同性單卵雙生子對照臨床試驗方法

2023-06-16 23:47:21 2

專利名稱：同性單卵雙生子對照臨床試驗方法
技術領域：
本發明涉及了一種同性單卵雙生子對照臨床試驗方法。它涉及生命科學領域、及醫藥領域。
背景技術：
現代預防_治療醫學——既醫/藥(疫苗)研發，研製一種可獲得批准成功上市的新藥，目前需要12億美元風險投資、12年試驗周期，其中臨床試驗佔風險投資的約70%、 試驗周期的約80% ；實施完成基礎實驗生物學研究-既實驗動物模型實驗取得成果後，能夠通過I II III臨床試驗、最終獲得批准臨床應用的新藥成功率僅有；甚至可能會更低回顧自早年把針對神經細胞保護藥，應用於腦卒中(stroke)緊急救治臨床試驗；迄今半個多世紀來、已經耗費數十億美元甚至可能會有更多的科研巨資投入，實施過評價了上千種能夠被簡單化的腦卒中(stroke)實驗動物模型的實驗生物學探索-實踐/實驗證實安全-有效、獲得良好結果的，各種不同的腦卒中(stroke)幹預治療藥物(主要是神經細胞保護藥物)的、各種不同緊急救治幹預治療方案，都不能通過循證醫學雙盲隨機對照臨床試驗證實其，可以獲得改善腦卒中(stroke)患者腦細胞組織-神經功能損傷的良好幹預治療轉歸結果，沒有一種神經細胞保護藥物被美國或歐盟醫藥管理當局批准應用於、針對腦卒中(stroke)患者病例的臨床緊急救治幹預治療；既證實此類神經細胞保護藥物已經實施過的基礎/臨床科學探索-實踐/實驗-試驗的成功率為零！是一大科學難題根源於最近幾十年，現代預防_治療醫學——既醫/藥(疫苗)研發基礎/臨床科學探索_實踐發展，普遍存在注重臨床研究，認為臨床研究-隨機對照試驗是能夠在人類疾病科學探索-實踐方面取得突破的關鍵、把科學研究重點與主要科學資源和科學資金投向臨床研究，從而忽視(甚至可以被認為是背棄)基礎實驗生物學研究、把基礎實驗生物學探索-實踐/實驗-既符合於模擬臨床人體疾病特徵_性狀表型的實驗動物模型簡單化、與臨床科學探索_實踐/試驗脫節，——極其有害的片面基本科學觀念由此所實施的，簡單化的基礎實驗生物學探索-實踐/實驗-既(不)符合於模擬臨床人體疾病特徵_性狀表型的實驗動物模型的科學方法和模型，有很多不能被他人重複實施證實相同生物學科課題的實驗結果_發現、極為相似的生物學科課題的實驗結果_發現，或不可被他人完全重複實施證實相同生物學科課題的實驗結果_發現、極為相似的生物學科課題的實驗結果_發現，不具有全面_縝密廣義的總體綜合生物生命「科學性」;不能在此基礎上為正確認識/揭示、較好解決包括腸道病毒EV71型顯性感染致病-兒童手足口病(HFMD)、HIV原發性感染-AIDS人類獲得性免疫缺陷症候群/愛滋病……等傳染性疾病與(兒童)哮喘、和代謝症候群-肥胖症、高血脂、動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病、及肺癌/胃癌/乳腺癌常見腫瘤……等非傳染性疾病患病率隨同最近半個多世紀現代社會_經濟_科學_技術-醫療衛生防疫保健事業快速發展逐年升高……現代社會人類群體高患病率性疾病提供依據，既不能指導設計_實施揭示/解決實質性問題的基礎/臨床科學探索-實踐/實驗-實驗；甚至是能夠被已有的相關生物學領域及學科公認的基礎/應用科學理論_科學結果總體綜
3合科學分析_論證/證實、和可以被設計實施能夠預知實驗_試驗結果的相關組合或綜合模型實驗-試驗證實——科學界對此沒有正確認識的，極大的明顯缺陷、不足、錯誤、科學研究「漏洞」-既人為因素科學失誤的典型例證。例如現代治療醫學曾在上個世紀對應用鏈激酶溶栓的急性腦卒中(stroke)臨床幹預治療方案，相繼實施過多中心循證醫學隨機對照試驗(randomised controlled trials)義大利多中心急性腦卒中試驗(MAST-I)、歐洲多中心急性腦卒中試驗(MAST-E)、澳大利亞鏈激酶試驗(ASK)；都證實應用鏈激酶實施急
性腦卒中臨床溶栓幹預治療，既增加症狀性顱內出血發生率、也增加病死率............；因而
不得不提前終止臨床試驗，避免不適合的臨床試驗、應用鏈激酶溶栓治療急性腦卒中導致更多死亡病例。其根本原因是人腦卒中(stroke)不僅僅是因為腦中樞某個出血區、缺血區供血域的「犯罪血管」受累，導致「犯罪血管」供血域腦細胞組織急性損傷病變；而是由於複雜的不同生物因素、或精神因素、或物理因素、或遺傳因素、或年齡因素與生命衰老因素、 或環境因素……或多種不同的綜合因素，導致腦中樞所有的各個不同供血域血管都受累， 都已存在由多種不同的綜合因素緩慢自然生理病理時空量程導致、供血域血管都受累各種不同程度供血不足，使所有供血域腦細胞、和供血域血管的細胞生物分子生物生命新陳代謝機制/功能等，都已發生了各種不同程度的生理病理改變_既損傷，出血區、缺血區供血域的「犯罪血管」，僅是其中受累最嚴重的血管；人腦卒中(stroke)患者多為中老年人，隨年齡增大、生命衰老細胞生命活力下降腦中樞受累血管更加易於受到損傷，導致人腦卒中 (stroke)自然發病率急劇增大、死亡發生率與致殘率和致殘等級急劇增大、再次(多次)腦卒中(stroke)復發率急劇增大、受損的神經功能愈加難以被(部分)恢復。由此現代治療醫學曾在上個世紀實施的鏈激酶溶栓幹預治療方案，易於對中老年人腦卒中(stroke)腦中樞所有各個不同供血域受累血管造成損傷，由此導致為多中心循證醫學隨機對照試驗所
證實的，既增加症狀性顱內出血發生率、也增加病死率............，耗資巨大的多中心循證醫
學隨機對照試驗失敗！是臨床試驗前的實驗不嚴謹，實施簡單化基礎實驗生物學研究_既 (不)符合於模擬臨床人體疾病特徵_性狀表型的實驗動物模型實驗——科學研究「漏洞」-既人為因素科學失誤的必然結果典型例證。如果能夠在臨床試驗前追加應用4 6 只衰老的狗做進一步深入的，模擬鏈激酶靜脈溶栓給藥對(老年人)腦中樞血管是否會造成損傷的臨床前預實驗，狗是非靈長類實驗動物中唯一具有細胞鏈激酶受體的動物；僅僅需要花費幾萬美元的臨床前預實驗費用，即可在事前避免實施這個耗資巨大的科學研究 「漏洞」-既人為因素科學失誤多中心循證醫學隨機對照試驗，及導致的過多死亡的腦卒中 (stroke)臨床試驗患者病例。如果現代預防-治療醫學——既醫/藥(疫苗)研發，能夠做好臨床前基礎實驗生物學研究取_既符合於模擬臨床人體疾病特徵_性狀表型的實驗動物模型實驗，即可在事前避免諸多類似鏈激酶溶栓幹預治療方案的多中心循證醫學隨機對照試驗，需要用導致過多臨床試驗人體死亡、或傷害驗證科學研究「漏洞」-既人為因素科學失誤；能夠極大的減少當今研製一種新藥需要的風險投資、試驗周期。
現代預防_治療醫學——既醫/藥(疫苗)研發的基礎/臨床科學探索_實踐發展，是以基礎實驗生物學研究取得成果_既得到符合於模擬臨床人體疾病特徵_性狀表型的實驗動物模型證實獲得良好結果為先導，再進一步指導相繼實施I、II、III期臨床試驗， 在結果良好的情況下批准投入臨床應用；依賴能夠在基礎實驗生物學研究-既符合於模擬臨床人體疾病特徵-性狀表型的實驗動物模型的探索-實踐/實驗方面首先取得突破，繼而才能夠在人類疾病的預防_幹預治療方案_既醫藥治療的臨床科學探索_實踐/試驗方面取得突破；是現代預防_治療醫學——既醫/藥(疫苗)研發基礎/臨床科學探索_實踐發展，「顛撲不破的科學發展定式」！好的現代預防-治療醫學——既醫/藥(疫苗)研發臨床研究成果，依賴有好的基礎實驗生物學研究_既符合於模擬臨床人體疾病特徵_性狀表型的實驗動物模型支撐！

發明內容
本發明公開了一種同性單卵雙生子對照臨床試驗方法是選擇同性(單卵)雙生子的兩個不同個體，其中一個作試驗患者病例或志願者、另一個作對照患者病例或志願者為一個組的對照臨床試驗。與可以有相對最大限度的排除各種偏倚(bias)的隨機對照試驗(randomised controlled trials)相比較，能夠最大限度排除可能存在的各種偏倚(bias)；如Sackett的裡程碑式編纂包含了 35種不同的偏倚(bias)；既Feinstein按照研究過程出現次序將它們合併為4類易感性偏倚(susceptibility bias)，實施偏倚(performance bias)，測量偏倚(measurement bias)，轉移偏倚(transfer bias)。特別是針對3(5)歲齡以下幼齡兒童群體的急性傳染病……等，由於幼齡兒童群體不同個體
的遺傳背景因素、自然環境因素、疾病特徵_性狀表型............等相差大，實際設計_實
施隨機對照試驗(randomised controlled trials)難度大，更加不易為廣大學者掌握。 同性單卵雙生子對照臨床試驗方法，簡便易行是可以被廣大學者學習-掌握，能夠被實際應用設計-實施最好的、幾乎可以做到零偏倚(bias)的隨機對照試驗(randomised controlled trials)①同性(單卵)雙生子對照臨床試驗，所選擇實施的每一個組的兩個幼齡兒童不同個體沒有遺傳背景因素、幾乎沒有自然環境因素、幾乎沒有疾病特徵-性
狀表型............(最小的)差異，幾乎能夠做到零易感性偏倚(susceptibility bias)、零
實施偏倚(performance bias)、零測量偏倚(measurement bias)............；②幼齡兒童
沒有對疾病自主認知，所設計_實施隨機分組的同性單卵雙生子對照臨床試驗，既是單盲 (single blinding)隨機對照試驗(randomised controlled trials)；③能夠對設計-實施的同性單卵雙生子對照臨床試驗，按照最簡單的單數組、雙數組的體重大小或病症輕重， 隨機分配試驗患者病例或志願者、對照患者病例或志願者；例如對疫苗試驗志願者第一個單數組體重小的為試驗志願者、體重大的為對照志願者，第一個雙數組體重大的為試驗志願者、體重小的為對照志願者，第二個單數組體重大的為試驗志願者、體重小的為對照
志願者，第二個雙數組體重小的為試驗志願者、體重大的為對照志願者，............以此類
推；例如對醫藥幹預治療方案試驗患者病例第一個單數組病症輕的為試驗患者病例、病症重的為對照患者病例，第一個雙數組病症重的為試驗患者病例、病症輕的為對照患者病例，第二個單數組病症重的為試驗患者病例、病症輕的為對照患者病例，第二個雙數組病症
輕的為試驗患者病例、病症重的為對照患者病例，............以此類推；即可被廣大學者簡
便易行的應用於設計-實施幾乎能夠做到零易感性偏倚(susceptibility bias)、零實施
偏倚(performance bias)、零測量偏倚(measurement bias)............，既所獲得結果有最
大可信度、推薦度的，雙盲(doubile blinding)、三盲(triole blinding)隨機對照試驗 (randomised controlled trials)。同性單卵雙生子對照臨床試驗，能夠極大的減少現代預防_治療醫學——既醫/藥(疫苗)研發常規臨床試驗所需患者病例或志願者樣本量，只需要相當於醫/藥(疫苗)研發常規臨床試驗1/4 1/5的同性單卵雙生子對照樣本量；既能夠極大的減少當今研製一種新藥(疫苗)需要的風險投資、試驗周期。同性單卵雙生子對照臨床試驗選擇實施的每一個組兩個不同個體的試驗患者病例、對照患者病例的遺傳背景和生理病理機制等都能做到相對完全一致；不同組兩個不同個體的試驗患者病例、對照患者病例的遺傳背景和生理病理機制等，同樣存在與常規臨床一樣的差異性；能夠以最簡單的病例對照試驗報告形式，分別發表每一個組的試驗結果，就可以達到隨機對照試驗Meta分析的統一報告格式的要求；並且有益於被他人學習-參照，用於指導臨床幹預治療相同的或極為相似的臨床患者病例。 本發明的目的是，提供一種同性單卵雙生子對照臨床試驗方法。是選擇同性(單卵)雙生子的兩個不同個體，其中一個作試驗患者病例或志願者、另一個作對照患者病例或志願者為一個組的對照臨床試驗。與可以有相對最大限度的排除各種偏倚(bias)的隨機對照試驗(randomised controlled trials)相比較，能夠最大限度排除可能存在的各種偏倚(bias)；如Sackett的裡程碑式編纂包含了 35種不同的偏倚(bias)；既Feinstein 按照研究過程出現次序將它們合併為4類易感性偏倚(susceptibility bias)，實施偏倚(performance bias)，測量偏倚(measurement bias)，轉移偏倚(transfer bias)。特別是針對3(5)歲齡以下幼齡兒童群體的急性傳染病……等，由於幼齡兒童群體不同個體
的遺傳背景因素、自然環境因素、疾病特徵_性狀表型............等相差大，實際設計_實
施隨機對照試驗(randomised controlled trials)難度大，更加不易為廣大學者掌握。 同性單卵雙生子對照臨床試驗方法，簡便易行是可以被廣大學者學習_掌握，能夠被實際應用設計-實施最好的、幾乎可以做到零偏倚(bias)的隨機對照試驗(randomised controlled trials)①同性(單卵)雙生子對照臨床試驗，所選擇實施的每一個組的兩個幼齡兒童不同個體沒有遺傳背景因素、幾乎沒有自然環境因素、幾乎沒有疾病特徵-性
狀表型............(最小的)差異，幾乎能夠做到零易感性偏倚(susceptibility bias)、零
實施偏倚(performance bias)、零測量偏倚(measurement bias)............；②幼齡兒童
沒有對疾病自主認知，所設計_實施隨機分組的同性單卵雙生子對照臨床試驗，既是單盲 (single blinding)隨機對照試驗(randomised controlled trials)；③能夠對設計-實施的同性單卵雙生子對照臨床試驗，按照最簡單的單數組、雙數組的體重大小或病症輕重， 隨機分配試驗患者病例或志願者、對照患者病例或志願者；例如對疫苗試驗志願者第一個單數組體重小的為試驗志願者、體重大的為對照志願者，第一個雙數組體重大的為試驗志願者、體重小的為對照志願者，第二個單數組體重大的為試驗志願者、體重小的為對照
志願者，第二個雙數組體重小的為試驗志願者、體重大的為對照志願者，............以此類
推；例如對醫藥幹預治療方案試驗患者病例第一個單數組病症輕的為試驗患者病例、病症重的為對照患者病例，第一個雙數組病症重的為試驗患者病例、病症輕的為對照患者病例，第二個單數組病症重的為試驗患者病例、病症輕的為對照患者病例，第二個雙數組病症
輕的為試驗患者病例、病症重的為對照患者病例，............以此類推；即可被廣大學者簡
便易行的應用於設計-實施幾乎能夠做到零易感性偏倚(susceptibility bias)、零實施
偏倚(performance bias)、零測量偏倚(measurement bias)............，既所獲得結果有最
大可信度、推薦度的，雙盲(doubile blinding)、三盲(triole blinding)隨機對照試驗 (randomised controlled trials)。同性單卵雙生子對照臨床試驗，能夠極大的減少現代預防_治療醫學——既醫/藥(疫苗)研發常規臨床試驗所需患者病例或志願者樣本量， 只需要相當於醫/藥(疫苗)研發常規臨床試驗1/4 1/5的同性單卵雙生子對照樣本量；既能夠極大的減少當今研製一種新藥(疫苗)需要的風險投資、試驗周期。同性單卵雙生子對照臨床試驗選擇實施的每一個組兩個不同個體的試驗患者病例、對照患者病例的遺傳背景和生理病理機制等都能做到相對完全一致；不同組兩個不同個體的試驗患者病例、對照患者病例的遺傳背景和生理病理機制等，同樣存在與常規臨床一樣的差異性；能夠以最簡單的病例對照試驗報告形式，分別發表每一個組的試驗結果，就可以達到隨機對照試驗Meta分析的統一報告格式的要求；並且有益於被他人學習-參照，用於指導臨床幹預治療相同的或極為相似的臨床患者病例。
具體實施例方式為達到上述目的，實施本發明採用的方案1、是選擇同性單卵雙生子的兩個不同個體，其中一個作試驗患者病例或志願者、另一個作對照患者病例或志願者為一個組的對照臨床試驗。對同性單卵雙生子實施DNA檢測，能夠使每一個組的兩個不同個體沒有遺傳背景因素、幾乎沒有自然環境因
素、幾乎沒有疾病特徵-性狀表型............(最小的)差異，幾乎能夠做到零易感性偏倚
(susceptibility bias)、零實施偏倚(performance bias)、零測量偏倚(measurement
bias)............。與可以有相對最大限度的排除各種偏倚(bias)的隨機對照試驗
(randomised controlled trials)相比較，能夠最大限度排除可能存在的各種偏倚 (bias)；如Sackett的裡程碑式編纂包含了 35種不同的偏倚(bias)；既Feinstein按照研究過程出現次序將它們合併為4類易感性偏倚(susceptibility bias)，實施偏倚 (performance bias)，測量偏倚(measurement bias)，轉移偏倚(transfer bias)。對同性單卵雙生子實施相貌相同性分辨，即便是不實施DNA檢測也可做到使每一個組、兩個不同個體的遺傳背景和生理病理機制等相同率大於90%。2、特別是針對幼齡兒童的同性單卵雙生子對照臨床試驗，幼齡兒童沒有對疾病自主認知，所設計-實施隨機分組的同性單卵雙生子對照臨床試驗，既是單盲(single blinding)隨機對照試驗(randomised controlled trials)。3、能夠對設計-實施的同性單卵雙生子對照臨床試驗，按照最簡單的單數組、雙數組的體重大小或病症輕重，隨機分配試驗患者病例或志願者、對照患者病例或志願者；例如對疫苗試驗志願者第一個單數組體重小的為試驗志願者、體重大的為對照志願者，第一個雙數組體重大的為試驗志願者、體重小的為對照志願者，第二個單數組體重大的為試驗志願者、體重小的為對照志願者，第二個雙數組體重小的為試驗志願者、體重大的為對照志
願者，............以此類推；例如對醫藥幹預治療方案試驗患者病例第一個單數組病症輕的
為試驗患者病例、病症重的為對照患者病例，第一個雙數組病症重的為試驗患者病例、病症輕的為對照患者病例，第二個單數組病症重的為試驗患者病例、病症輕的為對照患者病例，
第二個雙數組病症輕的為試驗患者病例、病症重的為對照患者病例，............以此類推；即
可被廣大學者簡便易行的應用於設計_實施幾乎能夠做到零易感性偏倚(susceptibility
bias)、零實施偏倚(performance bias)、零測量偏倚(measurement bias)............，既所
獲得結果有最大可信度、推薦度的，雙盲(doubile blinding)、三盲(triole blinding)隨
7機對照試驗(randomised controlled trials)。同性單卵雙生子對照臨床試驗，能夠極大的減少現代預防_治療醫學——既醫/藥(疫苗)研發常規臨床試驗所需患者病例或志願者樣本量，只需要相當於醫/藥(疫苗)研發常規臨床試驗1/4 1/5的同性單卵雙生子對照樣本量；既能夠極大的減少當今研製一種新藥(疫苗)需要的風險投資、試驗周期。同性單卵雙生子對照臨床試驗選擇實施的每一個組兩個不同個體的試驗患者病例、對照患者病例的遺傳背景和生理病理機制等都能做到相對完全一致；不同組兩個不同個體的試驗患者病例、對照患者病例的遺傳背景和生理病理機制等，同樣存在與常規臨床一樣的差異性；能夠以最簡單的病例對照試驗報告形式，分別發表每一個組的試驗結果，就可以達到隨機對照試驗Meta分析的統一報告格式的要求；並且有益於被他人學習-參照，用於指導臨床幹預治療相同的或極為相似的臨床患者病例。
權利要求
1.一種同性單卵雙生子對照臨床試驗方法，其特徵在於選擇同性雙生子的兩個不同個體(1)，其中一個作試驗患者病例或志願者、另一個作對照患者病例或志願者(2)，為一個組(3)，實施對照臨床試驗(4)。
2.根據權利要求1中所述的同性單卵雙生子對照臨床試驗方法，其特徵在於選擇同性雙生子的兩個不同個體(1)，是同性單卵雙生子的兩個不同個體(5)，為一個組(3)，實施對照臨床試驗(4)。
3.根據權利要求1中所述的同性單卵雙生子對照臨床試驗方法，其特徵在於選擇同性雙生子的兩個不同個體(1)，實施DNA檢測兩個不同個體具有相同性的遺傳背景(6)，為一個組(3)，實施對照臨床試驗(4)。
4.根據權利要求2中所述的同性單卵雙生子對照臨床試驗方法，其特徵在於是同性單卵雙生子的兩個不同個體(5)，實施DNA檢測兩個不同個體具有相同性的遺傳背景(6)， 為一個組(3)，實施對照臨床試驗(4)。
5.根據權利要求1至4中所述的同性單卵雙生子對照臨床試驗方法，其特徵在於實施對照臨床試驗(4)，是實施藥物研發對照臨床試驗(7)。
6.根據權利要求1至4中所述的同性單卵雙生子對照臨床試驗方法，其特徵在於實施對照臨床試驗(4)，是實施疫苗研發對照臨床試驗(8)。
全文摘要
本發明名稱為同性單卵雙生子對照臨床研究與藥物或疫苗研發試驗方法，涉及生命科學領域、及醫藥領域。提供能夠極大減少研製新藥或疫苗的風險投資、試驗周期、幾乎能夠做到零偏倚與規避臨床研究失誤的試驗方法。選擇同性單卵雙生子的兩個不同個體為一個組，隨機排組分配試驗患者病例或志願者、對照患者病例或志願者，可以通過不斷持續累積同性單卵雙生子病例實現可持續性的對照臨床研究，與實施藥物或疫苗研發臨床試驗，達到試驗結果有最大可信度、推薦度，被他人學習-參照，用於指導臨床幹預治療相同的或極為相似的臨床患者病例；便於學者掌握實施。
文檔編號A61B19/00GK102379741SQ20111022505
公開日2012年3月21日 申請日期2011年8月8日 優先權日2011年8月8日
發明者葉新新 申請人:葉新新