還原1－取代－3－羥甲基－4－(4－氟苯基)四氫吡啶的化學方法
2023-06-17 06:11:11 1
專利名稱：還原1－取代－3－羥甲基－4－(4－氟苯基)四氫吡啶的化學方法
技術領域：
本發明涉及製備(-)-反式-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)哌啶的方法，其中該化合物是製備氟苯哌苯醚的有用中間體。
美國專利4,007,196公開了具有抗抑鬱活性的化合物。公開在該專利中的一個特殊化合物稱作氟苯哌苯醚，具有下列結構A
人們已經發現該化合物可特別地用於治療抑鬱症，還公開了製備該重要化合物的幾種方法。
WO 96/36636(在此引作參考)公開了一種這類方法。該申請權利要求1中的步驟C描述了還原式B化合物，
可得到式C化合物，
其中X為滷素，優選F，R1為C2-5烷基、苯基C1-5烷基或取代苯基C1-5烷基。該還原反應可採用金屬氫化物進行，根據權利要求4，該氫化物優選LiAlH4或NaAlH4。該申請中只給出了一個實施例與式B化合物有關，其中X為F，R1為乙基，利用氫化鈉和氫化鋁鋰的混合物還原式B化合物。
當在WO 96/36636中描述的條件下進行反應且X為F和R1為苄基時，人們發現該反應產生了無法接受的脫氟水平。該雜質很難在該步驟中從所需產物分離出去，導致了在最終產物中存在氟苯哌苯醚脫氟類似物。再者，人們很難將氟苯哌苯醚類似物從氟苯哌苯醚中分離出去。其結果導致分離過程非常費時，而且浪費材料且成本昂貴。
令人驚奇的是，本發明發現了一種方法，該方法在還原步驟中只產生極少量的脫氟反應。本發明提供了製備式I化合物的方法，
其中R1表示胺保護基團，該方法包括在稀釋劑中於無機鹽存在下，用金屬氫化物還原式II化合物，
其中R1如上文定義。合適的胺保護基團為不能被金屬氫化物還原的基團。所述胺保護基團優選地選自a)烯丙基，b)二苯甲基，c)甲氧基甲基，d)苄氧基甲基，e)四氫吡喃基，f)任意取代的苄基，g)二(對甲氧基苯基)甲基，h)三苯基甲基，i)(對-甲氧基苯基)二苯基甲基，j)二苯基-4-吡啶基甲基，k)2，4，6-三甲基苯磺醯基，l)甲苯磺醯基，m)苄基磺醯基，n)C1-6烷基，o)三氟C1-4烷基，p)炔基或q)對甲氧基苄基或任意取代銨。更優選的胺保護基團為在苯環上被一個或多個下列基團任意取代的苄基C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷素或硝基。最優選R1表示苄基。
合適的金屬氫化物為氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、氫化鋁鋰、氫化鋁鈉、氫化鋁、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化一-(C1-4烷氧基)鋁鋰、氫化二(C1-4烷氧基)鋁鋰或氫化二乙基鋁鈉或其混合物。優選的金屬氫化物為氫化鋁鋰或氫化鋁鈉。更優選的金屬氫化物為氫化鋁鋰。
相對於所使用的式II化合物量，金屬氫化物的用量宜為0.5-5摩爾當量。金屬氫化物的優選用量為0.75-1.25摩爾當量。更優選的金屬氫化物用量為0.90-1.10摩爾當量。
適合的無機鹽為鋰鹽、鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽、鑭鹽或鐵鹽或其混合物。優選的無機鹽為滷化鋰、滷化鈉、滷化鈣、滷化鋅、滷化鎂、滷化鑭或滷化鐵或其混合物。更優選的無機鹽選自氯化鋰、氯化鈉、氯化鈣、氯化鋅、氯化鐵(II)、氯化鐵(III)、氯化鑭、氯化鎂、氟化鎂、溴化鎂或碘化鎂或其混合物。最優選的無機鹽為氯化鎂、溴化鎂或碘化鎂。特別優選的鹽為氯化鎂。
該方法的機理還未詳細研究。本領域技術人員將會理解，通過將起先使用的金屬氫化物與無機鹽反應，可形成活性還原劑。例如，在氫化鋁鋰和氯化鎂情況下，活性物種可以是氫化鎂、氫化鋁氯鎂、氫化鋁鎂或氫化鋁鎂鋰或氯化鎂和氫化鋁鋰的配合物中的一種或多種。人們應當可以理解，該方法包括了所有這類等同物。
相對於所使用的式II化合物的量，無機鹽的用量宜為0.25摩爾當量至5摩爾當量。無機鹽的優選用量為0.5-1.5摩爾當量。相對於所使用的式II化合物的量，無機鹽的更優選的用量為0.75-1.25摩爾當量。
適合的稀釋劑為相對於所使用的金屬氫化物為惰性的有機液體，優選為式II化合物的溶劑。優選的稀釋劑為醚或烴或其混合物。更優選的稀釋劑選自四氫呋喃、甲苯、二噁烷、二乙基醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚或其混合物。最優選的稀釋劑為四氫呋喃。
相對於所使用的式II化合物，稀釋劑的適合用量為1-100份重量。優選的稀釋劑量為相對於所使用的式II化合物用2-50份重量。更優選的稀釋劑量為相對於所使用的式II化合物用3-10份重量。
該方法適宜在-70℃至所使用的稀釋劑的沸點之間進行。優選在0-150℃溫度範圍下進行。更優選在0-100℃溫度範圍下進行。該方法最優選在50-70℃溫度範圍下進行。
所得到的脫氟化合物量宜為0.001％至1％。該百分數是指在實施例中所描述的HPLC得到的結果。所得到的脫氟化合物量優選為0.001％至0.5％。所得到的脫氟化合物量更優選為0.001％至0.2％。
由於本發明方法提供了製備氟苯哌苯醚的純前體，所以具有其優點。通過下述方法，由式I化合物可得到純形式的氟苯哌苯醚a)將羥基基團轉變成離去基團，如滷素或甲苯磺醯氧基，b)與芝麻酚或其鹽反應，c)除去保護基團R1，以及任意地d)成鹽，如無水或半水形式的鹽酸鹽。
通過下列實施例來闡述本發明，這些實施例僅僅作為實例。這些實施例的最終產物通過下列一種或多種方法確定氣-液色譜法、高效液相色譜法、元素分析、核磁共振光譜法和紅外光譜法。
脫氟化合物為(-)-反式-苄基-3-羥甲基-4-苯基哌啶。
實施例實施例1(-)-反式-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)哌啶在氮氣氣氛下，將於THF中的氫化鋁鋰(2.0ml 1M溶液)小心地加入到基本上不含水的氯化鎂(0.19g，1.5％H2O)中。攪拌混合物，加熱至50℃，然後大約在2分鐘內，滴加(+)-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(0.60g，按WO 96/36636製得)的THF(1.7ml)溶液。攪拌反應混合物並在回流條件下沸騰4.2小時。冷卻混合物至環境溫度，然後在冰/水浴中攪拌，同時先加入水(0.1ml)，再加入5M氫氧化鈉溶液(0.1ml)和水(0.1ml)。利用THF(5ml)稀釋懸浮液並過濾混合物。利用THF(3×5ml)洗滌殘留物，將合併的濾液和洗滌液減壓蒸發，得到黃色油狀物(0.49g)。通過GLC、手性HPLC和1H NMR分析該油狀物。GLC條件柱DB1 1.5μm 15m×0.53mm載氣(B)流量4.5mls/min.，起始溫度40℃，1分鐘升溫直線5℃/分鐘至300℃，7分鐘HPLC條件柱15cm長，內徑4.6mm，包含二氧化矽顆粒，其表面已通過化學鍵合辛基甲矽烷基修飾；粒徑＝5μm，柱溫度為35℃。檢測波長214nm。流動相15％(v/v)乙腈，0.1％(v/v)正磷酸(SG 1.69)和0.1％(w/v)丁烷磺酸鈉水溶液。
產物歸一化純度為98.7％，HPLC表明包含0.3％脫氟化合物。實施例2(-)-反式-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)哌啶在氮氣氣氛下，將於THF中的氫化鋁鋰(16.7ml 1M溶液)小心地加入到基本上不含水的氯化鎂(1.58g，1.5％H2O)中。攪拌混合物，加熱至50℃，然後大約在5分鐘內，滴加(+)-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(5.0g)的THF(14.2ml)溶液。攪拌反應混合物並在回流條件下沸騰6小時。冷卻混合物至環境溫度，然後在冰/水浴中攪拌，同時先加入水(0.8ml)，再加入5M氫氧化鈉溶液(0.8ml)和水(0.8ml)。利用THF(5ml)稀釋懸浮液並過濾混合物。利用THF(3×10ml)洗滌殘留物，將合併的濾液和洗滌液減壓蒸發，得到黃色油狀物(3.3g)。採用上述條件，通過GLC、手性HPLC和1H NMR分析該油狀物。產物歸一化純度為97.0％，HPLC表明包含0.2％脫氟化合物。實施例3至8利用表1中描述的條件，根據與實施例1類似的方法進行實施例3-8。表1中使用了下述縮略語M equiv II表示相對於所使用的式II化合物量的摩爾當量；GLC＝氣液色譜法；HPLC＝高效液相色譜法；％(-F)＝脫氟化合物的百分數；這些欄目中的數據是指歸一化百分數。
表1
實施例9(-)-反式-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)哌啶在氮氣氣氛下，將於THF中的氫化鋁鋰(2.0ml 1M溶液)小心地加入到基本上不含水的氯化鎂(0.19g，1.5％ H2O)中。攪拌混合物，加熱至50℃，然後大約在2分鐘內，滴加(+)-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(0.60g)的THF(1.7ml)溶液。攪拌反應混合物並在回流條件下沸騰4小時。冷卻混合物至環境溫度，然後在冰/水浴中攪拌，同時先加入水(0.1ml)，再加入5M氫氧化鈉溶液(0.1ml)和水(0.1ml)。利用THF(5ml)稀釋懸浮液並過濾混合物。利用THF(3×5ml)洗滌殘留物並將合併的濾液與洗滌液減壓蒸發，得到黃色油狀物(0.49g)。採用上述條件，通過GLC、手性HPLC和1HNMR分析該油狀物。通過GLC分析，產物中仍然包含13.2％起始原料。通過HPLC測定的脫氟化合物量小於0.1％。實施例10(-)-反式-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)哌啶在氮氣氣氛下，將於THF中的氫化鋁鋰(2.0ml 1M溶液)和甲苯(0.69ml)同時小心地加入到基本上不含水的氯化鎂(0.53g，1.5％H2O)中。攪拌混合物，加熱至50℃，然後大約在5分鐘內，滴加(+)-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(2.60g，可按照WO96/36636中所述製得)的THF(3.6ml)和甲苯(0.4ml)溶液。攪拌反應混合物並在回流條件下沸騰3.5小時。冷卻混合物至環境溫度，然後在冰/水浴中攪拌，同時加入0.5M氫氧化鈉溶液(4.1ml)。利用THF(10ml)稀釋懸浮液並過濾混合物。利用THF(10ml)洗滌殘留物並將合併的濾液和洗滌液減壓蒸發，得到黃色油狀物(1.83g)。通過GLC、手性HPLC和1H NMR分析該油狀物。標題化合物包含0.24％脫氟化合物。實施例11(-)-反式-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)哌啶在氮氣氣氛下，將於THF中的氫化鋁鋰(3.76ml 1M溶液)小心地加入到基本上不含水的溴化鎂(0.55g)中。攪拌混合物，加熱至50℃，然後大約在5分鐘內，滴加(+)-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(1.12g)的THF(2.2ml)溶液。攪拌反應混合物並在回流條件下沸騰4.2小時。冷卻混合物至環境溫度，然後在冰/水浴中攪拌，同時加入0.5M氫氧化鈉溶液(2ml)和水(0.1ml)。利用THF(7ml)稀釋懸浮液並過濾混合物。利用THF(7ml)洗滌殘留物並將合併的濾液和洗滌液減壓蒸發，得到黃色油狀物(0.99g)。通過GLC、手性HPLC和1H NMR分析該油狀物。標題化合物包含0.18％脫氟化合物。實施例12(-)-反式-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)哌啶在氮氣氣氛下，保持溫度低於20℃，在攪拌條件下，將於THF中的氫化鋁鋰(7.24ml 1M溶液)小心地加入到於THF(32ml)中的基本上不含水的氯化鎂(0.698g)中。攪拌混合物，加熱至50℃，然後大約在30分鐘內，滴加(+)-1-苄基-3-羥甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(2.15g，可按照WO 96/36636中所述製得)的THF(3.92ml)和甲苯(2.32ml)溶液。攪拌反應混合物並在回流條件下沸騰4.0小時。在冰/水浴中冷卻混合物至0-5℃，同時加入氫氧化鈉溶液(2.48g，5％w/w)。過濾懸浮液，利用THF(8ml)洗滌殘留物並將合併的濾液和洗滌液減壓蒸發，得到黃色油狀物。通過GLC、手性HPLC和1H NMR分析該油狀物。標題化合物包含0.24％脫氟化合物。實施例13 14根據與實施例12類似的方法進行實施例13和14，只是利用表2所示的摩爾當量金屬鹽替代氯化鎂。
表2
SM＝起始原料實施例15根據與實施例12類似的方法進行該實施例，只是利用甲苯作為溶劑替代THF且混合物在110℃下加熱攪拌2小時。該步驟得到產物(GLC純度為93.7％)，HPLC表明包含1.07％脫氟化合物。比較實施例在不存在無機鹽的比較反應中，得到的脫氟化合物量為2-4％數量級，而且已經被證明很難除去。
權利要求
1.製備式I化合物的方法，
其中R1表示胺保護基團，該方法包括在稀釋劑中於無機鹽存在下，用金屬氫化物還原式II化合物，
其中R1如上文定義。
2.根據權利要求1的方法，其中胺保護基團選自a)烯丙基，b)二苯甲基，c)甲氧基甲基，d)苄氧基甲基，e)四氫吡喃基，f)任選取代的苄基，g)二(對甲氧基苯基)甲基，h)三苯基甲基，i)(對-甲氧基苯基)二苯基甲基，j)二苯基-4-吡啶基甲基，k)2，4，6-三甲基苯磺醯基，l)甲苯磺醯基，m)苄基磺醯基，n)C1-6烷基，o)三氟C1-4烷基，p)炔基或q)對甲氧基苄基或任選取代銨。
3.根據權利要求2的方法，其中R1表示苄基。
4.根據任一前述權利要求的方法，其中金屬氫化物為氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、氫化鋁鋰、氫化鋁鈉、氫化鋁、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化一(C1-4烷氧基)鋁鋰、氫化二(C1-4烷氧基)鋁鋰或氫化二乙基鋁鈉或其混合物。
5.根據任一前述權利要求的方法，其中金屬氫化物為氫化鋁鋰或氫化鋁鈉。
6.根據任一前述權利要求的方法，其中無機鹽為鋰鹽、鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽、鑭鹽或鐵鹽或其混合物。
7.根據權利要求6的方法，其中無機鹽為滷化鹽。
8.根據權利要求7的方法，其中無機鹽為氯化鎂、溴化鎂或碘化鎂。
9.根據任一前述權利要求的方法，其中稀釋劑為乙醚或烴或其混合物。
10.由式I化合物製得的氟苯哌苯醚，其中式I化合物根據前述任一權利要求製得，其步驟包括a)將羥基基團轉變成離去基團，b)與芝麻酚或其鹽反應，c)除去保護基團R1，以及任意地d)成鹽。
全文摘要
本發明涉及製備式(Ⅰ)化合物的方法,其中R
文檔編號C07D401/06GK1255916SQ98805113
公開日2000年6月7日 申請日期1998年5月13日 優先權日1997年5月17日
發明者J·P·布倫南 申請人:克諾爾有限公司