔料製成空白片，按含量測定項下配製溶液的方法配製溶液，再按片劑樣品主成分UV檢測項下的方法測定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波長處，輔料對主成分UV檢測無幹擾；(2)本品的水溶液顯氯化物的鑑別反應；檢查外觀檢查片型為扁圓柱狀，片形一致；片面完整光潔，邊緣整齊；色澤均勻，為白至淡黃色；有關物質照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統實用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸調PH值至7.0)-甲醇(15∶15)為流動相；檢測波長為275nm，理論板數按鹽酸法舒地爾峰計算，應不低於6600；鹽酸法舒地爾峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求；測定法取本品，研碎後加適量蒸餾水水溶解，過濾，棄不溶物，取續濾液加流動相製成每1ml中含有0.3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10-20％；另取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，各雜質峰面積的和與對照溶液的主成分峰的峰面積比較，雜誌總量不得超過1.0％，單一雜質不得超過0.3％；含量測定取本品，研碎，加水製成每1ml中約含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，過濾，取續濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在275nm波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋成每1ml溶液中含鹽酸法舒地爾30μg的溶液，同法測定，計算，即得；片重差異具體檢測方法為，取同一批號的產品20片，精密稱定每片的片重並求得平均片重，然後以每片片重與平均片重比較，按中國藥典規定的片重差異限度的要求，超出差異限度的藥片不得多於2片，並不得有1片超出限度1倍；硬度採用國產片劑四用儀，將藥片立於兩個壓板之間，沿直徑方向徐徐加壓，剛剛破碎時的壓力即為該片劑的硬度，片劑能承受29.4-39.2N的壓力即認為合格；每批產品取10片藥片，測得各片破碎時承受的壓力，取平均值作為硬度測定值；脆碎度採用羅許脆碎儀法，將同一批號的產品至少20片，刷去表面粘附的細粉，稱量，放入以25r/min轉速旋轉的鼓中互相碰撞和摩擦；試驗4-5分鐘或轉動100轉後，停止轉動，取出片劑稱重，與原重量相比，計算片劑損失的重量百分比(即脆碎度)，脆碎度＜0.8％為合格；崩解時限按中國藥典，採用吊籃法，取藥片6片，置崩解儀中進行試驗，各藥片均在30min內全部崩解成能通過直徑2mm篩孔的顆粒或粉末，崩解度合格；微生物限度檢查細菌數每1g不得超過1000個；黴菌和酵母菌數每1g不得過100個；大腸埃希菌每1g不得檢出。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸法舒地爾口服製劑，特別是一種用於蛛網膜下腔出血後腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病症狀的改善的鹽酸法舒地爾的口服藥物製劑，優選的是片劑、膠囊和顆粒劑。
文檔編號A61K9/48GK1813762SQ20051013009
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月12日 優先權日2005年12月12日
發明者姚小青 申請人:天津紅日藥業股份有限公司