一種泮託拉唑鈉化合物及其製法的製作方法
2023-05-30 14:33:26
專利名稱：一種泮託拉唑鈉化合物及其製法的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種泮託拉唑鈉化合物的精製方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
泮託拉唑鈉，其化學名稱為5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲 基]-亞磺醯基-lH-苯並咪唑鈉鹽一水合物，分子式C16H35F2N3Na04S，分子量: 426.52，結構式為
formula see original document page 4為質子泵抑制劑，通過與胃壁細胞的IT-K+-ATP酶系統的兩個位點共價結合而 抑制胃酸產生的最後步驟，該作用呈劑量依賴性並使基礎和刺激狀態下的胃酸 分泌均受抑制。適用於十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃黏膜病變，複合性胃潰 瘍等急性上消化道出血。
目前已有很多專利報到了泮託拉唑及其鹽的製備方法和應用，但其製備的 泮託拉唑鹽，尤其是泮託拉唑鈉純度較差，導致泮託拉唑鈉的製劑穩定性大幅 下降，影響了其臨床應用。
發明內容
本發明的目的是提供一種泮託拉唑鈉化合物的精製方法，提高了泮託拉唑 鈉的純度，改善了產品製劑質量。為了實現上述發明目的，本發明技術方案如下
本發明提供一種式(I)所示結構的泮託拉唑鈉化合物的精製方法，formula see original document page 5
其特徵在於包括如下步驟 (1 )將粗品泮託拉唑鈉溶於水，用固體酸式鹽調節PH值為弱酸性至中性， 然後收集析出的固體；
(2) 將步驟(1)所得固體用有機溶劑溶解後，經大孔吸附樹脂用洗脫劑 洗脫純化，收集洗脫液；
(3) 將步驟(2)所得洗脫液調節pH值為鹼性，收集析出的固體，得到 泮託拉唑鈉精製品。
在如上所述本發明方法中，步驟(1)中調節pH值為5.5~7.5，更優選為
在如上所述本發明方法中，步驟(1)中調節pH值時，使用的固體酸式鹽 為硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、磷酸氫鹽、枸櫞酸氫鹽中的一種或者多種。
在如上所述本發明方法中，所述大孔吸附樹脂，優選採用苯乙烯型大孔吸 附樹脂；更優選所述大孔吸附樹脂為D101型大孔吸附樹脂或AB-8型大孔吸附 樹脂。
在如上所述本發明方法中，步驟(2)中大孔吸附樹脂洗脫純化中所述洗脫劑，選用三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一種或多種；優
選所述洗脫劑為三氯甲烷。
在如上所述本發明方法中，步驟(2)中溶解泮託拉唑的所述有機溶劑，沒
有特別限制，例如可以為二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲垸、乙酸乙酯、丙酮、
石油醚中的一種或多種的混合溶劑；本發明所述有機溶劑優選選自二氯甲烷、 乙醇、甲醇中的一種。
本發明所述的方法，其中步驟(3)中，使用鹼性pH調節劑調節洗脫液的 pH值，鹼性pH調節劑為鹼金屬碳酸鹽或者碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀、碳酸鈉或者碳酸鉀，優選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，調節pH值至鹼性，優選 為9.0-11.0，更優選為9.5 10.5。
做為本發明一個優選實施方案，本發明提供一種泮託拉唑鈉化合物的精製
方法，其特徵在於包括如下步驟
(1) 將粗品泮託拉唑鈉溶於水，用固體酸式鹽的溶液調節pH值為6.5~7.0， 攪拌析出不溶物，過濾，經純化水洗滌後得到固體；
(2) 將步驟(1)所得固體用有機溶劑溶解，經D101大孔吸附樹脂或者 AB-8大孔吸附樹脂，用三氯甲垸洗脫純化，收集洗脫液；
(3) 將步驟(2)所得洗脫液用碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀調節pH值為 9.5~10.5，析出固體，離心後用乙醇洗滌，30 4(TC真空乾燥6~10小時，得泮 託拉唑鈉精製品。
與現有泮託拉唑鈉製備方法相比，本發明方法，可以高收率、高純度得到泮託拉唑鈉精製品。本發明泮託拉唑鈉化合物的精製方法，可以得到純度達到
99.8%以上的泮託拉唑鈉精品，收率超過90%。相對於現有的泮託拉唑鈉精製 方法，取得顯著發明效果。本發明方法可以獲得一種高純度泮託拉唑鈉，從而 可以提高泮託拉唑鈉製劑穩定性和臨床用藥效果。本發明方法簡單、易於操作， 適於大工業生產。
本發明泮託拉唑鈉化合物純度的檢測方法，具體如下
色譜條件與系統適應性試驗用十八烷基矽垸鍵合矽膠為填充劑；以磷酸 鹽緩衝液(取磷酸氫二鈉1.12克與磷酸二氫鈉0.18克，加水溶解並稀釋至1000 ml，調節pH值至7.6)-乙腈(70:30)為流動相；檢測波長為288 nm。理論板 數按泮託拉唑鈉峰計算應不低於2500。
檢測法取樣品加流動相溶解並製成每lml中約含0.2毫克的溶液，作為 供試品溶液；精密量取lml，置100ml棕色量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖 勻，作為對照溶液；分別取上述供試品溶液和對照溶液，注入液相色譜儀，記 錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。
具體實施例方式
以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發明內容，但實施例不應被理 解為對本發明保護範圍的限制。
以下實施例所用D101大孔樹脂和AB-8大孔樹脂購自蚌埠市遼源新材料有 限公司。 實施例1將200克泮託拉唑鈉溶於1500 ml水，加入10%磷酸二氫鈉溶液，調節pH 值為6.6,攪拌析出不溶物，過濾，用300 ml純化水洗滌，然後向所得固體中 加入250ml乙醇使其溶解，加入填有D101大孔樹脂的柱子通過，再用三氯甲 烷洗脫柱子，收集洗脫液，用2 M碳酸氫鉀溶液調節pH值為10.3，析出固體， 離心機離心，用200ml乙醇洗滌，4(TC真空乾燥7小時，得泮託拉唑鈉精製品 184.4克，收率92.2%，純度為99.8%。 實施例2
將200克泮託拉唑鈉溶於2000ml水，加入5%酒石酸氫鉀溶液，調節pH 值為7.0，攪拌析出不溶物，過濾，用200 ml純化水洗滌，然後向所得固體中 加入300ml甲醇使其溶解，加入填有AB-8大孔樹脂的柱子通過，再用三氯甲 烷洗脫柱子，收集洗脫液，用4 M碳酸氫鈉溶液調節pH值為10.0，析出固體， 離心機離心，用200ml乙醇洗滌，37。C真空乾燥9小時，得泮託拉唑鈉精製品 185.8克，收率92.9%，純度為99.9%。 實施例3
將200克泮託拉唑鈉溶於1800 ml水，加入5M硫酸氫鈉溶液，調節pH 值為6.5，攪拌析出不溶物，過濾，用300 ml純化水洗滌，然後向所得固體中 加入300ml二氯甲垸使其溶解，加入填有D101大孔樹脂的柱子通過，再用三 氯甲烷洗脫柱子，收集洗脫液，用10X碳酸氫鈉溶液調節pH值為9.8，析出固 體，離心機離心，用300ml乙醇洗滌，4(TC真空乾燥8小時，得泮託拉唑鈉精 製品181.6克，收率90.8%，純度為99.9%。
權利要求
1.一種式(I)所示結構的泮託拉唑鈉化合物的精製方法，其特徵在於包括如下步驟(1)將粗品泮託拉唑鈉溶於水，用固體酸式鹽調節pH值為弱酸性至中性，然後收集析出的固體；(2)將步驟(1)所得固體用有機溶劑溶解後，經大孔吸附樹脂用洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；(3)將步驟(2)所得洗脫液調節pH值為鹼性，收集析出的固體，得到泮託拉唑鈉精製品。
2. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(1)中調節pH值為5.5~7.5, 優選為6.5-7.0。
3. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於步驟(1)中所述的固體酸式鹽選 自硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、磷酸氫鹽、枸櫞酸氫鹽中的一種或者多種。
4. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(2)中所述的大孔吸附樹脂 為苯乙烯型大孔吸附樹脂。
5. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於步驟(2)中所述的大孔吸附樹脂 為D101型大孔吸附樹脂或AB-8型大孔吸附樹脂。
6. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於步驟(2)中所述洗脫劑選自三氯 甲垸、二氯甲垸、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一種或多種；優選所述洗脫 劑為三氯甲烷。
7. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於步驟(2)中所述有機溶劑選自二 氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲垸、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一種或多種； 優選所述有機劑選自二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一種。
8. 如權利要求l所述的方法，其特徵在步驟(3)中調節pH值為9.0 11.0， 優選為9.5-10.5。
9. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於步驟(3)中採用碳酸氫鈉、碳酸 氫鉀、碳酸鈉或者碳酸鉀調節pH值；優選步驟(3)中採用碳酸氫鈉或者碳 酸氫鉀調節pH值。
10. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於包括如下步驟-(1) 將粗品泮託拉唑鈉溶於水，用固體酸式鹽的溶液調節pH值為6.5 7.0， 攪拌析出不溶物，過濾，經純化水洗滌後得到固體；(2) 將步驟(1)所得固體用有機溶劑溶解，經DIOI大孔吸附樹脂或者AB-8 大孔吸附樹脂，用三氯甲垸洗脫純化，收集洗脫液；(3) 將步驟(2)所得洗脫液用碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀調節pH值為9.5-10.5， 析出固體，離心後用乙醇洗滌，30 40'C真空乾燥6 10小時，得泮託拉唑鈉精帝u品。
全文摘要
本發明涉及一種泮託拉唑鈉化合物及其製法，屬於醫藥技術領域。通過本發明方法，可以高收率、高純度得到泮託拉唑鈉精製品，得到純度達到99.8％以上的泮託拉唑鈉精品，收率超過90％。從而可以提高泮託拉唑鈉製劑穩定性和臨床用藥效果。本發明方法簡單、易於操作，適於大工業生產。
文檔編號C07D401/00GK101514198SQ20091001975
公開日2009年8月26日 申請日期2009年3月31日 優先權日2009年3月31日
發明者張錫芬 申請人:張錫芬