貼片的製作方法

2023-06-30 23:50:51 1

專利名稱：貼片的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於一種向人類或動物機體皮膚輸送藥物活性物質或含有這種活性物質的組合物的皮膚貼片或貼膏。
背景技術：
在藥物輸送領域眾所周知的是，某些藥物活性物質可皮膚給藥於需要其的患者。本領域也熟知，許多藥物活性物質因為其不容易通過皮膚吸收或當直接用於皮膚時引起皮膚刺激而本身不適用於此種皮膚給藥。本領域還熟知，在一些情況下，可通過使用各種用於藥物製備配方的賦型劑以及尤其是通過使用熟知的滲透促進劑物質促進這些物質通過患者皮膚的吸收。然而，本領域進一步熟知，當應用到皮膚時，常規用於藥物製備配方的一些已知的滲透促進劑和其他賦型劑將引起刺激。
各種方法被提出來克服由於計劃用於藥物製備的皮膚給藥的組合物造成的皮膚刺激問題。最近授權的馬克等人的美國專利6,579,865公開了一個這樣的嘗試並提到了一些其他的方案。
本領域還熟知，二甲基甲醯氨(DMF)是有效的滲透促進劑。在包括美國6,214,374(施米勒等人)多個專利的文本中涉及。在WO97/22248US中也提到DMF在抗擊人類免疫缺陷病毒-獲得性免疫功能喪失綜合症(HIV-AIDS)中可用作活性成分。在WO 99/13885中更通常的認為DMF可用於影響機體對多種疾病的免疫應答。然而沒有合適、可靠的皮膚給藥裝置可用於以低和亞-毒性劑量給藥DMF，所述劑量被認為是應用此種被提議的治療所需。
依靠常規皮膚裝置應用DMF的困難之一，是其造成嚴重的騷瘁紅斑形式的皮膚刺激。此外DMF也是很多合成材料的溶劑，並且滲透大量其它的材料，這兩個因素限制了可用於製造適於向人類或動物患者給藥DMF或含DMF組合物的貼片的材料選擇。

發明內容
本發明的目的之一是提供一種貼片結構，所述貼片結構適於通常用作在通過常規方法給藥時對皮膚有刺激的藥物活性物質和組合物的皮膚給藥工具，，以及更具體用作二甲基甲醯氨或含二甲基甲醯氨的組合物的給藥工具。
根據本發明，提供一種用於向患者皮膚給藥包含或組成為一種選擇的刺激性物質的組合物的貼片裝置，所述貼片由多層結構組成，適於粘貼在患者的皮膚上並在近端層和其遠端層之間設有給藥組合物的貯存腔，其近端層用於與患者皮膚的緊密接觸，而其遠端層用於設置在外部，所述遠端層特點在於其基本不能滲透給藥的組合物，而所述近端層特點在於其能部分滲透所述組合物，因而在使用中所述組合物可置於貯存腔中並通過近端層滲透，經皮膚被患者機體吸收，所述近端層進一步的特點在於其對這些組合物的刺激性物質或成分的滲透性低於患者皮膚對這些刺激性物質的滲透性。
所述貼片的層可由任何合適材料或材料的結合製造，並且，近端和遠端層的化學組成可相同或不同。其各自的滲透性和不滲透性可依據其各層的厚度，或通過其他形式的層的改造來達到。遠端層因此可通過應用薄的不滲透層於其上而製成對於採用貼片方法應用的組合物的各成分不能滲透的複合層。所述貼片優選地為彈性，出於舒適考慮能隨皮膚一起運動，因此優選用彈性材料製造，所述彈性材料最優選為矽樹脂材料，然而用由薄鋁片組成或引入薄鋁片的遠端層製造根據本發明的貼片也可行。
通過提供一種刺激性物質釋放速度低於皮膚吸收這種物質的速度的貼片，可發現刺激的程度大大降低。尤其是刺激物為DMF的情況。不希望被理論限制，人們認為DMF導致紅斑的原因之一在於貼片覆蓋下的皮膚排出的汗液的水量與DMF反應形成刺激物，可能為蟻酸，如果遺留在皮膚上的量大於皮膚能夠吸收的量。本發明旨在提供一種方法，通過所述方法，如DMF此種刺激物將以低於皮膚吸收這些物質的速率釋放，因此保證在皮膚上無此種物質的聚集。其提供了一種解決所述問題的方法，在於其如果不是徹底杜絕，也大大降低了紅斑的出現。本發明因此具體地提供一種貼片，所述貼片適用於向患者給藥DMF，並且特點在於所述貼片的近端層對於DMF具有滲透性，以致置於層間貯存腔中有用的DMF將通過近端層以低於通過使用貼片的患者的皮膚吸收速率的速率釋放，因而大大防止了與患者皮膚直接接觸的DMF的積聚。
所述貼片可通過具有藥物可接受的粘貼層的近端層外周區域而適於粘貼於患者的皮膚。所述粘貼層在存放期間可通過常規的可剝離的覆蓋片的方式保護。
所述多層貼片結構的各層可為相同的或不同的化學成分。在所述發明的一個優選形式中，各層為相同的化學成分，但可能厚度不同和/或經其它的改造來達到所需的遠端層的不滲透性和近端層的滲透性的程度。所述遠端層因而可為含兩層或多層相同或不同材料的複合層。
目的用於二甲基甲醯氨等的給藥，或者用於含有二甲基甲醯氨作為滲透促進劑的藥物製品的給藥的貼片各層可為相同的化學成分，並且，可為硫化矽樹脂的形式。在本發明這種形式的一個優選的應用中，貼片結構的近端和遠端層可同時由一種矽樹脂成分製造，所述矽樹脂組合物可商業獲得且由德國瓦克化學股份有限公司(Wacker-Chemie GmbH)以Elastosil商標出售，在各層的製備中，該組合物通過也從瓦克化學公司獲得的固化劑E，C1或C6以在矽樹脂商品製造行業中熟知的方式硫化。固化劑E由矽樹脂液體中50％過氧化二(2，4-二氯苯甲醯)膏料構成，固化劑C1為過氧化二異丙苯(98％)，而固化劑C6為矽橡膠中45％的2，5-雙(叔丁過氧基)-2，5-二甲基-己烷膏料。在本發明優選的實施方式中，各層由Elastosil的R401配方，最優選地名稱為Elastosil401/70的等級通過加壓硫化或注射成型並使用固化劑C1或C6來製造。
設計用作貼片近端層的層組合物，優選製造成對二甲基甲醯氨的滲透性不大於9mg DMF/cm2/小時，所述貼片用作二甲基甲醯氨(DMF)或含二甲基甲醯氨作為滲透促進劑的藥物製劑的給藥。在使用Elastosil401/70作近端層時，當層厚度為0.25mm時可達到此滲透速率。9mgDMF/cm2/hr的值略微低於DMF通過人類皮膚的典型的吸收速率。所述貼片優選設定為近端層的表面接觸面積為64cm2。
設計用作貼片遠端層的層組合物，優選製造成對DMF基本不能滲透，所述貼片用於二甲基甲醯氨(DMF)或含二甲基甲醯氨作為滲透促進劑的藥物製劑的給藥。在使用Elastosil401/70作遠端層時，當層厚度足夠大時，可達到這種效果。但這種厚度被認為是不理想的，因為其損害了貼片的靈活性和整體外觀。因而優選提供一種改造的或複合遠端層，其通過將高密度聚丙烯的DMF不滲透層應用於在使用時面向貼片的近端層的它的內表面。在本申請中，所述Elastosil層厚度典型地為0.4mm(此時對DMF具有滲透性)，並且，在合適的粘結劑作用下，將50微米厚的高密度聚丙烯層應用到其內表面上。所述粘結劑可包含市場以轉移帶形式由愛爾蘭沃特福特(Waterford)的PPI Adhesive Products出售的代碼為BRD5778的矽樹脂粘結劑。
定位於貼片近端層和遠端層之間的貯存腔優選在使用中填充固體填充材料來作為置於其中的藥物活性物質或組合物的載體。所述固體填充材料可為煅制二氧化矽Aerosil 200，為德固賽(Degussa)非洲(Pty)有限責任公司商業獲得產品。
本發明所涉及的貼片進一步優選具有通過遠端層，以及，當存在的情況下，粘貼層和不滲透的高密度聚丙烯層的通道，並且通過該通道向患者給藥的物質或組合物可在使用中貼片固定在患者身上之後引入到貼片的貯存腔。所述通道優選由與貼片結構的遠端層或一部分整體鑄模形成的自動重新閉合的接口或埠部分構成，來形成貼片外表面的入口，通過該入口配有常規注射器的管狀針可用於將給藥的物質或組合物通過通道導入貯存腔。在本發明優選的應用中，在本發明所涉及的貼片的輔助下向患者給藥的組合物以所需的量和濃度在密封的管中以所需稠度的油膏或乳劑容納。所述管優選地具有導管，所述導管在使用時插入自動重新閉合的接口且其內含物被擠入貯存腔。
所述貼片結構可進一步包括具有皮膚粘貼面的自動粘貼固定層，在該產品的使用前的存放期間，其粘貼面通常被覆蓋可剝落的覆蓋層，其覆蓋層也重疊，並且由此封閉所述貼片結構的近端層，直到通過剝落覆蓋層使其曝露。所述固定層可以是普遍使用於皮膚膠布生產並且以Flexifix名稱銷售的商業獲得產品的形式。


現描述本發明所涉及的一個具體實施例，所述實施例僅為說明本發明，並不是對本發明的限制。
在相應的附圖中圖1為從近端層的一側觀看的根據本發明的貼片的部分剖開的立體示意圖；圖2為圖1所示貼片沿線A-A的橫截面的正面圖，並且顯示了詳細的形成其部分的埠結構的立體圖。
需要強調的是附圖不依比例，且為示意圖。出於說明的目的貼片某些部分的尺寸被大大地擴大。
具體實施例方式
現在參考附圖，其中相同的附圖標記數字用以表示相同部件。如圖所示，透皮輸送貼片1包含由支持層3和可剝落覆蓋片4組成的固定層2，其覆蓋片在圖1中沒有顯示僅出現在圖2中，圖2中箭頭B表示了去除可剝落覆蓋片以曝露貼片的近端層5時的典型方向。如前面指出，支持層3的皮膚粘貼包被表面可採用普遍使用於皮膚膠布生產、以Flexifix名稱銷售的可從市場上購買到的產品的形式。
塗有粘合劑的支持層3上固定了根據本發明的貼片的加壓硫化或注射成型矽樹脂遠端層6，遠端層6鑄成厚度0.5mm的薄片以及在其中央有接口形式的入口端7，所述接口具有適於被切開的末端膜，使得常規注射器的針頭固定接口或含有組合物的管的接口引入到從從切口伸入遠端層的內表面的通道8中。所述遠端層優選由德國瓦克化學股份有限公司銷售的商品名ElastosilR401/70矽樹脂組合物加壓成型或注射成型以獲得所需的性能。通過加入相容的染料可適當地染色。
通過在矽樹脂遠端層6和不能滲透高密度聚丙烯層9之間插入適合的矽樹脂粘貼轉移帶10，DMF不能滲透膜層以高密度聚丙烯層9的形式應用到遠端層的內表面，所述轉移帶由愛爾蘭沃特福特(Waterford)的PPI Adhesive Products公司以商品名BRD5778出售。
厚度為0.25mm的由ElastosilR401/70形成的矽樹脂的近端層用5所表示，應用於高密度聚丙烯隔離層9之上，並且用粘合劑固定在附圖標記10所示的矽樹脂膠帶的邊緣面上，這樣在近端層5和由矽樹脂層6和粘性粘貼其上的高密度聚丙烯層9所組成的複合遠端層之間形成貯存腔11，其通過在高密度聚丙烯層9和粘貼層10的孔洞與埠7相連。所述結構連同可剝落的覆蓋片成為整體，所述可剝落的覆蓋片在圖2中用附圖標記4表示(但並未在圖1中表示)，由此在存放期間所述產品作為整體密封。
設置於貼片的近端層5和複合遠端層6之間的貯存腔11在一些應用中可填裝有能作為給藥物質的載體的煅制二氧化矽Aerosil，或者如果所述貼片將用來在膏藥中給予活性物質，那麼可以是空的，所述活性物質本身可以含有煅制二氧化矽Aerosil作為含有DMF的藥物製劑的載體，所述藥物製劑將導入貯存腔中為患者給藥。
使用中可剝落層4從所述結構上剝去，以露出用3a表示的由支持層3的邊緣區所提供的皮膚粘貼層，所述貼片然後應用到接受治療的人或動物體。
一旦在病患機體的適當位置，例如在患者胸壁上，手臂上，肩胛骨上或大腿上定位和粘貼後，用於給藥的需要劑量的藥物製劑通過打開貼片的接口結構7的自動關閉的開口用注射器或注入管導入到貯存腔中，所述接口結構7在圖2的詳細立體圖中可更好地觀察。
通過根據本發明的貼片的方法施用含有DMF的藥物製劑已經在患者身上測試並且與常規結構的類似貼片獲得的經驗進行比較。使用常規的具有所述組合物的貼片的患者出現了騷瘁紅斑的形式的相當大的刺激和皮膚灼燒感，然而當使用本發明的貼片時，這些刺激和灼燒感明顯地降低或完全消失。
在不偏離如本文所公開的本發明的主旨的情況下，本發明的許多變化是可能的。因而所述貼片可製造成任意所需的形狀，並且例如可以是圓形的。同樣，所述貼片具有的如附圖所示的接口結構不是絕對必要。因而所述貼片可具有完全封閉的貯存腔，其中，含有通過所述貼片方法給藥的物質的一可破裂的小袋在貼片生產過程中被包封。在使用中，所述小袋在貼片應用到皮膚之前可立即自身破裂而無損於貼片各層。
權利要求
1.一種用於向患者皮膚給藥的貼片裝置，所述貼片裝置包含或組成為一種選擇的刺激性物質的組合物，所述貼片由多層結構組成，適於粘貼在患者的皮膚上，並在近端層和其遠端層之間設有給藥組合物的貯存腔，其近端層在使用時與患者皮膚的緊密接觸，而其遠端層在使用時設置在其外部，所述遠端層特點在於其基本不能滲透給藥組合物，而所述近端層特點在於其能部分滲透所述組合物，因而在使用中所述組合物可置於貯存腔中並通過近端層滲透，經由皮膚被患者機體吸收，所述近端層進一步的特點在於其對向人體或動物給藥組合物的刺激性物質或成分的滲透性低於根據具體情況而定的人或動物皮膚，對這些刺激性物質的滲透性。
2.根據權利要求1所述的貼片，其特徵在於所述近端和遠端層的化學組成相同，並且其各自的滲透性和不滲透性可依據其各層的厚度，來達到。
3.根據權利要求1所述的貼片，其特徵在於所述近端和遠端層的化學組成相同，並且所述遠端層可通過應用薄的不滲透層於其上產生對於採用貼片方法應用的組合物的各成分不能滲透的複合層來改造。
4.根據權利要求1所述的貼片，其特徵在於所述各層具有彈性並由彈性材料製造。
5.根據權利要求4所述的貼片，其特徵在於所述彈性材料為矽樹脂材料。
6.根據權利要求1所述的貼片，其特徵在於適用於向患者給藥DMF，並且特點在於所述貼片的近端層對於二甲基甲醯胺(DMF)具有滲透性，以致置於層間貯存腔中的DMF在使用時將通過近端層以低於通過使用貼片的患者皮膚吸收速率的速率釋放，因而大大防止了與患者皮膚直接接觸的DMF的積聚。
7.根據權利要求1所述的貼片，其特徵在於通過具有藥物兼容性粘貼層的近端層外周區域而適於粘貼於患者的皮膚，所述粘貼層在存放期間通過常規的剝離覆蓋片的方式覆蓋。
8.根據權利要求6所述的貼片，其特徵在於用作二甲基甲醯氨或含有二甲基甲醯氨作為滲透促進劑的藥物製劑的給藥的貼片各層為相同的化學組成並由矽樹脂硫化製得。
9.根據權利要求8所述的貼片，其特徵在於用作用於給藥二甲基甲醯氨(DMF)或含二甲基甲醯氨作為滲透促進劑的藥物製劑的貼片中的近端層的層組成，製造成具有對二甲基甲醯氨的滲透性不大於9mgDMF/cm2/小時。
10.根據權利要求1所述的貼片，其特徵在於定位於貼片結構的近端層和遠端層之間的貯存腔優選在使用中填充固體填充材料作為置於其中的藥物活性物質或組合物的載體。
11.根據權利要求1所述的貼片，其特徵在於它具有通過遠端層或遠端各層的通道，通過該通道向患者給藥的物質或組合物可在使用中貼片固定在患者身上之後注入貼片的貯存腔。
12.根據權利要求11所述的貼片，其特徵在於所述通道由與貼片結構的遠端層或其一部分整體鑄模形成的自動重新閉合的接口或埠部分構成，來形成貼片外表面開口的入口，通過該入口，配有常規注射器的管狀針可用於將給藥的物質或組合物通過通道導入貯存腔。
13.根據權利要求1所述的貼片，其特徵在於所述結構可進一步包括具有皮膚粘貼表面的自動粘貼固定層，在產品使用前的存放期間，其粘貼層通常被覆蓋可剝落的覆蓋層，其覆蓋層還重疊，並且由此封閉所述貼片結構的近端層，直到通過剝落覆蓋層使其曝露。
全文摘要
一種用於向患者皮膚給藥的貼片裝置，所述貼片裝置包含或組成為一種選擇的刺激性物質，優選二甲基甲醯氨或DMF的組合物，所述貼片由多層結構組成，適於粘貼在患者的皮膚上並在近端層和其遠端層之間設有給藥組合物的貯存腔，其近端層在使用時與患者皮膚的緊密接觸，而其遠端層在使用時設置在其外部，所述遠端層特點在於其基本不能滲透給藥組合物，而所述近端層特點在於其能部分滲透所述組合物，因而在使用中所述組合物可置於貯存腔中並通過近端層滲透，經由皮膚被患者機體吸收，所述近端層進一步的特點在於其對這些組合物的刺激性物質或成分的滲透性低於患者皮膚對這些刺激性物質的滲透性。
文檔編號A61K31/16GK1921829SQ200480040324
公開日2007年2月28日 申請日期2004年12月1日 優先權日2003年12月5日
發明者昆頓·范羅伊恩, 薩爾蒙·約翰尼斯·維爾馬科, 弗爾克爾·賴因哈德·斯基拉科, 約翰尼斯·克羅傑 申請人:納米比亞醫學調查研究有限公司