用於治療ii型糖尿病的苯並噁唑吡啶衍生物的製作方法

2023-06-17 01:20:01

專利名稱：用於治療ii型糖尿病的苯並噁唑吡啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些新型化合物，涉及這類化合物的製備方法，涉及含有這類化合物的藥物組合物並涉及這類化合物和組合物在醫藥中的應用。
國際專利申請公布號WO94/01420公開了式(A)的化合物或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物，A1′-X′-(CH2)n′-O-A2′-A3′-Y.R2′(A)其中A1′代表取代或未取代的芳雜環基；A2′代表有三個任選取代基的苯環；A3′代表一個式-(CH2)m-CH(OR1′)-的鏈段，其中R1′代表取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基或烷基羰基，m代表1～5的整數，或者A3′代表一個式-(CH2)m-1′-CH＝C(OR1′)-的鏈段，其中R1′和m′如上所定義；R2′代表OR3′，其中R3′代表氫、烷基、芳基或芳烷基，或者R2′代表一個芳雜環基或-NR4′R5′，其中R4′或R5′各自獨立地代表氫、烷基或烷基羰基，或者R4′和R5′和與它們相連的氮原子形成一個雜環，條件是只有當Y′如下面所定義代表一根鍵時，R2′才代表一個芳雜環；X′代表NR′，其中R′代表一個氫原子、烷基、醯基、芳烷基(其中的芳基可以是取代的或未取代的)或取代或未取代的芳基；Y′代表C＝O或C＝S或一根單鍵，條件是只有當R2′代表上述芳雜環基時，Y′才代表單鍵；n′代表2～6的整數。
已宣布此類化合物特別具有降低血糖的活性，因此有可能被用來治療和/或預防高血糖症，特別用於治療II型糖尿病。
現在意外地發現，屬於式(A)化合物類的特定一類化合物具有特別好的降低血糖的活性，但又無血液及心臟方面的副作用。因此可認為這類化合物有特別用於治療和/或預防高血糖症，特別用於治療II型糖尿病的潛力。
也指出了這類化合物有潛力用來治療和/或預防其它類疾病，包括高血脂症和高血壓。還指出它們用來治療和/或預防心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化。此外，認為此類化合物可用於治療某些飲食異常，特別用來調節患有與食欲不振(如神經性厭食)有關的疾病或與食慾過旺(如肥胖症和貪食症)有關疾病的病人的食慾和食物攝入。
也已指出，這類化合物也有可能用來治療和/或預防腎臟病，特別是與II型糖尿病的進展有關的腎病，包括糖尿病型腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合症、高血壓性腎硬化和晚期腎病。也對胰島素感受體對腎病的預防活性指出，可以預期胰島素感受劑能預防、逆轉、穩定化或延遲微蛋白尿向蛋白尿的進展。這是因為微蛋白尿被看作是未來腎病的指徵，特別是對於具有糖尿病前胰島素耐受性綜合症的臨床徵兆，也稱為X症候群的病人。
因此，本發明提供式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物，
其中R0代表2-苯並噁唑基或2-吡啶基，R1代表CH2OCH3或CF3。
R0優選代表2-苯並噁唑基。
R1適合代表CH2OCH3，優選代表CF3。
如上面所指出的，式(I)化合物及其藥物可接受的鹽可以以幾種互變異構體中之一的形式存在，本發明包含了所有這些異構體，可以是單個的互變異構體形式或它們的混合物。
適用的藥物可接受的鹽包括羧基鹽和酸加合鹽。
適用的藥物可接受的羧基鹽包括金屬鹽，比如鋁、鹼金屬(如鋰、鈉或鉀)、鹼土金屬(如鈣或鎂)和銨鹽或取代銨鹽，比如與低級烷基胺(如三乙胺)、羥基烷基胺(如2-羥基乙胺、二(2-羥乙基)胺或三(2-羥乙基)胺)、環烷基胺(如二環己基胺)，或者與普魯卡因、二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙基胺、脫氫樅酸基胺、N，N′-二脫氫樅基胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺或吡啶類鹼(如吡啶、4-乙基-2-甲基吡啶、喹寧或喹啉)形成的鹽。
適用的酸加合鹽包括藥物可接受的無機鹽(如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽)以及在可能的條件下也包括藥物可接受的有機酸鹽(如醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽)。
適用的藥物可接受溶劑化物包括水合物。
可以按照常規的方法製備和分離式(I)化合物的鹽和/或溶劑化物，比如可用甲醇鈉在甲醇中製備鈉鹽。
在本發明的另一方面提供一種製備式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，和/或藥物可接受的水合物的方法，該方法包括將式(II)的化合物水解，然後如有需要，製備式(I)化合物的藥物可接受的鹽和/或藥物可接受的溶劑化物。
其中R0和R1如在式(I)中所定義，L1表示一個可水解基團。
一種適用的可水解基團L1是式(a)的基團或其差向異構體
一種適用的可水解基團L1是埃萬斯(Evans)手性助劑，比如式(b)的基團或其差向異構體
一種適用的可水解基團L1是C1～6烷氧基。
使用水解所選的特定基團L1所適用的條件進行式(II)化合物的水解，例如，當L1是一個式(a)的基團或C1-6烷氧基時，適宜在酸性條件下進行水解，例如使用稀硫酸，以便在水/二噁烷混合物，如1∶1混合物中，在能提供所需產物有適當生成速率的任何溫度下，一般在高溫比如從50℃至120℃的範圍內，如90℃進行，或者當L1是式(b)的基團時，一般使用過氧化氫鋰在水溶性溶劑如四氫呋喃水溶液中，在能提供所需產物有適當生成速率的任何溫度下，一般在較低溫度，比如從-10℃至0℃的範圍內，比如0℃進行水解。另外，當L1是式(b)的基團時，可以在鹼性條件下進行水解，比如用氫氧化鈉水溶液，在適當的溶劑如四氫呋喃水溶液中，一般在環境溫度下進行。
可以由式(III)的化合物製備分子中L1是如上所定義的(a)或(b)鏈段的式(II)化合物
其中，R0和R1如在式(I)中所定義，L2表示一個離去基團，(i)對於分子中L1是上述式(a)所定義的鏈段的式(II)化合物，通過與(S)-苯基氨基醇反應((S)-phenylglycinol)；或(ii)對於式(II)中L1是如上所定義的式(b)鏈段，與(S)4-苄基噁唑烷-2-酮，優選其活化形式反應，然後將所需的異構體從產生的非對映異構體混合物中分離。
一種適宜的離去基團L2是滷原子，比如氯原子。
式(III)化合物與(S)苯基甘氨醇之間的反應可以在傳統的醯胺化條件下進行，例如在惰性溶劑(如二氯甲烷)中，在能提供所需產物有適當的生成速率的溫度，適當地是在環境溫度下，優選在鹼(如三乙胺)存在下進行。
(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的適當的活化形式是成鹽的形式，例如鹼金屬鹽，優選鋰鹽的形式。
(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的活化形式可通過任何適當的傳統方法製備。比如，當活化形式是鋰鹽時，可通過(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮在鹼存在下與鋰離子源，適當地由n-丁基鋰提供，在質子惰性溶劑如四氫呋喃中，一般在低溫如-78～0℃處理而製備。
式(III)化合物與(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的活化形式之間的反應可在質子惰性溶劑(如四氫呋喃)中進行，在能提供所需產物有適當的生成速率的溫度下，一般是讓反應混合物從-78℃慢慢溫熱至0℃的條件下進行。
最好是先製備(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的活化形式，然後就地與式(III)化合物反應。
式(III)化合物可以通過式(IV)化合物的羧基酯COOR2水解，然後將如此形成的羧酸基轉化為COL2鏈段來製備
其中R0和R1如在式(I)中所定義，R2代表一個烷基。
適用的烷基R2是C1-6烷基，特別是甲基。
可以用任何傳統的水解劑，如鹼金屬氫氧化物(如NaOH)進行羧酸酯的水解。
可以在任何適當的溶劑如甲醇/水(一般1∶1)混合物中，在能提供所需產物有適當的生成速率的溫度下，適宜在高溫，一般在溶劑回流溫度下進行式(IV)化合物的水解。
根據所選用的特定L2基的種類不同，可以使用適當的傳統方法將羧酸基轉化為CO.L2鏈段，比如當L2是滷素時，適當的方法包括用草醯滷處理羧酸，比如當L2是氯時用草醯氯。
特定的L2的種類和所選用的L2源將會指出將羧酸基轉化為CO.L2鏈段的反應條件，比如當L2是滷素，L2源是草醯氯時，可以在惰性溶劑(如二氯甲烷或苯)中，在能提供所需產物有適當的生成速率的溫度下，一般在環境溫度或高溫下，如在溶劑回流溫度下進行反應。
應該理解，可以使用與上述式中L1代表如上述(a)或(b)鏈段的式(II)化合物的製備、分離和水解方法相類似的方法製備、分離式中L1是如上述(a)或(b)鏈段的差向異構體的式(II)化合物，然後進行水解來形成式(I)化合物。
通過將式(V)化合物脫羥基也可製備式中L1是式(b)鏈段的式(II)化合物
式中R0和R1如式(I)中所定義，X是如上述式(b)所定義的鏈段。
一般是用三烷基矽烷(如三乙基矽烷)，優選在三氟乙酸存在下，一般用三氟乙酸作為溶劑，在能提供所需產物有適當生成速率的任何溫度，如在0℃至室溫，方便地進行處理式(V)化合物的脫羥基。
應該理解，也可通過式中連有羥基的立體中心被差向異構化的式(V)化合物脫羥基得到式中L1為式(b)鏈段的式(II)化合物。
通過式(VIA)化合物與式(VIB)的化合物反應，然後將所需異構體從產生的非對映體異構混合物中分離可製備式(V)的化合物
式中R0如在式(I)中所定義，
式中R1如在式(I)中所定義。
在上述反應中，式(VIB)化合物適宜是活化形式，優選通過用三氟甲磺酸烷基硼，例如三氟甲磺酸二丁基硼，優選在胺鹼如三乙胺存在下處理式(VIB)的化合物來提供此活化形式。
根據所選用的活化形式的特定種類不同，用適當的傳統方法可以製備式(VIB)化合物的活化形式，例如在惰性溶劑如二氯甲烷中，在-78～0℃的溫度讓式(VIB)化合物和三氟甲磺酸二丁基硼反應。
可以在惰性溶劑如二氯甲烷中，在能提供所需產物有適當的生成速率的溫度下，一般是讓反應混合物從-78℃慢慢溫熱到0℃，可以進行式(VIA)和(VIB)化合物之間的反應。
最好先製備式(VIB)化合物的活化形式，然後就地與式(VIA)化合物反應。
對於式中R0代表2-苯並噁唑基的式(I)化合物，適用的式(VIA)化合物是4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯甲醛。
從非對映體異構物混合物中分離任何所需的單個異構體的適當方法是色譜，比如製備高壓液相色譜或矽膠柱色譜。
製備式中L1是C1-6烷氧基的式(II)化合物的一種傳統方法是式中L1是式(b)鏈段的式(II)化合物進行鹼性醇解。
適當的鹼是鹼金屬氫氧化物，例如，當L1是甲氧基時，在甲醇中用甲醇鈉處理式中L1是(b)鏈段的式(II)化合物。
將外消旋的式(VII)化合物進行解析，也可製備式(I)化合物
式中R0和R1如在式(I)中所定義，在這之後如有必要製備式(I)化合物的藥物可接受鹽和/或其藥物可接受的溶劑化物。
使用已知的解析方法可以進行式(VII)化合物的解析，例如將式(VII)化合物與解析劑(如光學活性的酸或鹼)反應，以提供混合的非對映體異構物鹽，然後用分級結晶將其分離，隨後通過傳統的方法比如水解，從分離的非對映體異構鹽再生出式(I)的化合物。
應該理解，式(VII)化合物含有與其它光學異構物混合的式(I)化合物。式(VII)化合物，或其藥物可接受的鹽和/或其藥物可接受的溶劑化物構成本發明的另一方面。除了式(I)化合物或其藥物可接受的鹽和/或其藥物可接受的溶劑化物以外，分離開的式(VII)化合物異構體也構成本發明。
如雅克等人(J.Jagues)在《對映體、外消旋體和解析》(Enantiomers，Racemates and Resolution)Wiley Intcrscience出版公司1981版255、256頁中敘述了適用於式(VII)化合物解析的酸或鹼。雅克等還公開了進行解析的適用方法。
式(II)和式(III)化合物構成本發明的又一方面。
式(IV)和(VIA)的化合物，如4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯甲醛是已知的化合物，或者它們可使用製備已知化合物所用的方法相類似的方法製備，例如在國際專利申請公開號WO94/01420中所公開的方法。
式(VIB)化合物是已知化合物，或者它們可以通過與製備已知化合物所用的類似方法製備，例如用懷特(J.D.White)在《有機合成》(OrganicSynthesis)Vol 68p 83，1990年中所公開的方法或與之類似的方法，結合製備酸性氯化物的傳統方法製備。
應該理解，在任何上述反應中，主分子中的任何反應基團都可按照傳統的化學實用方法加以保護。在任何上述反應中的適當保護基團是在先有技術中所經常使用的基團。形成和消除這些保護基團的方法是與被保護的分子相適應的常用方法。
應該理解，上述製備式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物的方法都是有立體選擇性的方法，而式(I)化合物是單一的立體異構物。本發明也包括與其少於50％w/w的外消旋異構物混合在一起的式(I)化合物，這就是說，當其光學純度大於50％時，一般為80～100％，優選90～100％(比如90～95％)，最優選95～100％，例如有95％、96％、97％、98％、99％或99.9％的光學純度。
在一個優選方案中，提供光學純的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物。
可以用傳統方法，如X射線結晶學方法測定化合物的絕對立體化學純度。
如上所述，本發明化合物被指出具有有用的治療性能因此，本發明提供式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物作為一種活性治療物質。
因此，本發明提供式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物，用於治療和/或預防高血糖症。
在本發明的另一方面還提供式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物，用於治療和/或預防高血脂症。
如在前面所指出的，本發明也提供式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物，用於治療高血壓、心血管病、某些飲食病症和/或治療和/或預防腎臟病。
此外，本發明還提供式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物，用於防止、逆轉、穩定化或遲緩微蛋白尿向蛋白尿的進程。
心血管病具體包括動脈粥樣硬化。
某些飲食病症具體包括對於患有與食欲不振(如神經性厭食)有關的疾病或患有與食慾過旺(如肥胖症和貪食)有關疾病的患者，調節食慾和食物攝入量。
腎臟病包括與II型糖尿病的進展有關的腎病，包括糖尿病型腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化、腎病綜合症、高血壓性腎硬化和晚期腎臟病。
式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物可以以本來的形式服用，或者最好作為一種還含有藥物可接受載體的藥物組合物服用。
因此本發明也提供一種含有通式(I)化合物，或者其藥物可接受的鹽，或其藥物可接受的溶劑化物以及它們的藥物可接受載體的藥物組合物。
在本文中使用的「藥物可接受的」一詞包括對於人用和畜用的化合物、組合物和各種成份例如「藥物可接受的鹽」就包括了可以商用的鹽。
如果希望的話，該組合物可呈包裝的形式，並附有書寫或印刷的使用說明。
本發明的藥物組合物一般將適合於口服，雖然該組合物也可通過其它途徑如注射來給藥，皮膚吸收也是可以設想的。
特別適合於口服的組合物是單劑形，比如片劑和膠囊。其它固定的單劑形，如裝在藥囊中的粉劑也可使用。
按照傳統的藥學實踐，載體可以包括稀釋劑、填料、崩解劑、潤溼劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑或其它常用的助劑。
典型的載體包括，例如微晶纖維素、澱粉、澱粉甘醇酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基聚吡咯烷酮(polyvinylpolypyrrolidone)、硬脂酸鎂或月桂基硫酸鈉。
組合物更適宜配合成單劑形。這樣單劑一般的活性成份含量在0.1～1000mg之間，更一般在0.1～500mg之間，更特定在0.1～250mg之間。
本發明進一步提供一種對人或非人哺乳動物治療和/或預防高血糖症的方法，它包括給患有高血糖需要服藥的人或非人類哺乳動物服用有效且無毒性數量的通式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物。
本發明進而提供一種治療人類或非人哺乳類的高血脂症、高血壓、心血管疾病、某些飲食異常、治療和/或預防腎臟病和/或防止、逆轉、穩定化或遲緩微尿蛋白尿向蛋白尿進程的方法，它包括給需要服藥的人或非人哺乳類動物服用有效而無毒數量的式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物。
一般說來，活性成份可以作為在前面所定義的藥物組合物來服用，這構成本發明的一個特定方面。
在治療和/或預防高血糖病人和/或治療和/或預防高血脂病人時，通式(I)的化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物可以採取如上所述的劑量，一天分1至6次服用，使一個70kg的成年人每天總劑量一般為0.1～6000mg，更一般為1～1500mg。
在治療和/或預防高血糖非人類哺乳動物，特別是狗時，通過口服入的活性成份，一般一天1～2次，數量為0.025mg/kg～25mg/kg，例如0.1mg/kg～20mg/kg。類似劑量的服法適合於治療和/或預防非人類哺乳動物的高血脂症。
治療高血壓、心血管疾病和飲食異常、治療和/或預防腎臟病，和/或防止、逆轉、穩定化或遲緩由微蛋白尿向蛋白尿的進程所用的劑量方案一般如同在高血糖中所述的方案。
在又一方面，本發明提供了式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物在製造用於治療和/或預防高血糖症的藥品方面的應用。
本發明也提供了式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物在製造用於治療和/或預防高血脂、高血壓、心血管病或某些飲食異常和/或預防腎臟病和/或防止、逆轉、穩定化或遲緩由微蛋白尿向蛋白尿的進程的藥品方面的應用。
在上述的劑量範圍內，已經確認式(I)的化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物沒有毒性作用。
如下的操作方法和實施例說明本發明，但不以任何方式對其構成限制。
實施例1(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸
在90℃下，將1.846g[2S，N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(2-羥基-1-苯基)丙醯胺在1M硫酸(45ml)和二噁烷/水(1∶1，150ml)混合物中的溶液加熱56小時，然後加入NaHCO3水溶液將混合物的pH值調到3。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和熱水洗滌有機萃取液，用MgSO4乾燥並蒸發得到油狀物。在矽膠色譜上提純，使用梯度1～5％的甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到泡沫狀物，用高壓液相色譜(HPLC)測定，e.e.88％。產物在丙酮中與(S)-α-甲基苄基胺反應，將得到的鹽在醋酸乙酯-己烷中重結晶幾次，然後溶於水，用稀鹽酸酸化，並用醋酸乙酯萃取，再用MgSO4乾燥醋酸乙酯。蒸發醋酸乙酯溶液，得到富含對映體的標題化合物；[α]25D-28°(C＝0.625，CHCl3)；e.e94％(HPLC)[測定M+414.1791，C22H26N2O6計算值M+414.1791]；1HNMR光譜與實施例5中所述相同。
實施例2醯胺水解制(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸
用類似於實施例1中所述的方法，將得自操作3的[2S，N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙醯胺水解。使用0～5％梯度甲醇/二氯甲烷為洗脫液進行矽膠色譜提純，得到標題化合物，mp116～117℃，用乙醚-己烷研製後，[α]25D-24.6°(C＝0.24，CHCl3)；e.e 95％(HPLC)[實測值C，57.9；H，4.7；N，6.8％；M+438.1403。C21H21F3N2O5計算值C，57.5；H，4.8；N，6.4％；M+438.1403]；δH(DMSO-d6)2.96(2H，m)，3.22(3H，s)，3.88(2H，m)，3.95-4.18(2H，m)，4.27(3H，m)，6.8-7.37(8H，m)和12.9(1H，brs，用D2O交換)。
實施例3通過醯亞胺直接水解製備(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸
在攪拌下將NsOH水溶液(2.5M，65ml，0.163mol，2.3eq)加到由操作10中得到的[3(2S)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙醯基]-4-苄基噁唑烷-2-酮(42.5g，0.071mol)在THF(500ml)和水(125L)中的溶液內。該混合物攪拌20分鐘，用水(1L)稀釋反應物，用二氯甲烷(3×700ml)萃取。蒸發此二氯甲烷溶液，然後用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液將殘渣進行矽膠色譜提純，得到(S)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮。用稀鹽酸將原始水溶液酸化至pH3.5，再用二氯甲烷(3×700ml)再次萃取。用MgSO4乾燥酸萃取得到的二氯甲烷溶液並蒸發得到固體。用二氯甲烷-乙醚將其重結晶，得到標題化合物，mp119.5-120.5℃.[α]D25＝-3l°(c＝2.50，CHCl3)；e.e.99.6％(by HPLC)；[實測C，57.7；H，4.7；N，6.25％；M+(EI)438.1412.C21H21F3N2O5計算C，57.5；H，4.8；N，6.4％；M+438.1403]；δH(CDCl3)3.05(1H，dd)，3.13(1H，dd)，3.31(3H，s)，3.72(1H，m)，3.89(2H，m)，4.04-4.14(3H，m)，4.21(1H，dd)，6.78(2H，d)，7.03-7.40(6H，m)和11.20(1H，br，與D2O交換)；δF(DMSO-d6)＝-72.7(3F，t，3JHF9.3Hz，CF3).
實施例4由甲酯水解製備(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸
在回流下加熱(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯(1，256g，2.8×10-3mol)、鹽酸(2.0M，50ml)和二噁烷(50ml)的混合物7小時，冷卻並在真空下濃縮。將殘渣懸浮在鹽水(200ml)中，並用醋酸乙酯(3×300ml)萃取。用MgSO4乾燥合併的醋酸乙酯溶液並蒸發，得到蠟狀固體。用己烷研製此固體，過濾並在65℃真空乾燥，得到所需產物，mp113-5℃.[α]D25＝-32°(c＝1.02，CHCl3)；e.e.99.4％(HPLC)；[實測C，57.25；H，4.8；N，6.3％.C21H21F3N2O5計算C，57.5；H，4.8；N，6.4％].此物的1H NMR光譜與實施例3中得到的相同。
實施例5(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸
用與實施例4中所述相類似的方法水解(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基)丙酸甲酯。用5％的甲醇/二氯甲烷作為洗脫液將粗反應混合物進行矽膠色譜提純，得到膠狀標題化合物。D25＝-27°(c＝0.73，CHCl3)；e.e.99.8％(HPLC)；[實測M+(EI)414.1779.
C22H26N2O6計算M+414.1791]；δH(CDCl3)2.90(1H，dd)，3.15(1H，dd)，3.33(3H，s)，3.37(3H，s)，3.40-3.70(4H，m)，3.93(2H，t)，4.05(1H，dd)，4.21(2H，t)，6.81(2H，d)和6.95-7.40(6H，m).
操作1(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基]丙酸
在回流下將3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯(1.08g，國際專利申請，公布號WO9401420)和NaOH(253mg)在甲醇/水(1∶1，10ml)中的混合物加熱2小時。在真空下蒸發得到的混合物後，用水稀釋殘渣，用2M鹽酸酸化至pH5，然後用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯萃取液並用MgSO4乾燥，再蒸發得到油狀標題化合物，用乙醚/己烷研製進行結晶。；δH(CDCl3)2.91(1H，dd)，3.15(1H，dd)，3.34(3H，s)，3.38(3H，s)，3.41-3.69(4H，m)，3.93(2H，t)，4.05(1H，dd)，4.21(2H，t)，6.80(2H，d)和6.83-7.38(6Hm).
操作2(±)3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙醯氯
將草醯氯(92mg)加到溶於2ml二氯甲烷裡的(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸(100mg)中。在室溫下攪拌混合物16小時，蒸發至幹，得到膠狀標題化合物，不經進一步提純就使用。
操作3[2S，N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙醯胺
將(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙醯氯溶於二氯甲烷(2ml)，加入(S)-2-苯基甘氨醇(33mg)和無水三乙胺(37mg)在二氯甲烷(1ml)中的混合物。在攪拌5分鐘後加入水並用二氯甲烷萃取混合物。用水、鹽水洗滌有機萃取液，用MgSO4乾燥並蒸發。用梯度10～50％的丙酮/己烷為洗脫液對殘渣進行矽膠色譜提純，先得到[2R，N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙醯胺，後得到的是泡沫狀所需的[2S，N(1S)]-丙醯胺標題化合物。D25-33°(c＝1.1，CHCl3)；92.6％d.e.(HPLC)；[實測M+533.2526.C30H35N3O5計算M+533.2526]；δH(CDCl3)2.81(1H，dd)，3.07(1H，dd)，3.35(3H，s)，3.36(3H，s)，3.48-3.58(2H，m)，3.52-3.62(2H，m)，3.71(1H，dd)，3.82(1H，dd)，3.94(1H，dd)，3.93(2H，t)，4.22(3H，t)，5.05(1H，dt)，6.75-7.35(13H，複線)，7.54(1H，br，與D2O交換).
操作4(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸
用與操作1中所述的相似的操作水解3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯(國際專利申請，公布號WO9401420)，得到固體狀標題化合物。
mp116-117℃；[實測C，57.4；H，4.9；N，6.4％.
C21H21F3N2O5計算C，57.5；H，4.8；N，6.4％]；δH(CDCl3)3.03-3.17(2H，m)，3.29(3H，s)，3.73-3.83(1H，m)，3.85(2H，m)，4.02(2H，m)，4.04-4.30(2H，m)和6.74-7.40(8H m).
操作5(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙醯氯
將草醯氯(1.1ml)加到(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸(1.72g)在無水苯(30ml)中的溶液裡。回流加熱混合物2小時，冷卻並蒸發至幹，得到膠狀標題化合物，不經進一步提純使用。
操作6[2S，N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙醯胺
用與在操作3中所述相類似的方法讓(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙醯氯與(S)-2-苯基甘氨醇反應。用梯度10～70％乙酸乙酯/己烷為洗脫液進行矽膠色譜提純，先得到[2R，N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙醯胺，後得到的是泡沫狀的所需的[2S，N(1S)]-丙醯胺標題化合物。D25+14°(c＝0.5，MeOH)；99％d.e.(by HPLC)；[實測M+557.2136.C29H30F3N3O5計算；M+557.2138]；δH(CDCl3)2.35(1H，br，與D2O交換)，2.91(1H，dd)，3.13(1H，dd)，3.36(3H，s)，3.70-3.87(2H，m)，3.84(2H，d)，3.95(2H，t)，4.12(1H，dd)，4.22(2H，t)，5.01(1H，m)，6.75(2H，d)，6.97(1H，brs，與D2O交換)和7.01-7.36(11H，複線)。操作7(2，2，2-三氟乙氧基)乙醯氯
在室溫和攪拌下，將草醯氯(20ml，0.23mol，1.15eq)在無水二氯甲烷(50ml)中的溶液滴加到(2，2，2-三氟乙氧基)乙酸(國際專利申請，登記號WO87/07270，31.6g，0.2mol)和N，N-二甲基甲醯胺(5滴)在無水二氯甲烷(400ml)中的溶液裡。將混合物再攪拌1小時，然後回流加熱2小時，冷卻並蒸餾(b.p40-45℃/760mmHg)除去大部分溶劑。將殘液轉移到Claisen蒸餾瓶中，蒸餾(b.p45-60℃/760mmHg)除去剩餘的溶劑和草醯氯。真空蒸餾殘渣，得到產物。bp50-55℃/25-32mmHg。δH(CDCl3)4.00(2H，q，3JHF8.3)和4.57(2H，S)。
操作8(4S)-4-苄基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醯基]噁唑烷-2-酮
在氬氣氛下，將(4S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(5.21g，0.029mol)溶於無水THF(60ml)並冷卻至-70℃。在10分鐘內加入正丁基鋰(18.4ml，1.6M的己烷溶液，1.1eq)並在-70℃攪拌得到的混合物20分鐘。在10分鐘內加入(2，2，2-三氟乙氧基)乙醯氯(5.19g，leq)在無水THF(60ml)中的溶液，再在-70℃攪拌混合物30分鐘，然後讓其溫熱至室溫過夜。加入鹽水(20ml)中止反應並在真空下濃縮。用鹽水(300ml)稀釋再用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合併有機萃取液用MgSO4乾燥，蒸發並用二氯甲烷為洗脫液將殘渣進行矽膠色譜提純，得到油狀產物。D25＝+48°(c＝2.55，CHCl3)；e.e.100％(by HPLC)；[實測(CI，氨)MH+318.0934.C14H14NO4F3計算MH+318.0953]；δH(CDCl3)2.82(1H，dd)，3.34(1H，dd)，4.02(2H，q，3JHF8.6)，4.30(2H，m)，4.69(1H，m)，4.84(2H，s)和7.15-7.40(5H，m)；δF(CDCl3)＝-74.8(3F，t，3JHF8.6，CF3).
操作9[3(2S，3R)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-3-羥基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙醯基]-4-苯甲基噁唑烷-2-酮
在氬氣氛下將(4S)-4-苄基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醯基]噁唑烷-2-酮(31.7g，0.1mol)溶於無水二氯甲烷(300ml)中，用液氮/丙酮為冷卻介質將溶液內溫冷卻至-78℃。加入三乙胺(16.72ml，1.2eq)再在大約10分鐘的時間內慢慢加入三氟甲磺酸二正丁基硼(阿爾德利希化學品公司，1.0M的二氯甲烷溶液，110ml，1.1eq)，使反應溫度保持低於-70℃。在-78℃下攪拌混合物50分鐘，然後將冷卻浴換成冰浴，在0℃下再攪拌混合物50分鐘，以後再冷至-78℃。在大約12分鐘內加入冷至-50℃的4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯甲醛(29.6g，1.0eq)在無水二氯甲烷(220ml)中的溶液，使反應溫度保持低於-70℃。在-78℃攪拌得到的混合物30分鐘，然後在60分鐘內沿線性梯度從-78℃溫熱至0℃(溫熱速度～1.3℃/分鐘)，並在0℃再攪拌75分鐘。將反應混合物倒入由甲醇(500ml)、pH7磷酸鹽緩衝液(250ml)和雙氧水(27.5％w/v，110ml)組成的中止溶液中並猛烈攪拌30分鐘。加入水(4L)，分層並用二氯甲烷(3×1L)萃取水層。將此二氯甲烷溶液與由反應混合物得到的原始二氯甲烷層合併，然後用水(2L)和鹽水(2L)洗滌此有機溶液。用MgSO4乾燥並蒸發得到泡沫狀物。對此粗反應混合物進行1H NMR測試認為是所需的醛醇產物(三種非對映體，含有95％的主要非對映體)和原料的混合物。用梯度洗脫液(開始時為含有15％乙酸乙酯的二氯甲烷，當所需產物開始洗脫時，升高乙酸乙酯含量直至50％以完全洗脫所需產品)對粗產物進行矽膠色譜提純，未反應的醯亞胺和醛從初期餾分中回收，然後是一定數量的含雜質產物，最後是標題化合物(含有2種非對映體，核磁共振測得比例為97.8∶2.2)。[α]25D＝+45°(c＝2.82，CHCl3).[實測(EI)M+613.2042.C31H30F3N3O7計算；M+613.2036]；δH(CDCl3，只記錄了主要非對映體)2.75(1H，dd)，2.90(1H，d，與D2O交換)，3.25(1H，dd)，3.34(3H，s)，3.80-4.00(5H，m)，4.07(1H，dd)，4.24(2H，t)，4.45(1H，m)，4.99(1H，表觀t)，5.48(1H，d)，6.85(2H，d)和6.95-7.40(11H，m)；δF(CDCl3)＝-74.7(3F，t，3JHF8.5，CF3).The minor純產物中的主要非對映體經鑑別為[3(2S，3S)，4S]-非對映異構物。
操作10通過脫羥基製備[3(2S)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2， 2，2-三氟乙氧基)丙醯基]-4-苄基噁唑烷-2-酮
在攪拌下，在5分鐘內，在用冰冷卻的[3(2S，3R)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-3-羥基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙醯基]-4-苄基噁唑烷-2-酮(46.23g，7.5×10-2mol)在三氟乙酸(650ml)中的溶液裡加入三乙基矽烷(120ml，0.75mol)。在0℃下攪拌混合物1小時，然後在室溫下再攪拌60小時。先在40mmHg，最後在大約5mmHg在旋轉蒸發器中除去大部分溶劑和殘留的三乙基矽烷。將殘渣溶於二氯甲烷(800ml)和水(800ml)中，然後在小心加入NaHCO3(～29g)的過程中(要起泡！)猛烈攪拌，直至水層的pH值達到7。分離兩層，用二氯甲烷(800ml)萃取水層。合併二氯甲烷層用水(600ml)洗滌，用MgSO4乾燥和蒸發。用熱己烷研製殘渣，過濾收集得到的固體。用乙醚-己烷重結晶，得到標題化合物，m.p107～109℃，用1H NMR測得單個非對映異構體。D25＝+38°(c＝1.51，CHCl3)；[實測C，62.1；H，4.9；N，7.2％；M+(EI)597.2089.
C31H30N3O6F3計算C，62.3；H，5.1；N，7.0％；M+597.2087]；δH(CDCl3)2.82(1H，dd)，2.96(1H，dd)，3.04(1H，dd)，3.32(1H，dd)，3.34(3H，s)，3.70(1H，m)，3.88(1H，m)，3.94(2H，t)，4.12(1H，m)，4.18(1H，m)，4.25(2H，t)，4.57(1H，m)，5.34(1H，dd)，6.82(2H，d)和7.00-7.35(11H，m)；δF(CDCl3)＝-74.8(3F，t，3JHF8.6，CF3).
操作11通過非對映異構體分離製備[3(2S)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙醯基]-4-苄基噁唑烷-2-酮
在氬氣氣氛下，將(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(0.291g，1.64×10-3mol)溶於無水THF(10ml)中並將得到的溶液冷至-70℃。加入正丁基鋰(1.6M)的己烷溶液，1.03ml，1.64×10-3mol)，在-70℃攪拌混合物10分鐘，然後加入(±)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙醯氯(由上面操作5得到的酸0.36g製備)在無水THF(15ml)中的溶液。攪拌反應物，讓其溫熱至室溫過夜，然後用水(200ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合併乙酸乙酯層，用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，用MgSO4乾燥並蒸發，得到棕色膠狀物。用梯度35％～50％的乙酸乙酯/己烷作為洗脫液將殘渣進行矽膠色譜分離，先得到(R，S)非對映異構體，然後得到泡沫狀標題化合物。此物的光譜和通過醛醇路線(操作10)製備的相同操作12(S)-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯
將由NaH(在礦物油中的60％分散液，138mg，3.41×10-3mol)製備的NaOCH3溶在無水甲醇(3.5ml)中形成的溶液在攪拌下加到用冰冷卻的[3(2S)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙醯基]-4-苄基噁唑烷-2-酮(1.879g，3.1×10-3mol)在無水甲醇(100ml)中的懸浮液裡。在0℃攪拌混合物總共20分鐘，然後加入稀鹽酸(2.0M，1.75ml)來中止反應並在真空下濃縮。將殘渣懸浮在水(100ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合併乙酸乙酯溶液用鹽水(500ml)洗滌，用MgSO4乾燥並蒸發。用4％的乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫液將得到的膠狀物進行矽膠色譜提純，得到清澈的膠狀產物。D25＝-17°(c＝1.24，CHCl3)；[實測(EI)M+452.1561.
C22H23N2O5F3計算M+452.1559]；e.e.100％(by HPLC)；δH(CDCl3)3.02(2H，m)，3.34(3H，s)，3.65(1H，m)，3.72(3H，s)，3.94(2H，t)，4.00(1H，m)，4.13(1H，dd)，4.24(2H，t)，6.80(2H，d)和6.96-7.40(6H，m).
操作13(4S)-4-苄基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯基]噁唑烷-2-酮
用與操作8中所述相類似的方法，從2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯氯製備標題化合物。用梯度70～80％乙醚/己烷為洗脫液進行矽膠色譜提純，得到膠狀產物。D25＝+54°(c＝2.70，CHCl3)；[實測(EI)M+293.1263.C15H19NO5計算M+293.1264]；δH(CDCl3)2.81(1H，dd)，3.33(1H，dd)，3.41(3H，s)，3.63(2H，t)，3.78(2H，t)，4.25(2H，m)，4.70(1H，m)，4.74(1H，d)，4.76(1H，d)和7.10-7.40(5H，m).
操作14[3(2S，3R)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-3-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基)丙醯基]-4-苄基噁唑烷-2-酮
用與操作9中所述相類似的方法，從(4S)-4-苄基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯基]噁唑烷-2-酮製備標題化合物。用梯度15～40％的乙酸乙酯/二氯甲烷為洗脫液，矽膠色譜提純粗反應混合物，得到膠狀產物(含有2種非對映異構物，1H NMR測定比例＞99∶1)。D25＝+49°(c＝1.14，CHCl3).[實測(FAB，NOBA/Na)MH+590.2472.C32H35N3O8計算MH+590.2502]；δH(CDCl3，只記錄主要的非對映異構體)2.71(1H，dd)，3.25(1H，dd)，3.31(3H，s)，3.35(3H，s)，3.56(2H，m)，3.72(2H，m)，3.78(1H，d，與D2O交換)，3.85-4.00(4H，m)，4.22(2H，t)，4.31(1H，m)，4.89(1H，dd)，5.42(1H，d)，6.83(2H，d)和6.95-7.40(11H，m)；經鑑定在純產物中的主要非對映異構物為[3(2S，3S)，4S]非對映異構物。
操作15[3(2S)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙醯基]-4-苄基噁唑烷-2-酮
用類似於操作1O中所述的相類似的方法，讓[3(2S，2R)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-3-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基)丙醯基]-4-苄基噁唑烷-2-酮(0.561g)和三乙基矽烷反應6.25小時。用水(200ml)和二氯甲烷(200ml)稀釋反應混合物，並小心地加入固體NaHCO3，直至水相pH顯示出為6.5。分離兩層，用二氯甲烷(2×300ml)萃取水相，合併二氯甲烷溶液，用鹽水(400ml)洗滌，用MgSO4乾燥並蒸發。用35％乙酸乙酯/二氯甲烷為洗脫液將殘渣進行矽膠色譜提純，得到膠狀標題化合物，經1H NMR測定為單一的非對映異構體。D25＝+45°(c＝1.39，CHCl3)；[實測M+(EI)573.2473.C32H35N3O7計算s M+573.2475]；δH(CDCl3)2.76(1H，dd)，2.94(2H，m)，3.30(3H，s)，3.33(4H，m)，3.40-3.70(4H，m)，3.93(2H，t)，4.00(1H，dd)，4.12(1H，dd)，4.22(2H，t)，4.52(1H，m)，5.31(1H，dd)，6.79(2H，d)和6.90-7.40(11H，m).
操作16(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯
用類似於操作1 2中所述的方法，讓[3(2S)，4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙醯基]-4-苄基噁唑烷-2-酮與甲醇鈉反應。用20％異己烷/乙醚為洗脫液矽膠色譜提純粗反應混合物，得到膠狀標題化合物。D25＝-12°(c＝1.26，CHCl3)；[實測(EI)M+428.1974.C23H28N2O6計算；M+428.1948]；e.e.＞99.8％(byHPLC)；δH(CDCl3)2.95(2H，m)，3.29(3H，s)，3.34(3H，s)，3.35(3H，m)，3.69(4H，m)，3.93(2H，t)，4.05(1H，dd)，4.23(2H，t)和6.75-7.40(8H，m).
化合物效果驗證肥胖鼠，口服葡萄糖耐受性試驗C57b11/6肥胖(ob/ob)鼠餵食粉末狀oxoid食物，在至少一周後，該鼠繼續餵食粉狀oxoid食物或餵食含有試驗化合物的oxoid食物。在補充餵食8天之後，所有鼠禁食5小時，然後接受口服葡萄糖(3g/kg)。在服用葡萄糖0、45、90和135分鐘後取分析葡萄糖的血樣，結果列在下面，是試驗化合物治療組與對照組，在血糖曲線下面積的減少百分比。每次治療用8隻鼠。
表1實施例 食物中含量 血糖曲線下面積(μmol/kg食物) 減少的％1 0.3242 0.324對紅血球堆積體積和心臟重量的影響在給雌性Sprague-Dawley鼠重複口服化合物(每天一次，劑量3μmol/kg體重，管飼14天)14天後進行測定。顯示的改變是與對照組的變化百分比。由對給配對數據的學生t檢驗t進行*p＜0.05，***p＜0.001的與對照組的統計比較。「無影響」表示與對照組無明顯差別。通過對每組8隻鼠得到結果。
實施例 心臟增重(％) 堆積血球體積(減少％)1 無影響 無影響2 無影響 無影響
權利要求
1.式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物，其中R0代表2-苯並噁唑基或2-吡啶基，R1代表CH2OCH3或CF3。
2.按照權利要求1的化合物，其中R0代表2-苯並噁唑基。
3.按照權利要求1或2的化合物，其中R1代表CF3。
4.按照權利要求1的化合物，它們是(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸；或者(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯並噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸；或它們的藥物可接受的鹽，和/或它們的藥物可接受的溶劑化物。
5.按照權利要求1～4中任意一項的化合物，它與少於50％w/w的其外消旋異構物混合存在。
6.按照權利要求1～5中任意一項的化合物，它們是90～100％光學純的。
7.呈光學純形式的按照權利要求1～6中任意一項的化合物。
8.製備式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的水合物的方法，該方法包括(a)水解式(II)的化合物，其中R0和R1都如式(I)中所定義，L1代表可水解基團；或者
(b)解析式(VII)的外消旋化合物
其中R0和R1都如在式(I)中所定義；在這之後，如果需要，製備式(I)化合物的藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物。
9.含有按照權利要求1的式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，或者其藥物可接受的溶劑化物，以及對它們的藥物可接受載體的藥物組合物。
10.治療和/或預防人類或非人類哺乳動物高血糖症的方法，它包括給需要服藥的患有高血糖症的人或非人哺乳動物服用有效而無毒性數量的通式(I)的化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物。
11.對於人或非人哺乳動物，治療高血脂症、高血壓、心血管病、某些飲食異常；治療和/或預防腎臟病；防止、逆轉、穩定化或遲緩由微蛋白尿向蛋白尿進程的方法，它包括給需要服藥的人或非人哺乳動物服用有效而無毒性數量的式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物。
12.用作活性治療物質的式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物。
13.用於治療和/或預防高血糖、高血脂、高血壓、心血管疾病、某些飲食異常；治療和/或預防腎臟病和/或防止、逆轉、穩定化或遲緩由微蛋白尿向蛋白尿進程的式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物。
14.式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物在製造用於治療和/或預防高血脂、高血壓、心血管疾病或某些飲食異常；預防腎臟病和/或防止、逆轉、穩定化或遲緩由微蛋白尿向蛋白尿的進程藥物方面的應用。
15.式(II)或(III)的中間化合物。
全文摘要
式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和/或其藥物可接受的溶劑化物，其中R
文檔編號A61P15/00GK1158123SQ95195163
公開日1997年8月27日 申請日期1995年7月28日 優先權日1994年7月29日
發明者D·黑格, H·K·拉米 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司