製備脫糖太科普蘭寧(deglucoteicoplanin)的羧酸酯衍生物的方法

2023-06-15 22:11:21

專利名稱:製備脫糖太科普蘭寧(deglucoteicoplanin)的羧酸酯衍生物的方法
本發明是關於稱為太科普蘭寧(teicoplanin)的抗菌素物質中的肽部分的衍生物，以及其可藥用的酸的加成鹽。太科普蘭寧的分子式如下
其中R代表(C1-C12)烷基、羥(C1-C12)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C12)烷基、囟代(C1-C12)烷基、以下列通式所表示的基團
其中R2和R3各自代表氫基團或(C1-C4)烷基團或R2和R3與相鄰的氮原子一起代表5～7元芳族的、部分氫化的或飽和的雜環，其環還可選擇性地含硫或氧或氮的雜原子;即一組以下列通式所表示的基團
其中R2和R3與上述定義的R2和R3一樣，R4代表氫或(C1-C4)烷基;或R代表一組以下列通式表示的基團H-[O(CH2)m]-n(C1-C3)烷基[O(CH2)m]-n其中m代表2或3，n代表1至10的整數，-(CH2)-基團上的一個氫原子可以由甲基、(C2-C10)烷醯基氧甲基、苯基、取代苯基、苯基(C1-C6)烷基、取代苯基(C1-C6)烷基。
R1代表氫或氨保護基，A、B、和Z各自代表氫基團。
這裡所用的「烷基」一詞的含意包括直鏈和支鏈的烴基團;具體地說「(C1-C12)烷基」代表1至12個碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴鏈，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-己基、2-己基、3-己基、3，3-二甲基-1-丁基、4-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2，2-二甲基-3-戊基、2，4-二甲基-3-戊基、4，4-二甲基-2-戊基、5-甲基-2-己基、1-庚基、2-庚基、5-甲基-1-己基、2-乙基-1-己基、2-甲基-3-己基、1-辛基、2-辛基、2-環戊基乙基、1-壬基、2-壬基、1-癸基、2-癸基和3-癸基、1-十一烷基、2-十二烷基等等諸如此類的基團;「(C1-C4)烷基」代表1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈;「(C1-C3)烷氧基」一詞代表1至3個碳原子的烷氧基團，即甲氧基、乙氧基、正-丙氧基和異丙氧基。
「(C2-C10)烷醯基氧甲基」一詞指烷醯基氧甲基團的烷醯部分是2至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷醯基團。
(C2-C10)烷醯基氧甲基的代表性例子有乙醯基氧甲基、正-丙醯氧甲基、丁醯基氧甲基、2-甲基丙醯基氧甲基、戊醯基氧甲基、2-甲基丁醯基氧甲基、己醯基氧甲基、3-甲基戊醯基氧甲基、2，2-二甲基丙醯基氧甲基、新戊醯基氧甲基、3，3-二甲基丁醯基甲基和2，2-二甲基戊醯基氧甲基等等諸如此類的基團。
按發明製備的藥物中，「5～7元的芳族的、部分氫化或飽和的雜環」的例子有吡咯基、吡啶基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、咪唑基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、氮雜
基、二氮雜
基和三氮雜基等等諸如此類的基團。
「囟代(C1-C12)烷基」一詞代表1至12個碳原子的單或多囟代烷基，其中囟代原子是氯代原子、氟代原子或溴代原子。
囟代(C1-C12)烷基的例子有一氯代乙基、二氯代乙基、三氯代乙基、二氯代氟代乙基、二氟代氯代乙基、二氟代乙基、三氟代乙基、二氯代丙基、1，1，1，3，3，3-己氟代-2-丙基、-氯代丁基、二氟代丁基或三氟代丁基和四氟代丁基等等諸如此類的基團。
「β-多-囟代(C1-C12)烷基」特指在烷鏈-β位上至少帶一個囟原子的囟代(C1-C12)烷基衍生物。
「取代苯基」一詞表示苯殘基被一個或兩個氯代、溴代、碘代、(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基和三氟代甲基的取代基取代。
苯基取代烷基團的例子有苄基、間-氯代苄基、磷-氟代苄基、間-氟代苄基、對-氟代苄基、間-甲基苄基、間-甲氧基苄基、磷-乙氧基苄基、間-丁氧基苄基、對-叔丁氧基苄基、對-叔丁基苄基、苯乙基、對-氯代苯乙基、間-氯代苯乙基、磷-甲氧基苯乙基、間-甲氧基苯乙基、磷-丙基苯乙基、磷-乙氧基苯乙基、對-氟代苯乙基、對-溴代苯乙基、磷-丙氧基苯乙基、磷-丁氧基苯乙基、1-(對-異丙基苯基)乙基、3-苯基-1-丙基、2-苯基-1-丙基、4-苯基-1-丁基和3-苯基-1-丁基等等諸如此類的基團。
「太科普蘭寧核」、「脫葡萄糖太科普蘭寧」、「太科普蘭寧配糖體部分」和「脫葡萄糖太科普蘭寧部分」這幾個術語指可由上述通式Ⅰ所表示的、名為teicoplanin的抗菌物質的庚肽殘基。在上述通式Ⅰ中R和R1′是氫原子，A、B和Z各自表示一個氫基團。
通式Ⅰ所表示的化合物具有成鹽的基本性能，因此，依據本質上是本領域中已知的工藝就可以將這些化合物轉化為藥物的酸加成鹽。
通式Ⅰ所表示的化合物的典型的並且適用的酸加成鹽包括與有機酸或無機酸進行規範反應而生成的那些鹽。例如，鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、棕櫚酸、膽酸、pamoic、粘酸、穀氨酸、樟腦酸、戊二酸、乙醇酸、苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸和肉桂酸等等諸如此類的酸。
將本發明的游離氨化合物轉化成相應的酸加成鹽以及將本發明化合物的酸加成鹽還原成非鹽或游離氨的形式的方法屬一般技術但卻在本發明範圍內。
鑑於通式Ⅰ所表示的化合物與其鹽的性質相似，所以通式Ⅰ所表示的化合物的活性也適用於這些化合物的藥用鹽，反之亦然。
本發明化合物可用作半合成抗菌素製劑或這類製劑的中間產物。它們是teicoplanin抗菌素的配基核的衍生物，更具體地說是接在teicoplanin配糖體部分的羧基功能團上的酯類衍生物(即脫糖teicoplanin酯)，氮保護的脫葡萄糖teicoplanin或氮保護的脫糖teicoplanin酯)。所有這些化合物都具有抗菌活性;然而氮保護脫糖teicoplanin和氮保護葡萄糖teicoplanin酯類衍生物主要用作具有抗菌活性的脫葡萄糖teicoplevmin酯類中間產物。
teicoplanin是以前稱作teichomycin的抗菌物質的國際非專有名稱。Teichomycin是通過在含有可同化的碳源、氮源和無機鹽的培養基中培養遊動放線菌屬的Teichomyceticus新種ATCC31121菌株而得到的。(參見美國專利4，239，751號)。按照上面引述的專利所描述的方法，含有TeichomycinA1 TeichomycinA2和TeichomycinA3的抗菌素複合物是用一般操作規程從分離過的發酵液用適當的不水溶有機溶劑進行萃取，而後從萃取劑中沉澱而回收的。然後用葡聚糖凝膠(sephadex)柱層析法從其它組分中分離出Teich omycin A2。它是抗菌素複合物中的主要組分。
公開的英國專利申請2121401號所介紹的抗菌素teicoplanin A2實際上是5種主要緊密相關的共生成分的混合物。
根據最近對具結構的研究，有可能用上述通式Ⅰ來表示Teicoplanin A2(過去稱作Teichomycin A2)的1，2，3，4，5五種主要成分。該通式中R和R1是氫，A是N-[(C10-C11)脂肪族醯基]1-β-D-葡糖胺基團，B是N-乙醯基-β-D-葡糖胺基團，Z是β-D-甘露糖基團。當有糖分子部分存在時，所有這些都通過氧-配糖鍵連接在Teicoplanin核上。
此外，還發現有可能採用將一、兩種糖分子部分選擇水解的方法把Teicoplanin(無論是Teicoplanin的純組分還是任何比例的任何上述組分的混合物)轉化成一元抗菌產品。這些抗菌產品被命名為抗菌素L17054和抗菌素L17046。這兩種抗菌素分別在公開的歐洲專利申請0119575號和0119574號中做了介紹。
生產抗菌素L17054的較好的水解條件是大約0.5N的鹽酸，溫度在70℃至90℃之間，一般水解時間為15～90分鐘。
L17054抗菌素可用上述通式Ⅰ表示，其中R和R′是氫原子，A是氫基，B是氮-乙醯基-β-D-葡糖酸胺基，Z是α-D-甘露糖基，其中糖分子部分通過氧-配糖鍵連接在肽核上。
製備L17046型抗菌素的較好的水解條件是大約1～3N鹽酸，溫度為50℃至90℃之間，一般水解時間為30～60分鐘。
L17046型抗菌素可用上述通式Ⅰ表示，通過式中R和R1是氫原子，A和Z各自為一個氫基團，B是氮-乙醯基-β-D-葡糖胺基，其中糖分子通過氧-配糖鍵與肽核連接。
將Teicoplanin化合物的全部糖部分進行徹底選擇性裂解，而後產生出配基分子，該分子被稱為L17392型抗菌素或脫葡萄糖Teicoplanin，它可由上述通式Ⅰ表示，其中R和R1是氫原子，A、B和Z各自代表一個氫基團。
在公開的歐洲專利申請0090578號中介紹了一種具有相同結構式的物質，該物質被命名為抗菌素A41030的組分B。
這種物質是採用微生物方法得到的。該方法包括下列步驟將農業研究培養物收集中心(NRRL)收集的12525號佛吉尼亞型鏈黴菌株(streptomyces Virginial)或該中心收集的15156號佛吉尼亞型鏈黴菌株(Str.Virginial NRRL 15156)在適當的培養基中發酵、提取、純化、分離，最後得到抗菌素A41030的許多組分，其中包括抗菌素A41030的組分B，抗菌素A41030是一種至少包括7個組分抗菌素複合物。
所有上文命名的化合物(即Teicoplanin、Teicoplanin組分、任意比例的上述組分的混合物、抗菌素L17054、抗菌素L17046、抗菌素L17392)都是製備本發明酯類衍生物的起始原料。
為了討論方便，在本說明書中所有上述起始原料(即按美國4，239，751號專利介紹的方法所獲得的Teicoplanin複合物)、所有這些起始材料的進一步的純化物、上述通式Ⅰ所本身的化合物(通式中R和R1是氫，A代表氫或[(C10-C11)脂族醯基]-β-D-葡糖胺基，B代表氫或氮-乙醯基-β-D-葡糖胺基，Z代表氫或α-D-甘露糖基)或所有任意比例的這些起始材料的混合物都統稱為「類Teicoplanin化合物」或「類Teicoplainin物質」。
(C10-C11)脂族醯基團的較好的典型例子有正-癸醯基、8-甲基壬醯基、Z-4-癸烯醯基、8-甲基癸醯基和9-甲基癸醯基團。
製備通式Ⅰ所表示的脫糖tecoplanin酯類物質是將適當的類teicoplanin
物質在控制條件下繼續酯化。
酯化條件取決於特定的用作起始原料的類tecoplanin物質的性質，某種程度上也取決於所需酯的特定種類。
總而言之，酯化過程的反應條件應以不使「teicoplanin核」改變為準;如果作為起始原料的類teicoplanin物質上的取代基A、B和Z不都是氫原子，酯化過程的反應條件應是這樣一種條件，在該條件下起始原料中的所有糖分子部分在主反應完成以前全部被水解。
因此本發明的一個目的是提供一種製備脫糖teicoplanin酯的方法，該方法包括a)將帶有游離或活化的羧酸功能團為特點的類teicoplanin物質在控制條件下進行酯化，b)如果起始原料是一種通式Ⅰ所表示的化合物，其中A、B和Z中至少有一個是糖部分，則需用一種反應介質，該介質應能使teicoplanin核上的糖取代基選擇性地水解但不能影響teicoplanin核或新形成的羧酸酯功能團。
本專業技術熟練者會意識到類teicoplanin基質上具有可能影響反應過程的游離胺功能團，因此，在有些情況下，有必要在開始酯化過程前，保護該胺功能團。
本發明過程中可用的氮-保護基團是本專業領域中眾所周知的一種，例如在參考書中所描述的氮-保護基團(比如，請參閱T.W.格林著的《有機合成中的保護基團》一書的323-326頁，該書由紐約約翰 維爾利父子公司(John Wiley and Sons)1981年出版，以及M麥克 歐米(M Mc Omie)所著的《有機化學中的保護基團》一書，該書由普蘭尤姆(Penum)出版公司1973年出版)，該氮-保護基團能形成一個鍵，與類teicoplanin衍生物上的氨基團相接。並且在反應條件下性能穩定，對主要酯化反應無不利影響，並且在反應結束時易於裂解，易於從反應介質中去除，而不改變新形成的脫糖teicoplanin酯鍵。
那些用於本發明過程，效果非常好的氮-保護基團的典型例子是以帶有下列氧羰基團為特點的能生成氨基甲酸酯的反應劑1，1-二甲基丙基氧羰基，叔-丁氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、肉桂氧羰基、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄氧羰基、對-硝苄氧羰基、3，4-二甲氧基-6-硝苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基5-苯並噁唑基甲氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰基、異煙基氧羰基、S-苄氧羰基等等諸如此類的基團。
其它適用的氮-保護劑是醛酮或它們的衍生物。這些物質應能與被保護的teicoplanin核上的氨基團一起生成希夫氏鹼。
這類能生成希夫氏鹼的化學劑的較好的例子是苄基醛，尤其好的是2-羥基苄基醛(水楊醛)。
本專業技術人員懂得依所需酯的特點而最終選擇哪一種氮-保護基團。事實上這種酯在去除氮-保護基團的條件下能保持穩定。由於去除各種氮-保護基團的條件是已知的，所以本專業技術人員能夠選擇適當的保護基團。例如需要苄基酯，那麼就要避免使用能夠被氫化催化而去除保護的氮保護基團，比如苄氧羰基團。然而使用在酸性條件下能夠被去除保護的氮保護基團卻非常方便，比如叔-丁氧基團。
因此，製備本發明化合物的一般操作規程包括在酸性介質中將氮-保護的或氨游離的類teicoplanin底物與醇反應，或者氮保護的衍生物與烷基囟(最好是溴、氯或碘的化合物)反應，此外還包括具有活化的羧基功能團的氮-保護的脫糖teicoplanin底物與所選擇的醇的反應。
「活化的羧酸功能團」一詞的意義是指具有衍生物作用的類teicoplanin物質的羧基功能團。類teicoplanin物質這種可反應的羧基功能團與可反應的醇偶合而形成酯鍵，這正是本發明化合物的特點。
按本發明，羧酸功能團的較好的「活性劑」包括諸如N，N′-二環己基碳二醯亞胺、N，N′-二異丙基碳二醯亞胺之類的羰基二醯亞胺以及類似物。它們能產生出反應中間產物，由於這種中間產物的不穩定性，所以一般不將它分離出來，而就在原物之中與所選擇的醇進行反應，最後生成所需要的酯。
具體說，製備本發明的脫糖teicoplanin酯類衍生物所採用的控制酯化操作過程包括下列酯化反應在氮-保護的類teicoplanin衍生物參予下或最好在游離類teicoplanin衍生物參予下採用酸醇條件而進行的酯化反應，在反應中類teicoplanin物質與超量的、選擇好的，並在反應溫度下必須是液態的鏈烷醇類物質一起同濃鹽酸混合，反應化合物置於真空之中，不時向其中加入少量的能與加入的水生成最少量共沸混合物溶劑。減壓蒸餾去除所產生的共沸物。氮-保護脫糖teicoplanin衍生物在作為羧酸功能團活化劑的碳代二醯亞胺的參予下與適當的醇基質如苯酚或取代苯酚而進行的酯化反應，以及下述這樣一種酯化過程將惰性有機溶劑中的氮-保護脫糖teicoplanin衍生物的鹼金屬銀或鉛鹽與由R-X通式所表示的囟代物反應，通式中R同上文說明的一樣，但不包括囟代烷基團，X是氯原子或最好是溴原子或碘原子，可選用諸如三乙基胺和甲基吡啶之類的叔胺參予反應。
通式Ⅰ表示這樣一種酯類物質，其中醇殘基是大分子量的醇殘基，該醇殘基在反應溫度下為液體，並略溶於水或基本不溶於水。因此製備這類酯類物質的一般過程是將類teicoplanin化合物與適當選擇的醇溶劑在礦酸或最好是在氫囟化物參予下反應。反應溫度最好在50℃至80℃之間。較好的氫囟化物是氫溴化物和氫氯化物，其中氫氯化物為最佳選擇。
用這種方法所製備的通式Ⅰ所表示的酯的典型例子是烷基、(C1-C3)烷氧基烷基和囟代烷基酯類(基中烷基鏈是5至12個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈)、苯基烷基、取代苯基烷基酯類、帶有下列通式所表示的椿殘基的聚醇酯類H-[O(CH2)m]-n其中m同上述說明的m相同，n也以上述定義的n相同只是它大於1和具有下式結構的醇殘基的聚氧乙二醇單烷基醚酯類(C1-C3)alkyl[O(CH2)m]-n
其中m和n同以前說明的m和n一樣。
在本方法中非常適用的大分子量醇類是通式ROH的醇衍生物，其中R代表(C4-C12)烷基、(C1-C3))烷氧基(C1-C12)烷基、帶有4個或更多碳原子的囟代(C4-C12)烷基、苯基(C1-C6)烷基、取代苯基(C1-C6)烷基、聚氧乙二醇類或上述說明的聚氧乙二醇單烷基醚類但不包括下面說明的(C2-C3)乙二醇類。
根據本方法的要求，所有上文所列的類teicoplanin化合物及其混合物都可用作起始原料。
通式Ⅰ所表示的另一酯類，通式中醇殘基是在反應溫度下呈液態的醇殘基但基上不帶(C1-C3)的鏈烷醇類物質、β-聚囟代(C1-C12)鏈烷醇類物質、酚、上述定義的取代酚類、(C2-C3)乙二醇類(即ROH通式所表示的那些乙二醇類物質，通式R代表由下式所表示的一個基團H-[O(CH2)m]-n其中m是2或3，n代表整數1)製備這種酯類物質的另一種一般方法是在諸如37%濃度的鹽酸之類的酸性催化劑參予將類teicoplanin化合物與超量的通式ROH所表示的適當的醇反應，ROH通式中R同以前說明的R一樣，但不含有下列意義(C1-C3)烷基、β-聚囟代(C1-C12)烷基、苯基、取代苯基、H-[O(CH2)m]-n其中m是2或3，n代表整數1。通式ROH所表示的醇最好是在反應溫度下為液態的醇，這樣它也能起到反應介質的作用，而不必再添加其它適用的溶劑。反應最好在減壓條件下進行。當反應壓力為大約20毫米汞柱時，反應溫度大致在50℃至80℃之間。必要時，不時分次加入37%濃度的鹽酸與適當醇的混合物以補足不斷蒸發的反應介質部分。另還加入適當的同水一起生成最少共沸混合物的惰性溶劑，然後在真空中將生成的共沸物蒸餾去除。
這種與水生成最少共沸混合物的溶劑的典型例子是苯、甲苯、丁醚、四氯化碳、氯仿、環己烷、2，5-二甲基呋喃、己烷、壬烷、間-二甲苯以及諸如此類的物質。
加入鹽酸和醇的混合物和與水最少生成共沸物的惰性溶劑，然後蒸餾去除含水共沸物。交替重複這兩個步驟若干次直至反應完成為止(即所產生出的酯類衍生物的產率達到可以接受的或最佳的程度)。
按照這些方法而能製備的、由通式Ⅰ所表示的酯類衍生物的典型例子是脫糖teicoplanin正-丁基酯、脫糖teicoplanin 1-甲基丙基酯、脫糖teicoplanin 1，1-二甲基乙基酯、脫糖teicoplanin戊基酯、脫糖teicoplanin 1-甲基丁基酯、脫糖teicoplanin2-甲基丁基酯、脫糖teicoplanin 1-己烷基酯、脫糖teicoplanin 2-己烷酯、脫糖teicoplanin 3-己烷酯、脫糖teicoplanin 3，3-二甲基-1-丁烷基酯、脫糖teicoplanin 4-甲基-1-戊烷基酯、脫糖teicoplanin 3-甲基-1-戊烷基酯、脫糖teicoplanin2，2-二甲基-3-戊烷基酯、脫糖teicoplanin 2，4-二甲基-3-戊烷基酯、脫糖teicoplanin 4，4-二甲基-2-戊烷基酯、脫糖teicoplanin 5-甲基-2-己烷基酯、脫糖teicoplanin 1-庚烷基酯、脫糖teicoplanin 2-庚烷基酯、脫糖teicoplanin 5-甲基-1-己烷基酯、脫糖teicoplanin 2-乙基-1-己烷酯、脫糖teicoplanin 2-甲基-3-己烷酯、脫糖teicoplanin 1-辛烷基酯、脫糖teicoplanin 2-辛基酯、脫糖teicoplanin2-環戊基乙烷基酯、脫糖teicoplanin 1-壬烷基酯、脫糖teicoplanin 2-壬烷基酯、脫糖teicoplanin 1-癸烷基酯、脫糖teicoplanin 2-癸烷基酯和脫糖teicoplanin 3-癸烷基酯、脫糖teicoplanin 1-十一烷基酯、脫糖teicoplanin 2-十二烷基酯、脫糖teicoplanin苄基酯、脫糖teicoplanin間-氯代苄基酯、脫糖teicoplanin磷-氟代苄基酯、脫糖teicoplanin間-氟代苄基酯、脫糖teicoplanin對-氟代苄基酯、脫糖teicoplanin間-甲基苄基酯、脫糖teicoplanin間-甲氧基苄基酯、脫糖teicoplanin磷-乙氧基苄基酯、脫糖teicoplanin間-丁氧基苄基酯、脫糖teicoplanin對-叔丁氧基苄基酯、脫糖teicoplanin對-叔丁基苄基酯、脫糖teicoplanin苯乙基酯、脫糖teicoplanin對-氯代苯乙基酯、脫糖teicoplanin間-氯代苯乙基酯、脫糖teicoplanin磷-甲氧基苯乙基酯、脫糖teicoplanin間-甲氧基苯乙基酯、脫糖teicoplanin磷-丙基苯乙基酯、脫糖teicoplanin磷-乙氧基苯乙基酯、脫糖teicoplanin對-氟代苯乙基酯、脫糖teicoplanin對-溴代苯乙基酯、脫糖teicoplanin磷-丙氧基苯乙基酯、脫糖teicoplanin磷-丁氧基苯乙基酯、脫糖teicoplanin 1-(對-異丙基苯基)乙基酯、脫糖teicoplanin 3-苯基-1-丙基酯、脫糖teicoplanin 2-丙基-1-丙基酯、脫糖teicoplanin 4-苯基-1-丁基酯、和脫糖teicoplanin 3-苯基-1-丁基酯、脫糖teicoplanin 2-氯代乙基酯、脫糖teicoplanin 2-溴代乙基酯、脫糖teicoplanin 3-氯代丙基酯、脫糖teicoplanin 3-氟代丙基酯、脫糖teicoplanin 4-溴代丁基酯、脫糖teicoplanin 4-氟代丁基酯、脫糖teicoplanin 5-碘代戊基酯、脫糖teicoplanin 2-溴代-2-甲基丙基酯、脫糖teicoplanin 3-氯代-2-甲基丙基酯、脫糖teicoplanin 4-氯代-3-甲基丁基酯、及其酸加成鹽。
製備本發明的那些R不是囟代(C1-C12)烷基團的化合物的又一普通方法是在氫囟化物受體參與下以非鹽的形式或以鹼金屬(K、Na、Cs)、銀、鉛鹽的形式將氮-保護脫糖teicoplanin與由RX通式表示的囟化物衍生物反應，其中R與上述定義的R相同只是不包括囟代(C1-C12)烷基，X是在惰性有機溶液中的氯或溴和碘，最好是溴和碘。反應溫度是大約-5℃至50℃、以大約15～20℃為好。然後將氮-保護的脫糖teicoplanin酯類衍生物按上述技術或本專業中已知的其它技術進行氮的去保護反應。
適當的惰性有機溶劑的例子是極性非質子溶劑，例如二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、己甲基磷醯胺、二甲基亞碸、苯、甲苯以及類似的溶劑。
適當的氫囟化物受體的例子是叔有機胺，例如三乙基胺、甲基吡啶等類似物以及無機鹼，例如鹼金屬二碳酸鹽、如二碳酸鈉、或二碳酸鉀。
按本方法能製備的、由通式Ⅰ所表示的酯類衍生物的典型例子是脫糖teicoplanin甲酯、脫糖teicoplanin乙酯、脫糖teicoplanin丙酯、脫糖teicoplanin 1-甲基乙基酯、脫糖teicoplanin正-丁基酯、脫糖teicoplanin 1-甲基丙基酯、脫糖teicoplanin 1，1-二甲基乙基酯、脫糖teicoplanin戊基酯、脫糖teicoplanin 1-甲基丁基酯、脫糖teicoplanin 2-甲基丁基酯、脫糖teicoplanin 1-己烷基酯、脫糖teicoplanin 2-己烷基酯、脫糖teicoplanin 3-己烷基酯、脫糖teicoplanin 3，3-二甲基-1-丁烷基酯、脫糖teicoplanin 4-甲基-1-戊烷基酯、脫糖teicoplanin 3-甲基-1-戊烷基酯、脫糖teicoplanin 2，2-二甲基-3-戊烷基酯、脫糖teicoplanin 2，4-二甲基-3-戊烷基酯、脫糖teicoplanin 4，4-二甲基-2-戊烷基酯、脫糖teicoplanin 5-甲基-2-己烷基酯、脫糖teicoplanin 1-庚烷基酯、脫糖teicoplanin 2-庚烷基酯、脫糖teicoplanin 5-甲基-1-己烷基酯、脫糖teicoplanin 2-乙基-1-己烷基酯、脫糖teicoplanin 2-甲基-3-己烷基酯、脫糖teicoplanin 1-辛烷基酯、脫糖teicoplanin 2-辛烷基酯、脫糖teicoplanin 2-環戊基乙烷基酯、脫糖teicoplanin 1-壬烷基酯、脫糖teicoplanin 2-壬烷基酯、脫糖teicoplanin 1-癸烷基酯、脫糖teicoplanin 2-癸烷基酯和脫糖teicoplanin 3-癸烷基酯、脫糖teicoplanin 1-十一烷基酯、脫糖teicoplanin 2-十二烷基酯、脫糖teicoplanin苄基酯、脫糖teicoplanin間-氯代苄基酯、脫糖teicoplanin磷-氟代苄基酯、脫糖teicoplanin間-氟代苄基酯、脫糖teicoplanin對-氟代苄基酯、脫糖teicoplanin間-甲基苄基酯、脫糖teicoplanin間-甲氧基苄基酯、脫糖teicoplanin磷-乙氧基苄基酯、脫糖teicoplanin間-丁氧苄基酯、脫糖teicoplanin對-叔丁氧基苄基酯、脫糖teicoplanin對-叔丁基苄基酯、脫糖teicoplanin苯乙基酯、脫糖teicoplanin對-氯代苯乙基酯、脫糖teicoplanin間-氯代乙氧苯基酯、脫糖teicoplanin磷-甲氧基苯乙基酯、脫糖teicoplanin間-甲氧基苯乙基酯、脫糖teicoplanin鄰-丙基苯乙基酯、脫糖teicoplanin鄰-乙氧基苯乙基酯、脫糖teicoplanin對-氟代苯乙基酯、脫糖teicoplanin對-溴代苯乙基酯、脫糖teicoplanin鄰-丙氧基苯乙基酯、脫糖teicoplanin鄰-丁氧基苯乙基酯、脫糖teicoplanin 1-(對-異丙基苯基)乙基酯、脫糖teicoplanin 3-苯基-1-丙基酯、脫糖teicoplanin 2-苯基-1-丙基酯、脫糖teicoplanin 4-苯基-1-丁基酯、脫糖teicoplanin 3-苯基-1-丁基酯以及酸加成鹽。
另一製備本發明的化合物的方法是將羧酸活化的氮-保護脫糖teicoplanin衍生物在惰性有機溶液中與適當的醇反應。
該方法在製備由通式Ⅰ所表示的這樣一些化合物中尤為有用，通式中R是苯基、取代苯基或β-(聚)囟代烷基和通常是用上述方法製備困難，並產率非常低的空間位阻基團。
根據這個過程，所得到的氮-保護脫糖teicoplanin酯是能夠按本質上已知技術去保護。同樣氮-保護脫糖teicoplanin衍生物的「活化」步驟也可按上面描述的實質上已知的技術和本專業中已知的技術進行。另外可選擇的方法是將氮-保護脫糖teicoplanin衍生物和適當的醇溶解在惰性有機溶劑中，加入縮合劑，將縮合劑也溶於該溶劑中。無論採用哪種方法，反應溫度一般在-5℃至室溫之間，最好在0℃至15～20℃之間。
惰性有機溶劑是上面定義的極性非質子溶劑，而適當的縮合劑是上文敘述脫糖teicoplanin核上的羧基功能團的「活化」時所談到的那些化學劑。
能按本方法製備的、由通式Ⅰ所表示的酯類衍生物的典型例子是脫糖teicoplanin苯基酯、脫糖teicoplanin 4-氯代苯基酯、脫糖teicoplanin 4-溴代苯基酯、脫糖teicoplanin 4-氟代苯基酯、脫糖teicoplanin 3，4-二溴代苯基酯、脫糖teicoplanin 3，4-二氟代苯基酯、脫糖teicoplanin 3，4-二氯代苯基酯、脫糖teicoplanin 3-溴代-4-氯代苯基酯、脫糖teicoplanin 2，4-二氯代苯基酯、脫糖teicoplanin 2，4-二溴代苯基酯、脫糖teicoplanin 2，4-二氟代苯基酯、脫糖teicoplanin 2，4，6-三溴代苯基酯、脫糖teicoplanin 4-甲基-2-氯代苯基酯、脫糖teicoplanin 4-甲基-2-溴代苯基酯、脫糖teicoplanin 4-甲氧基-2-氯代苯基酯、脫糖teicoplanin 1-溴代乙基酯、脫糖teicoplanin 1，1-二氯代乙基酯、脫糖teicoplanin 1-氟代乙基酯、脫糖teicoplanin 1，1-二氟代乙基酯、脫糖teicoplanin 1-溴代-2-氯代乙基酯、脫糖teicoplanin 1，1-二氯代丙基酯、脫糖teicoplanin 1-氯代-1-甲基乙基酯、脫糖teicoplanin 1，1-二氯代-2-甲基丙基酯、脫糖teicoplanin 1-溴代-2-甲基丙基酯、脫糖teicoplanin 1，1，1-三氟代甲基酯、脫糖teicoplanin 1-氯代甲基酯以及這類化合物的氮-保護中間產物和它們的酸加成鹽。
通式Ⅰ所表示的化合物，其中R是
其中R2、R3和R4與上述定義的R2、R3和R4相同，製備它們最好是將相應的游離氨(或氮-保護的)氯代-、溴代-或碘代-(C1-C12)烷基脫糖teicoplanin酯在如二甲基甲醯胺，二甲氧乙烷，二甲基亞碸，苯，甲苯等類似的惰性有機溶劑中與下式所表示的適當的胺反應
或在用作反應溶劑的超量的胺的參予下進行反應。反應溫度在-5℃至室溫之間，最好在+5℃至20℃之間。
上文報告的酯化過程所需的反應時間長短取決於具體反應條件和所用的起始原料，這是本專業技術熟練人員所公認的。然而由於本發明化合物以及類teicoplanin起始原料易於用薄層色譜法(TLC)或高效液相色譜法(HPLC)檢測，所以熟練的技術人員也可以檢測反應過程，並決定何時反應完成。
下面是一個採用高效液相色譜法監測反應過程方法的例子在預定的若干個時間內，從反應混合物中抽若干個各大約20ul的試樣，將試樣稀釋在50∶50(體積/體積)的0.2%甲酸氨水溶液和乙腈的混合劑中，最終濃度為大約2毫克/毫升，然後注入高效液相色譜系統。
高效液相色譜系統是一部5000型色譜儀(chromategraph Vrian 00)，配有20毫升Rheodyne 7125型環狀注入器，254毫微米(nm)的紫外檢測器和前後相連的二根色譜柱，前柱是用波瑞舒爾波(Perisorb)RP-8默克(30～40微米)填充的柱，後柱是預先用lichrosorb RP-8(10微米)填充的赫拔(Hibar)默克柱。
洗脫劑30分鐘內從A溶劑中含5%B溶劑到A溶劑中含60%B溶劑線性梯度洗脫，流速是大約3毫升/分;
溶劑A0.2%甲酸氨水溶液溶劑B乙腈本發明的若干典型化合物在上述系統中的相對保留時間記錄在下面表Ⅰ中。標有星號的值是按上述操作規程獲得的，但採用的是下列洗脫系統;
溶劑A濃度為0.02克/分子的NaH2PO4水溶液;
溶劑B乙腈梯度A中B%t0-15%B，t10-30%B，t20-60%B，t25-80%B，t30-15%B流速2.0毫升/分本專業的技術熟練人員都會懂得本發明的化合物即可用實質上純的類teicoplanin物質製備，也可用類teicoplanin粗品製備。
前者所得到的本發明的化合物可以不必進一步提純，而後者則需要最終提純。當需要進一步提純，或願意提純時，可採用通常所用的提純技術進行，尤其可採用柱色譜分離法。
一種較好的提純方法是採用反相柱層析。這種情況下，較好的吸附劑是矽烷化過的矽膠，矽膠的分布粒度範圍為0.06～0.2毫米。
洗脫劑可以是適用於這種提純技術的親水混合劑中的一種。這些親水洗脫劑的典型例子是稀釋的有機酸氨鹽水溶液、乙腈或水溶液的低分子量的醇的混合物。
稀釋的有機酸氨鹽水溶液的典型例子是0.1～6%甲酸氨水溶液，適用的醇的例子是甲醇、乙醇、丙醇以及類似的醇。
較好的洗脫劑是甲酸氨水溶液與乙腈混合物PH值在6至8之間，或甲酸氨水溶液與甲醇的混合物。
一種較好的方法是先在矽烷化過的矽膠(0.06～0.2毫米)上進行反相色譜分離，用在0.2%甲酸氨水溶液中乙腈從5到60%的線性梯度展開，然後進行第二次柱層析，採用6∶4(體積/體積)乙腈和水的混合劑作為洗脫劑。
另一較好的方法包括下列步驟a)將抗菌素粗品溶於0.2%甲酸氨水溶液、甲醇和丁醇(1∶2∶3)混合劑中，將該溶液與矽烷化過的矽膠接觸，然後去除溶媒，b)將殘留物置於矽烷化過的矽膠(0.06～0.2毫米)柱頂部，用0.6%甲酸氨水溶液和乙腈9∶1混合劑展開，棄去洗脫劑，用線性梯度變化的乙腈水溶劑進行洗脫。線性梯度變化的乙腈水溶劑是用將1∶9的乙腈/水和7∶3的乙腈/水混合得到的，流速為200毫升/小時。
本文介紹抗菌物質時所用的「實質上純淨」一詞是指具有高效液相色譜滴定率大於95%(峰面積百分比，在預定的254毫微米紫外波長上)、水和溶劑的含量在10%至15%(按重量)，無機殘留物少於0.5%(按重量)的物質。
典型的本發明的化合物(通式Ⅰ所表示的化合物，其中A、B和Z各自代表氫基團，R和R1代表下列表Ⅰ中所指明的物質)的物理化學特性綜合於下列表格Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中
表ⅡUV(λmax)(nm)＊實例編號 甲醇 pH＝1.0 pH＝7.4 pH＝13.01 280 279 279 2982 280 279 279 2983 280 279 278 2974 280 N.D.a)280 2976 280 N.D. N.D. N.D.
9 280 279 278 298＊用Unicam SP 800型光譜儀記錄a)N.D.意思是「未做」(not done)
本發明化合物的體外抗菌活性屬於是用標準的瓊脂稀釋法表示的。
使用Isosensitest培養液(oxoid)和Todd-Hewitt培養液(Difco)分別培養葡萄球菌和鏈球菌。將肉湯培養液稀釋，至使最終培養物達到大約104菌落/毫升(CFU/ml)。所謂最小抑制濃度(MIC)被認為是在37℃下培養18～24小時之後沒有可見細菌生長的濃度。由通式Ⅰ所表示的典型化合物的抗菌試驗結果列在下面的表Ⅳ中
本發明的典型化合物除了對革蘭式-陽性細菌具有抗菌活性，對革蘭式-陰性細菌也有一定程度的抗菌活性。
由上可見本發明的化合物可以作為有效的活性成分製備抗菌製劑，用以作為人畜藥品來防、治由對該活性成分敏感的致病細菌引起的傳染病。在這類治療中，可以直接使用這些化合物本身也可以使用任何比例的這些化合物的混合物。本發明的化合物可以口服、局部或胃腸外給藥，其中胃腸外給藥較好。依據服藥方式，這些化合物可以配製成各式各樣的劑型。口服製劑可以是膠囊、片劑、水劑和懸浮液的形式。在本專業中眾所周知膠囊劑和片劑中除了含有活性成分外，還可含有稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、香料劑和可接受的使解體的潮溼劑等這類的常規的賦形劑。稀釋劑的例子有乳糖、碳酸鈣、山梨醇和類似的物質。潤滑劑的例子有硼脂酸鎂、滑石、聚乙二醇。粘合劑的例子有聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、山梨醇、黃蓍膠、金合歡屬。液體製劑一般是水溶劑或油溶劑或懸浮液的形式。這類製劑可以含諸如懸浮劑這類的常規添加劑。本發明的化合物局部使用時，也可製備成適當的劑型，以利鼻、喉或支氣管的黏膜組織吸收。可以方便地製成液體噴霧劑或吸入劑、錠劑或塗喉劑(throat paint)。向眼睛或耳朵裡給藥，製劑可以是液態或半液體形式。局部施用劑可以配製在疏水或親水的基質中，製成膏劑、霜劑、洗劑、塗劑或粉劑用於注射的組合物可以採用油或水作載體製成懸浮液、溶液或乳化劑的形式，它可含有定形劑，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。
另外，活性成分可以以粉劑形式同其適當的載體(如消毒水)一起運送，用時再重新組合。
服用活性組分的量取決於多種因素，如所治療物的大小和條件，服藥途徑和服藥間距以及所用的活性透發劑(causactive agent)。
本發明的化合物，按每日公斤體重服約0.5至30毫克的活性成分一般是有效的，最好每日分2至4次服用。
尤其理想的組合是以每單位含大約20至大約300毫克劑量單位的形式來製備。製備藥物組合物的典型例子如下製備一種胃腸外溶劑的方法將100毫克的脫糖teicoplanin苄基酯鹽酸鹽溶於2毫升注射用消毒水中。
製備一種胃腸外溶劑的方法將250毫克的脫糖teicoplanin 正-丁基酯鹽酸鹽溶於3毫升注射用消毒水中。
製備一種局部用膏劑的方法用200毫克的脫糖teicoplanin正-辛基酯鹽酸鹽，3.6克的聚乙二醇4000美國藥典(U.S.P)6.2克的聚乙二醇400美國藥典(U.S.P)本發明的化合物除了具有藥物活性外，還可用作動物生長促進劑。
在用作此目的時，將一種或多種本發明化合物混在適當的飼料中口服下去。所需使用的確切濃度是這樣一種濃度，即當正常量的飼料被消耗時含有促進生長有效量的活性化學劑所需的濃度。
在動物飼料中加入本發明的活性化合物最好是這樣做製備一種含有有效量的活性化合物的、適當的飼料預混料，再將這種預混料混入足份的飼料中。
也可以，一種含有活性組分的中間體濃縮物或飼料添加物也能混入飼料。
飼料預混料和足份飼料的製備、服用方法可以依照參考書(如「動物營養物的使用」，W.H.弗李德曼(Freeclman)公司出版，美國舊金山1969年或「家畜飼料和飼養」O和B圖書出版公司，美國俄勒岡州科瓦利斯市，1977年)。謹此提及其書名，姑且算作其內容合併於此抗菌素L17054的物理化學特性抗菌素L17054具有下列特性a)其特異旋光率[α]20D是-34°(C＝1%，二甲基甲醯胺[DME];
b)易溶於PH值大於8.0的水以及二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、聚乙二醇和甲基溶纖劑;微溶於甲醇;幾乎不溶於乙醚和丙酮c)紫外吸收光譜具有下面的吸收峰-在0.1N的鹽酸中λmax278nm(E1%1cm＝60.6)-在0.1N氫氧化鈉中λmax297nm(E1%1cm＝118.8)-在PH值7.4的磷酸鹽緩衝液中λmax277nm(E1%1cm＝70.3);
d)在液體石蠟中紅外吸收光譜具有下面的吸收蜂(cm-1)3700-2000，2970-2850(液體石蠟)，1655，1610，1595，1515，1490，1460，(液體石蠟)，1375(液體石蠟)，1300，1230，1145，1060，1020，970，890，850，820，720(液體石蠟);
e)樣品在大約140℃溫度下，在惰性氣體中預乾燥處理(失重＝7.8%)之後，進行元素分析，結果表明含有下列大致百分比的組分(平均)碳55.46%，氫4.50%，氮7.20%，氯4.67%，灰份0.2%f)它在薄層色譜系統中具有下列的Rf值，表示如下洗脫系統(體積/體積) Rf值Ⅰ)乙腈/水75∶25 0.32(矽膠默克60F254)Ⅱ)乙腈/5%硫酸鈉水溶液 0.6130∶70(矽膠默克矽烷化過的60F254)顯色紫外線在254nm，3%茚三酮乙醇溶液，1%螢光胺的甲醇溶液g)採用高效液相色譜系統分析時，保留時間(tR)為8.3分鐘。高效液相光譜系統使用150×4.0毫米的Zorbax
ODs(5-6um)柱(Zorbax是杜邦公司生產的十八基矽烷矽膠基質的商標)，用A溶液中的B溶液從0%至50%線性梯度的洗脫劑洗脫40分鐘。(溶液A為25mM Na H2PO4水溶液/乙腈(9∶1)的混合液用0.1NNaOH製成PH6.0的緩衝液。溶液B為25mM Na H2PO4/乙腈(3∶7)混合液，用0.1N Na OH製成PH6.0的緩衝液)，流速為2毫升/分;(內標3，5-二羥基甲苯tR5.60分鐘);
h)以270兆周記錄1H核磁共振譜，用Bruker WH-270型核磁共振儀，樣品在二甲基亞碸-d中，溫度60℃，濃度為20毫克/毫升，(內標TMS，δ＝0.00ppm)D2O交換和選擇性去偶試驗之後得到的部分H核磁共振數據如下(δppm，重合)1.88，s;2.85，d;～3.5，dd;3-4;4.20，d;4.48，d;4.50，d;4.62，s;4.96，ddd;5.18d;5.31，s;5.35，d;5.39，s;5.68，d;5.71，s;6.20，d;6.41，s;6.51，s;6.56，s;6.74，d;6.77，s;6.80，s;6.80，d;6.98，d;7.08，s;7.15，d;7.21，d;7.28，d;7.35，d;7.50，d;7.56，d;7.64，d;7.73，d;7.86，s;8.42，d。
i)在對溶於4∶1的甲基溶纖劑和水的混合溶劑中的試驗化合物滴定時，電勢滴定分布型顯現出三個滴定斜率，其在4∶1的甲基溶纖劑和水的混合液中的PH1/2值分別等於5.0(一個等當量)，7.0(一個等當量)和11(五個等當量)。在滴定時試驗化合物溶液中含有超量的0.01N的HCl。
在4∶1甲基纖溶劑/水溶劑中在該溶劑化合物中還含有0.01N的NaOH。
l)能成鹽的酸性功能團，m)能成鹽的鹼性功能團，n)2個糖殘基，它們分別是α-D-甘露糖苷基和N-乙醯基-β-D-葡糖胺基。
抗菌素L17046的物理化學特性抗菌素L17046具有下列特性a)其旋光率[α]20D是-44°(C＝1%，DMF)b)易溶於PH值大於8.0的水及二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、聚乙二醇和甲基溶纖劑;微溶於甲醇;在正-己烷、乙醚和丙酮中幾乎不溶。
c)它具有下列吸收峰的紫外吸收光譜-在0.1N的鹽酸中λmax278nm(E1%1cm＝67.1)-在0.1N氫氧化鈉中λmax279nm(E1%1cm＝124.1)-在PH值7.4的磷酸鹽緩衝液中λmax277nm(E1%1cm＝75.0)d)在液體石蠟中紅外吸收光譜具有下列可觀察得到的吸收峰(cm-1)3700-2000，2970-2850(液體石蠟)，1655，1610，1595，1515，1490，1460，(液體石蠟)，1375(液體石蠟)，1300，1230，1145，1060，1010，890，850，820，720(液體石蠟);
e)樣品在惰性氣體中在大約140℃進行預乾燥處理(失重＝8.4%)之後，進行元素分析，分析表明它含有下列大致百分比的組分(平均)碳56.74%，氫4.27%，氮7.99%，氯5.11%，灰份0.6%f)在下文敘述的薄層色譜系統中它具有下列Rf值洗脫系統(體積/體積) Rf值Ⅰ)乙腈/水75∶25 0.53(矽膠默克60F254)Ⅱ)乙腈/5%硫酸鈉水溶液 0.5430∶70(矽膠默克矽烷化過的60F254)顯色紫外光在254nm;3%茚三酮乙醇溶液，1%的螢光胺的甲醇溶液;
g)當用反相高效液相色譜系統分析時，保留時間(tR)為10.8分鐘。高效液相色譜系統使用150×4.0毫米的Zorbax ODs(5-6um)柱(Zorbax是杜邦公司生產的十八基矽烷矽基質的商標名)，用在溶液A中的溶液B從0%至50%線性梯度的洗脫劑洗脫40分鐘。(溶液A25mM NaH2PO4水/乙腈(9∶1)的混合液用0.1NNaOH製成PH6.0的緩衝液。溶液B25mM Na H2PO4/乙腈(3∶7)混合液用0.1N Na OH製成PH6.0的緩衝液)，流速為2毫升/分;(內標3，5-二羥基甲苯tR5.60分鐘);
h)用Bruker WH-270型核磁共振儀在270兆周記錄1H核磁共振譜，樣品在二甲基亞碸-d6中，溫度60℃，樣品濃度為20毫克/毫升，(內標TMS，δ＝0.00ppm)。
DO交換和選擇性解偶合試驗之後得到的部分H核磁共振數據如下(δppm，重合)1.86，s;2.81，d;3.5，dd;～3-4;4.12，d;4.32，d;4.37，d;4.56，s;4.95，ddd;5.07，s;5.31，d;5.39，s;5.51，s;5.66，d;6.12，d;6.29，s;6.32，s;6.37，s;6.42，s;6.60，d;6.62，s;6.64，d;6.92，d;7.09，s;7.12，d;7.21，d;7.25，d;7.43，d;7.64，d;7.66，d;7.70，d;7.85，s;8.12，d;8.46，d;～9.5，s。
i)在對溶於4∶1的甲基溶纖劑和水的混合溶劑中的試驗化合物滴定時，電勢滴定分布型顯現出三個滴定斜率，其在4∶1的甲基溶纖劑和水的混合液中的PH1/2值分別等於5.0(一個等當量)，7.0(一個等當量)和11(五個等當量)。滴定時試驗化合物溶液中含有超量的0.01N的HCl。在甲基纖溶劑/水4∶1中溶劑混合物中還含有0.01N的NaOH。
l)一種能成鹽的酸性功能團，m)一種能成鹽的鹼性功能團，n)一個糖殘基，即N-乙醯基-β-D-葡糖胺基。
抗菌素L17392的物理化學特性抗菌素L17392具有下列特性a)溶於PH值大於9的水和含水甲醇、乙醇、丙酮;微溶於乙醇和二甲基甲醯胺;
b)紫外吸收峰如下-在0.1N的鹽酸中λmax279nm(E1%1cm＝82.9)-在0.1N的氫氧化鈉中λmax297nm(E1%1cm＝155.6)c)在液體石蠟中紅外吸收光譜具有如下主要特徵吸收峰(cm-1)3250(νNH和酚νOH)1645(醯胺Ⅰ)1610(ν.COO-)1595(δNH+3)1520(醯胺Ⅱ)d)在270兆周用Bruker WH-270測譜儀記錄1H核磁共振譜，所用溶媒二甲基亞碸-d6，溫度50℃(內標TMS δ＝0.00ppm)。
在D2O交換和選擇性解偶試驗之後，所得到的部分1H核磁共振數據如下(δppm，多重性)5.11，d;5.14，d;5.35，d;5.56，d;5.60，d;6.3-7.9，m;6.55，d;7.37，d;7.50，d;7.61，d;8.26，d;8.28，d;8.5-10.2，br;
d＝雙峰，dd＝雙重分裂雙重峰，ddd＝雙重雙重分裂雙重峰，s＝單峰，m＝多重峰，br＝寬峰，e)元素分析表明含有下列大約百分比的組分(平均值)
碳58.27%，氫3.73%，氮7.86%，氯6.04%;
以上數據是在將樣品置於氧環境中加熱到900℃之後，再校正用熱重量分析法測定的失重和無機殘留物而最終測定的。
f)用快速原子轟擊質譜(FAB-MS)分析法也證實了其分子量為1199g)分子式(按現有數據計算的分子式)
h)當用高效液相色譜分析時保留時間(tR)12.2分鐘。高效液相色譜採用一根用Perisorb RP8(30um默克)填充的前柱，接著是另一根預先用Lichrosorb RP8(10um)填充的Hibar RT250-4(默克)柱，用在0.2%甲酸氨水溶液中的乙腈從10%至30%線性梯度變化的洗脫液洗脫，流速2毫升/分(內標英國公開的專利申請第2121401號的teicoplanin A2組分2，保留時間＝22.4分鐘)i)能成鹽的酸性功能團，l)能成鹽的鹼性功能團，m)無糖殘基。
下例實施例說明本發明實施的方式，但這些實施例本身不應構成對本發明整個範圍的限制，起始原料的製備a)抗菌素L17054的製備方法在強烈攪拌下，把5克的teicoplanin加入預熱到80℃的60毫升的0.5N鹽酸水溶液中。繼續攪拌，溫度保持在大約80℃30分鐘，然後迅速過濾混合液，濾液冷卻到0～5℃，加入6N鹽酸(10毫升)。所得懸浮液再攪拌約15分鐘並保持0～5℃的溫度。收集沉澱物，用20毫升冷的1N鹽酸洗滌，然後再用乙醚洗滌，在室溫下減壓乾燥，最後得到抗菌素L17054鹽酸鹽粗品(4.5克)。
按上述方法得到的抗菌素L17054鹽酸鹽粗品(3克)懸浮在95∶5(體積/體積)的0.2%HCOONH4水溶液和CH3CN的混合劑(150毫升)中。
用1N的NaOH將PH值調到大約PH7.5，將產物溶解。所得溶液上柱處理。該柱含有由同種混合溶液製備的150克的0.06～0.2mm的矽烷化的默克矽膠。柱用0.2%甲酸氨水溶液中乙酯含量從5%到21%線性梯度變化的洗脫劑展開，每份按20毫升收集，用高效液相色譜法監測。合併含有L17054的各份(70到96)，然後真空去除乙腈。剩餘水溶液上柱，該柱為10g用蒸餾水衝洗直至鹽全部被去除，之後產物用1∶1(體積/體積)CH3CN H2O的混合液洗脫。在真空條件下將收集的溶液濃縮至小體積，加入丙酮沉澱抗菌素在室溫下乾燥之後，即得到0.9克的基本純淨的抗菌素L17054。
b)抗菌素L17046製備方法一邊攪拌一邊將teicoplanin(10克)加入預熱到80℃的1N鹽酸中(150毫升)。
大約45分鐘之後，將反應混合液冷卻到0～5℃，加入37%的鹽酸(～30毫升)。持續攪拌約10分鐘。之後，用過濾法回收沉澱物，先用20毫升的2NHCl洗滌，然後再用乙醚洗滌。在室溫下用氫氧化鉀顆粒乾燥一夜。最後得到抗菌素L17046鹽酸鹽粗品(8.3克)將上述粗品(6.2克)溶於80%甲醇(500毫升)之中，加入矽膠(30克;默克0.06～0.2mm)加入正-丁醇(200毫升)之後，真空去除溶媒。然後剩餘物上在乙腈中的矽膠色譜柱(300克)。該柱相繼用300毫升下列混合溶劑展開∶乙腈、95∶5的乙腈∶水混合劑、90∶10乙腈∶水混合劑、85∶15乙腈∶水混合劑。棄去洗脫劑，用線性梯度變化的洗脫劑展開，該洗脫劑用混合各3.5升的下列混合液得到83∶17乙腈∶水的混合液和70∶30的乙腈和水混合液，流速為375毫升/小時。
每份按25毫升收集，用高效液相色譜法監測。合併含有抗菌素L17046各份(170至200)。在合併部分中加入正-丁醇(400毫升)，濃縮所得的混合劑，縮小體積。然後在混濁的溶液中加入丙酮，冷卻到10℃之後，開始形成沉澱物。停置一段適當的時間之後，沉澱完成，然後過濾收集固體物質，先用丙酮洗滌，再用醚洗滌。在室溫下真空乾燥，最終得出基本純淨的標題化合物(1.9克)。
c)脫糖teicoplanin製備方法將teicoplanin(10克)溶於90%三氟乙酸水溶液(250毫升)，加熱到大約80℃，維持約2小時。冷卻到室溫之後，反應混合液倒入冰冷卻的乙醚(1升)中。過濾收集所得到的沉澱物。用乙醚洗滌，在空氣中乾燥，最後得到抗菌素脫糖teicoplanin的三氟乙酸加成鹽的粗品(6.3克)。
將5.3克的該粗品物質溶於1升的0.2%甲酸氨、甲醇和正-丁醇的混合液。三者的比例為1∶2∶3。再加入矽烷化的默克矽膠60(0.06～0.2mm)(20克)。適當攪拌之後，真空去除溶媒，殘留物注入色譜柱上部，該柱用在水中的750克矽烷化的矽膠(0.06～0.2mm;默克)製備。該柱用9∶1的0.6%HCOONH4水溶液和CH3CN混合劑展開。棄去洗脫液。然後繼續用在水中乙腈從1∶9至3∶7線性梯度變化的洗脫液洗脫，流速每小時200毫升，洗脫大約30小時。
每份按25毫升收集，用高效液相色譜法監測。將含脫糖teicoplanin各份(200至250)混合，加入正-丁醇。攪拌之後，濃縮混合液，縮小體積，加入乙醚將分離出的固體物質過濾收集，用乙醚洗滌，在40℃溫度下真空乾燥，最後得出0.9克的基本純淨的抗菌脫糖teicoplanin。
d)teicoplanin的製備方法製備teicoplanin系採用美國專利4，239，751號介紹的培養遊動放線菌屬teichomyceticus菌種(美國培養物樣板收集中心ATCC31121)的方法，純化系採用Sephadex交聯聚糖凝膠柱色譜法或其它等同的純化技術。
實施例1a)用抗菌素L17046製備抗菌素脫糖teicoplanin正-丁酯、鹽酸鹽的方法在室溫下將4.5ml 6.5M鹽酸丁醇液加到攪拌的56ml中含有1.75克抗菌素L17046的懸浮液中，加熱反應混合液到60～65℃，攪拌12小時。將形成的清徹溶液在室溫下放置一夜，然後真空濃縮減小體積(～30毫升)。加入水(200毫升)，將所得到的混合液用乙酸乙酯(200毫升)萃取。分離有機層，加入1M鹽酸丁醇(1.2毫升)。真空濃縮，減小體積。加入3∶1(體積/體積)的醚和丙酮混合液使固體物質離析出來，將其收集。用醚洗滌，在40℃下真空乾燥8小時，最後得出0.93克的抗菌脫糖teicoplanin正-丁酯、鹽酸鹽。
基本按照前面實施例1的方法，只是用teicoplanin，teicoplanin A2組分2，抗菌素L17054或任何它們的混合物來代替抗菌素L17046作為起始材料，可以得到同樣的標題化合物。其產率非常相近(使用同前例相等摩爾量的反應劑，其產率在0.80克至1.1克之間)。
實施例2a)用抗菌素L17046製備抗菌素脫糖teicoplanin正-辛酯、鹽酸鹽的方法將0.93克抗菌素L17046和180毫升的1M鹽酸辛醇液構成的懸浮液在70℃下攪拌10小時。將形成的清徹溶液冷卻到15℃，加入800毫升的醚。收集離析出來固體物，用醚洗滌，在室溫下真空乾燥一夜，得出0.72克的標題酯的粗品。將粗產品溶於60毫升的甲醇和水體積比為80∶20的混合液，在該溶液中加入400毫升水和1毫升1N鹽酸，然後用乙酸乙酯萃取所得到的渾濁混合液兩次。合併有機溶媒萃取液，加入1N鹽酸在100毫升的正-丁醇中溶液1毫升濃縮溶液使最終體積在80毫升左右。加入100毫升的乙酸乙酯和醚體積比為3∶2的混合液，將所得到的渾濁溶液在10℃下保存3天。收集離析出的固體物質，用醚洗滌，在室溫下真空乾燥一夜，得出0.16克的標題正-辛酯。
b)用抗菌脫糖teicoplanin製備抗菌teicoplanin正-辛酯，鹽酸鹽的方法將0.7克的脫糖teicoplanin和40毫升的1M鹽酸液辛醇形成的懸浮液在65℃下攪拌1小時。按上文描述的方法處理形成的清徹溶液，得出0.41克的標題正-辛酯。
基本按照前述實施例2a)的方法，只是用teicoplanin，teicoplanin A2組分2，或抗菌素L17054代替抗菌素L17046作為起始材料，可得到同樣的標題化合物。其產率也十分相近(使用與前述實施中相同摩爾量的反應劑，其產率大約在0.15克至0.2克之間)。
實施例3A)製備抗菌素脫糖teicoplanin苄基酯、鹽酸鹽的方法a)用苄醇1M鹽酸處理抗菌素L17046將18克基本純淨的抗菌素L17046和600毫升的1M鹽酸苄醇溶液構成的懸浮液在60℃下攪拌。15分鐘後，形成清徹溶液，在同樣溫度下再攪拌3小時，然後將溶液冷卻到15℃，在室溫下再繼續攪拌12小時。加入4升正-己烷和醚體積比為4∶3的混合液，固體物質即離析出來，將其用1升的醚洗滌，之後再溶於150毫升的甲醇之中。用1升水稀釋該溶液，用2升的乙酸乙酯(PH值2.5)萃取兩遍。將有機層合併，加入1N鹽酸在200毫升正-丁醇中溶液10毫升，然後濃縮溶液，減小體積。加入1升的正-己烷和醚體積比為3∶2的混合液，收集分離出來的固體物，用醚洗滌，在40℃下真空乾燥8小時，得出8.5克的脫糖teicoplanin苄基酯，鹽酸鹽(分析脫糖teicoplanin苄基酯，鹽酸鹽70%，水和溶媒15%，不明雜質15%)。
b)用1M鹽酸鹽的90%苄醇水溶液處理抗菌素L17054將10克基本純淨的抗菌素L17054和90毫升的苄醇形成的懸浮液攪拌，之後在40℃下加入10毫升的37%鹽酸，將反應混合液加熱到70℃，繼續攪拌30分鐘，然後在70℃下(浴溫)真空(約20mmHg)去除水。加入苯，然後減壓蒸發混合液以便用共沸蒸餾方法去除所有含水殘留物。用100毫升的1M鹽酸苄醇水溶液(按上述方法製備)，稀釋上述混合液。在65℃下攪拌6小時這樣得到清徹溶液，然後冷卻到15℃，用前例[實施例3b)]中所述的方法處理，得出4.85克脫糖teicoplanin苄基酯，鹽酸鹽(分析脫糖teicoplanin苄基酯、鹽酸鹽75%;水和溶媒15%;不明雜質10%)。
c)用2M鹽酸在80%苄醇中水溶液處理teicoplanin，並在真空中反覆加入苯和37%鹽酸將10克基本純淨的teicoplanin在80毫升的苄醇中構成的懸浮液攪拌，在40℃下加入20毫升37%的鹽酸。將混合液保存在真空(約20毫米汞柱)中約60分鐘，同時加熱到約65℃(浴溫)。然後加入50毫升的苯，將混合液在約65℃下減壓蒸發。30分鐘之後，將37%鹽酸在25ml苄醇中的混合液5ml加入反應混合液中，然後再重複「真空」過程(約20毫米汞柱，約65℃)30分鐘。之後加入50毫升的苯。用前述方法蒸發。交替加入37%鹽酸在15毫升苄醇中的混合液5ml和「真空」過程中離析出來的苯50毫升，每30分鐘重複一次，持續8小時。然後加入20毫升37%鹽酸和100毫升的苯，同時真空蒸發水和苯。在室溫和室壓下在氬氣中攪拌所得到的清徹溶液12小時。然後將反應混合液倒入1.5升的醚中。收集分離出的固體物質，將其用醚洗滌，在室溫下真空乾燥一夜，得出10克的標題酯粗品。將產物溶於150毫升甲醇中，在劇烈攪拌中加入300毫升水和300毫升乙酸乙酯，幾分鐘後，再加入300毫升水、300毫升乙酸乙酯和300毫升的正-丁醇和水體積比為1∶2的混合液，將水層的PH值調節到3.5，分離出有機相。用乙酸乙酯萃取水相兩次(每次用600毫升)。合併有機層，用400毫升水洗滌，真空濃縮減小體積。加入醚，即離析出固體物質，將其收集，用醚洗滌。在室溫下真空乾燥一夜，得出6.1克脫糖teicoplanin苄基酯，鹽酸鹽粗品(分析脫糖teicoplanin苄基酯，鹽酸鹽75%;水和溶媒15%;不明雜質10%)。
B)用矽膠柱色譜純化脫糖teicoplanin苄基酯將2.5克的脫糖teicoplanin苄基酯粗品(滴定度65%)溶於100毫升的90%甲醇水溶液中，在該溶液中加入矽膠60(0.06～0.2mm默克)(10克)。真空徹底蒸發掉溶媒。剩餘物用色譜柱純化，該柱含250克矽膠，矽膠勻漿在乙腈(CH3CN)中。
該柱相繼用下列混合溶劑展開CH3CN 250毫升CH3CN/H2O 97∶3(體積/體積)500毫升CH3CN/H2O 94∶6(體積/體積)500毫升棄去洗脫劑，然後用在水中的乙腈成線性梯度變化的洗脫劑洗脫。該洗脫劑靠混合各1.5升的94∶6體積/體積的CH3CN/H2O混合溶液和70∶30(體積/體積)的CH3CN/H2O混合溶液得到，流速為200毫升/小時。每份按25毫升收集，用高效液相色譜法測定。合併含有脫糖teicoplanin苄基酯的各份(700毫升)，加入0.05M鹽酸正-丁醇液(250毫升)，蒸發掉溶媒直到最終體積約30毫升為止。加入醚(300毫升)即離析出固體物質，將其收集，用醚洗滌，在40℃下真空乾燥48小時，得出1.6克基本純淨的脫糖teicoplanin苄基酯鹽酸鹽。
基本按例3a)的過程，只是用teicoplanin、teicoplanin A2組分2，脫糖teicoplanin或抗菌素L17054代替抗菌素L17046作為起始材料，即可得到產率近似的同樣的標題化合物(使用與前例相等摩爾量的反應劑)
選用teicoplanin A2組分2，抗菌素L17046或脫糖teicoplanin作起始材料，基本按照例3b)或c)的過程也可得到標題化合物，其產率與以上例中的產率實質上相同。
實施例4N-苄氧基羰基脫糖teicoplanin(N-CBZ脫糖teicoplanin)將2.5克脫糖teicoplanin和0.5克碳酸氫鈉在150毫升水和丙酮體積比為1∶2混合液中，攪拌形成溶液。在0～3℃下在該溶液中滴入由0.45毫升的苄基氯代甲酸鹽和10毫升丙酮形成溶液。30分鐘後，加入500毫升的水，所得溶液用500毫升乙醚萃取。棄去有機層，同時用1N HCl將水相PH值調節到3.5，用600毫升的乙酸乙酯和正-丁醇體積比為2∶1的混合液萃取。分離有機層，用200毫升的水洗滌。然後減壓濃縮縮小體積。加入乙醚即離析出固體物質，將其收集，用醚洗滌，在40℃下真空乾燥一夜，得出2.7克基本純淨的N-苄氧基羰基脫糖teicoplanin。
實施例5N-苄氧基羰基脫糖teicoplanin，新戊醯氧基甲基酯，0.7克N-苄氧基羰基脫糖teicoplanin在20毫升的二甲基甲醯胺中，攪拌形成溶液。在室溫下，向溶液中加入0.1毫升三乙胺(TEA)、0.1毫升的氯代甲基新戊酸酯和35毫克的碘化鈉。將反應混合液加熱到45℃，維持4小時。然後再加入0.1毫升的TEA和0.15毫升的氯代乙基新戊酸酯。將混合液在45℃下保持約4小時，和在室溫下保持一夜之後，再加入0.1毫升的TEA和0.1毫升的氯代乙基新戊酸酯。然後在室溫下攪拌該混合液約24小時，之後在劇烈攪拌中加入400毫升醚，將分離出來的油性化合物用200毫升的丙酮/醚體積比為1∶9的混合液處理，然後收集，用醚洗滌在室溫下真空乾燥一夜，得出0.72克N-苄氧基羰基脫糖teicoplanin新戊醯氧基甲基酯。該產物的純度足以直接進行去保護反應。
用矽膠柱色譜純化樣品，用二氯甲烷與甲醇體積比從95∶5到50∶50線性梯度變化的洗脫劑洗脫。其分析數據列於表Ⅰ-Ⅲ。
實施例6脫糖teicoplanin新戊醯氧基甲基酯。
a)將按前例5方法得到的1.6克的N-苄氧基羰基脫糖teicoplanin新戊醯氧基甲基酯粗品溶於400毫升的甲醇，形成溶液，在該溶液中加入1.2克5%的鈀碳。將所得到的懸浮液在室溫和常壓下進行氫解。30分鐘後，約96毫升的氫吸收。反應完成。濾掉催化劑，並用600毫升的甲醇和0.1N鹽酸體積比為8∶2的混合液洗滌，棄去催化劑。在倒在一起的濾液中加入400毫升正-丁醇，減壓濃縮所得溶液，縮小體積。加入乙醚，即離析出固體物質，將其收集，用醚洗滌，在室溫下真空乾燥一夜，得到1.33克脫糖teicoplanin新戊醯氧基甲基酯。
b)脫糖teicoplanin新戊醯氧基甲基酯的純化方法將按例6a)所得的產物(1.33克)溶於100毫升的甲醇/乙腈體積比為15∶85的混合液中。將所得到的溶液上裝有300克矽膠60默克(0.06～0.20mm)在乙腈中的柱。該柱相繼用各500毫升的下列混合溶劑展開乙腈/甲醇體積比為90∶10，85∶15，80∶20，75∶25，70∶30，65∶35的混合液。每份按150毫升收集，流速為450毫升/小時。將含有產物的份數(14至19)倒在一起，加入0.05M鹽酸正-丁醇，在35℃下真空蒸發掉溶媒直至最終體積為～150毫升為止。收集離析出來的固體物質。用乙醚衝洗，在室溫下真空乾燥一夜。得到0.44克基本純淨的抗菌脫糖teicoplanin新戊醯氧基甲基酯，鹽酸鹽。
實施例7N-苄氧基羰基脫糖teicoplanin乙酯將按例4方法得到的N-苄氧基羰基脫糖teicoplanin(1克)溶於二甲基甲醯胺(30毫升)中，加入研磨細碎的碳酸鉀(70毫克)攪拌混合液直到其變為溶液。然後加入溴乙烷(0.2毫升)。在室溫下攪拌混合液直到反應完成。然後將反應混合液倒入水(500毫升)中，用碳酸氫鉀將其PH值調到8。用乙酸乙酯(3×300毫升)萃取該混合液。將有機相匯集一起，用水洗滌，減壓濃縮到乾燥為止。在乙酸乙酯(50毫升)中溶解殘留物。加入乙醚反應產物即沉澱下來。沉澱完成之後，過濾回收固體物質，乾燥，得出0.8克N-苄氧基羰基脫糖teicoplanin乙酯。
實施例8脫糖teicoplanin乙酯將按上例方法得到的N-苄氧基羰基脫糖teicoplanin乙酯(544毫克)溶於乙醇(5毫升)中。在該溶液中加入5%的碳鈀(50毫克)。在常壓和常溫下在攪拌的混合液中鼓泡通入氫氣。反應完成之後，過濾反應混合液，用乙醇洗滌收集的催化劑，將其去除。在匯集在一起的乙醇溶液中加入乙醚(200毫升)。將形成的沉澱物過濾收集。在空氣中乾燥，得出450毫克白色產物，這即為脫糖teicoplanin乙酯。
實施例9脫糖teicoplanin4-氯代-丁基酯的製備方法將10克(約5.4毫克分子)teicoplanin和400毫升的幹四氫呋喃，攪拌形成懸浮液，在該懸浮液中鼓泡通入幹鹽酸，同時保持45～50℃。36小時之後將所得溶液在35℃下減壓濃縮，縮小體積。然後加入醚，即離析出固體物質，將其收集，用醚洗滌，再溶於1升的乙腈和水體積比為20∶80的混合液中，所得溶液進入含0.6公斤的矽烷化的默克矽膠(0.06～0.2mm)柱處理，該柱所含矽膠在0.2%甲酸氨水溶液中製備。該柱在20小時內H2O中的CH3CN從30%至90%線性梯度變化的洗脫劑展開，流速為300毫升/小時。每份按20毫升收集。將含有標題化合物的各份匯集在一起，加入正-丁醇(體積/體積)，在45℃下真空蒸發溶媒。固體殘留物用醚研磨，然後將其收集，用醚洗滌，在40℃下真空乾燥一夜，得出3.2克游離鹼形式的純淨標題化合物。
實施例10
N-BOC脫糖teicoplanin的製備方法在攪拌下將脫糖teicoplanin鹽酸鹽(1.25克，1毫摩爾)溶於DMF(20毫升)中，在該溶液中加入2，4，5-三氯-叔-丁基碳酸鹽(340毫克，1.1毫摩爾，Janssen)和三乙基胺(0.7毫升)。將混合液在室溫下保存一夜，然後加入水(200毫升)用N鹽酸，將PH值調節到2。將產物用150毫升的、3∶1(體積/體積)比例的乙酸乙酯和正-丁醇混合液萃取。收集有機層，濃縮到約40毫升;然後加入醚(250毫升)。在0℃下停置一夜後，過濾懸浮液，將收集的產物用醚洗滌，在50℃下真空乾燥，得出1.1克的純淨標題化合物。
實施例11N-BOC脫糖teicoplanin甲酯的製備方法將N-BOC脫糖teicoplanin(500毫克，0.385毫摩爾)溶於DMF(10毫升)中，在該攪拌過的溶液中加入研磨細碎的KHCO3(40毫克)和碘甲烷(30微升)。在室溫下攪拌混合液直至反應完成(3小時)，然後加入水(100毫升)。用正-丁醇(100毫升)將混合液萃取三次。用水洗滌有機萃出液。在50℃下，真空濃縮到20毫升。加入醚(200毫升)沉澱反應產物。在0℃下停置一夜之後，過濾收集產物，用醚洗滌，在50℃下真空乾燥，得出320毫克的標題化合物。
實施例12脫糖teicoplanin甲酯，三氟代乙酸鹽的製備方法將按上述方法得到的N-BOC脫糖teicoplanin甲酯同2毫升的三氟代醋酸一起攪拌。30分鐘後加入醚，沉澱出產物，過濾，用醚洗滌，乾燥。得出300毫克標題產物。
實施例13N-BOC脫糖teicoplanin 2-(N-嗎啉基)乙酯的製備方法在裝有電磁攪拌器和乾燥閥的燒瓶中，將N-BOC脫糖teicoplanin430毫克，0.331毫摩爾)、KHCO3(132.5毫克，1.32毫摩爾)和N-(2-氯代乙基)-嗎啉鹽酸鹽(123.1毫克，0.662毫摩爾)相繼溶於DMF(4毫升)中。在室溫下攪拌該溶液50小時，然後再加入60毫克N-(2-氯代乙基)-嗎啉鹽酸鹽和30毫克KHCO3，再繼續反應15小時。用水(30毫升)稀釋反應混合液，用正-丁醇(2×50毫升)萃取。匯集有機層，在50℃下真空蒸發。剩餘物用100毫升醚處理，收集，在空氣中乾燥。得出450毫克標題化合物粗品，該粗品在100克矽膠(230-400目，默克)柱上閃色譜(flash chromatographg)法純化，矽膠柱用80∶20∶1的CH2Cl2、MeOH和37%NH3的混合液洗脫。將含有純淨產物的各份匯集在一起，真空蒸發。用醚處理固體殘留物，過濾，在空氣中乾燥，得出150毫克標題化合物。
實施例14脫糖teicoplanin 2-(N-嗎啉基)乙酯，雙-三氟代乙酸鹽的製備方法將按上述方法製備的N-BOC脫糖teicoplanin 2-(N-嗎啉基)-乙酯(150毫克)懸浮於CH2Cl2(1毫升)中，邊攪拌邊加入1毫升三氟代醋酸。20分鐘後，用乙醚(60毫升)稀釋混合液。停置30分鐘後收集固體物質，將其用醚洗滌，在50℃下真空乾燥一夜。得出150毫克的標題化合物。
實施例15N-BOC脫糖teicoplanin 2-羥基乙酯的製備方法將N-BOC脫糖teicoplanin(450毫克，0.346毫摩爾)溶於5毫升DMF之中，相繼加入KHCO3(105毫克，1.05毫摩爾)和2-溴代乙醇(430毫克，3.46毫摩爾)，然後在室溫下持續攪拌一夜，再加入KHCO3(50毫克)，然後將混合液保持50℃4小時。冷卻懸浮液，用水(60毫升)稀釋，用正-丁醇(2×50毫升)萃取，然後匯集有機相，用水洗滌，在50℃下真空乾燥。加入100毫升醚，溶於1毫升甲醇中的殘餘物即沉澱下來。過濾產物，用醚洗滌，在空氣中乾燥。得出455毫克的標題化合物粗品。該粗品用「閃色譜柱」(flash chromafagmaphy column)純化。該柱含有用90∶10的水/乙腈混合液處理的60克lichroprep RP-8(40-65um，默克)。該柱用在0.5大氣壓下水中的CH3CN從10至40%線性梯度變化的試劑展開。每份按15毫升收集。將含有純化合物的各份匯集，加入正-丁醇(體積/體積)在50℃下真空蒸發溶媒，用醚研磨殘留物，過濾，在50℃下真空乾燥，得出190毫克的純淨標題化合物。
實施例16脫糖teicoplanin 2-羥基乙酯，三氟代乙酸鹽的製備方法將按上述方法得到的N-BOC脫糖teicoplanin 2-羥基乙酯(190毫克)懸浮於1毫升的CH2Cl2。在攪拌下加入1毫升CF3COOH。10分鐘後，蒸發掉溶媒，用醚研磨殘餘物，過濾，用醚洗滌，在50℃下真空乾燥一夜。得出155毫克的純淨標題化合物。
實施例17脫糖teicoplanin-苄氧基羰基，2-溴代乙酯的製備方法將N-CBZ-脫糖teicoplanin(1.5克)溶於50毫升的DMF之中。在該溶液中加入KHCO3(150毫克)和1，2-雙溴代乙烷(1毫升)，然後在室溫下攪拌該混合液25小時。將反應混合液滴入900毫升的乙醚中，然後將形成的固體物質過濾，用醚洗滌，在空氣中乾燥，得出1.5克的粗品。將該粗品溶於最小量的MeOH之中，用乙酸乙酯(500毫升)稀釋，用含NaHCO(0.5克)和NaCl(1.5克)的500毫升水洗滌有機溶液。用某種正-丁醇一起加入有機相，濃縮到10毫升;加入乙醚。過濾固體物質，洗滌，在50℃下真空乾燥。得出1.2克的純淨標題化合物。
實施例18
脫糖teicoplanin 2-溴代乙酯鹽酸鹽的製備方法將按上例方法製備的脫糖teicoplanin N-苄氧基羰基，2-溴代乙酯(1克)溶於N鹽酸(30毫升)和MeOH(120毫升)的混合液中。在該溶液中加入5%BaSO4鈀(1克)。在常壓和常溫下將氫鼓泡通入攪拌的混合液中。氫化完成(3小時)之後，過濾反應混合液。用甲醇(150毫升)洗滌收集的催化劑，棄去催化劑。加入矽烷化的矽膠60(10克)，默克]。將混合液真空蒸發至幹。固體殘餘物置於含有250克的、用75∶25體積比HO2/CH3CN處理過的同樣矽膠的柱的頂部。該柱用H2O中的CH3CN從2.5到70%線性梯度變化的試劑展開，每份按20毫升收集。將含有純淨標題化合物的各份匯集在一起，加入正-丁醇(體積/體積)，在45℃下真空蒸發掉溶媒，用醚研磨固體殘餘物，然後過濾收集，用醚洗滌，在40℃下真空乾燥一夜。產出100毫克的標題化合物。
實施例19脫糖teicoplanin N-苄氧基羰基，2-沸代乙酯的製備方法將N-CBZ-脫糖teicoplanin(1.5克，1毫摩爾)溶於50毫升的DMF，在該溶液中相繼加入KHCO3(150毫克，1.5毫摩爾)和1-溴代-2-氟代乙烷(0.2毫克，2.68毫摩爾)在室溫下攪拌混合液48小時，然後將其倒入600毫升乙醚和300毫升己烷的混合溶液。過濾沉澱物，用醚洗滌，在空氣中乾燥，得出1.75克粗品，將該粗品溶於最低量的MeOH之中，倒入500毫升乙酸乙酯中，先用含NaHCO3(1克)和NaCl(5克)的500毫升水衝洗有機溶液，然後再用純水(200毫升)洗。用正-丁醇(100毫升)稀釋有機相。真空蒸發直到最終體積縮小到約20毫升。加入醚，即離析出固體物質，將其收集，用醚洗滌，在空氣中乾燥，得出1克半純淨化合物。純化用含250克矽烷化的、並用35%乙腈水溶液處理的矽膠60(默克)的柱進行，該柱用4升水中的CH3CN從35到55%線性梯度變化的試劑展開，每份按20毫升收集。將含有純淨標題化合物的各份匯集在一起，加入正-丁醇(體積/體積)，在45℃下真空蒸發掉溶媒。殘餘物用醚研磨，過濾，衝洗，在45℃下真空乾燥一夜。得出0.5克純淨的標題化合物實施例20脫糖teicoplanin 2-氟代乙酯鹽酸鹽的製備方法將按上文描述的方法得到的N-苄氧基羰基脫糖teicoplanin 2-氟代乙酯(400毫克)溶於50毫升的0.1N鹽酸和MeOH體積比為3∶7的混合液，加入400毫克的5%BaSO4鈀。將所得到的懸浮液在室溫下和常壓下氫解，2小時後，過濾掉催化劑，用50毫升MeOH洗滌，之後棄去催化劑。匯集有機溶媒，其中加入矽烷化的矽膠60(5克)。適當攪拌之後，真空去除溶媒。殘餘物置於50克矽烷化矽膠60的色譜柱頂部，該矽膠用5%CH3CN在PH3.0的水中處理。該柱用1升PH值為3(10%乙酸)的展開劑展開。該展開劑由水中CHCN含量從5%到25%線性梯度變化的試劑組成，每份按20毫升收集。將含有純標題化合物的各份(36～70)匯集在一起，加入正-丁醇(體積/體積)，在45℃下真空蒸發掉溶媒。殘餘物用醚研磨。然後收集，洗滌在40℃下真空乾燥一夜，得出50毫克純淨50毫克純標題化合物。
實施例21通過「N-亞水揚基」保護的脫糖teicoplanin 2-溴代乙酯的乙酸鹽的製備方法將脫糖teicoplanin(3克，2毫摩爾)溶於50毫升的DMF，在該溶液中加入水揚醛(0.5毫升，4.7毫摩爾)，在室溫下攪拌24小時。將混合液倒入500毫升醚中，收集沉澱物，用醚洗滌。將這樣得到的N-亞水揚酸基脫糖teicoplanin溶於100毫升DMF之中，加入KHCO3(300毫克)和1，2-二溴代乙烷(2毫升)。室溫下攪拌混合液18小時，然後將其倒入醚(1.5升)和正-己烷(0.5升)的溶液中。過濾收集沉澱下來的固體物質，用醚洗滌將其溶於50毫升的MeOH中。用乙酸乙酯(500毫升)稀釋該溶液。用水(2×0.5升)洗滌。分離有機相，加入正-丁醇，蒸發溶媒直到體積約30毫升為止。然後加入醚，即沉澱出固體物質，將其收集，用醚洗滌，在空氣中乾燥。得出3克N-亞水揚酸基脫糖teicoplanin 2-溴代乙酯粗品。用含有300克在CH2CL2中製備的矽膠的柱純化，該粗品用CH2CL2中的MeOH含量從1到15%線性梯度變化的試劑展開，每份按20毫升收集，通過這樣的即可先得到N-亞水揚酸基酯，而後得到標題化合物(該產物在高效液相色譜分析系統中的保留時間與例8製備的化合物在該系統中的保留時間相同)。
其紅外，核磁共振和質譜數據與上文例1～20化合物所給出的結構一致。
權利要求
1.製備具有下式結構的脫糖teicoplanin的酯類衍生物的及其藥用酸加成鹽方法
其中R代表-(C1-C12)烷基，-羥(C1-C12)烷基，-(C1-C3)烷氧基-(C1-C12)烷基，-囟代(C1-C12)烷基；下列通式表示的基團
烷基其中R2和R3各自代表氫或(C1-C4)烷基團，或R2和R3與相鄰的氮原子一起代表一個5-7元的芳族的，部分氫化或飽和的雜環，這個雜環可以選擇性地含其它一起雜原子，即S，O和N；一由下式表示的基團
烷基其中R2和R3上述定義的R2和R3相同，R4代表氫或(C1-C4)的烷基；或R代表一由下式表示的基團H-[O(CH2)m]-n(C1-C3)烷基[O(CH2)m]-n其中m代表2或3整數，n是數字1～10中的某個整數，-(CH2)-基團上的氫原子之一可以由甲基團取代；-(C2-C10)烷醯氧基甲基，-苯基-取代苯基-苯基(C1-C6)烷基，-取代苯基(C-C)烷基，R1代表氫或氨保護基團，A、B和Z各自代表一個氫基團，該方法包括將類teicoplanin物質，在控制條件下酯化，如需要，將反應產物成鹽。
2.權利要求
1所述的方法，用該方法製備式Ⅰ化合物以及可藥用的酸加成鹽，式中R代表(C1-C12)烷基、囟代(C1-C12)烷基、(C2-C10)烷醯氧基甲基、苯基、可被1個或2個氯代、溴代、碘代取代基取代的苯基、(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷硫基和硝基、苯基(C1-C6)烷基和取代苯基(C1-C6)烷基(其中苯基團可由1或2個氯代、溴代、碘代取代基取代)、(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷硫基和硝基;一個由下式表示的基團
其中R2、R3和R4各自代表氫或(C1-C12)烷基，R1代表氫，A、B和Z各自代表一個氫基團。
3.權利要求
1所述之方法，用該方法製備下列化合物脫糖teicoplanin正-丁酯、脫糖teicoplanin乙酯、脫糖teicoplanin苄基酯、脫糖teicoplanin正-辛基酯、脫糖teicoplanin乙-溴代乙酯、脫糖teicoplanin新戊醯氧基甲基酯、脫糖teicoplanin苯基酯、脫糖teicoplanin2，4-二氯代苯基酯、脫糖teicoplanin 1，2，2，-三氯代乙酯和該化合物的可藥用的酸加成鹽。
4.權利要求
1所述的製備式Ⅰ化合物的方法，在該化合物通式中R代表下列這些基團-(C4-C12)烷基、-(C1-C3)烷氧基-(C1-C12)烷基，該基團至少有4個碳原子、-囟代(C4-C12)烷基，但該類基團中不包括β-多-囟代(C4-C12)烷基、一由下式表示的基團H-[O(CH2)m]-n其中m是整數2或3，n是2至10中的某個整數，-CH2-基團上的氫原子之一可以由甲基取代一由下式表示的基團(C1-C3)烷基[O(CH2)m]-n其中m是整數2或3，n是1至10中的某個整數。-CH2-基團上的氫原子之一可用甲基取代，該方法包括將從teicopianin複合物其任何進一步的純化物或下式化合物中選擇的類teicoplanin物質，
其中R代表氫，R1代表氫或氨保護基團，A代表氫或N-[(C10-C11)脂族醯基]-β-D-葡糖胺基團，B代表氫或N-乙醯基-β-D-葡糖胺基團，Z代表氫或α-D-甘露糖基，但所有糖部分都得通過O-配糖鍵連接在肽核上，進行控制酯化反應，該酯化反應是在50至80℃下，在酸性催化劑參予下將上述化合物與超量的、以ROH通式表示的醇進行反應。R與上述定義的R相同
5.權利要求
4所述之方法，其中酸性催化劑是氯化氫。
6.權利要求
4所述之方法，其中酸性催化劑是37%濃度的鹽酸，反應是在減壓條件下進行的，酸性醇隨著蒸發而不斷補足，用適當的、能與水形成共沸物的惰性溶媒，採用共沸蒸餾法去除反應介質中的水。
7.製備權利要求
1所述化合物的方法，該化合物通式中R與權利要求
1中定義的R一樣，但不包括囟代(C1-C12)烷基，該方法包括將N-保護的脫糖teicoplanin衍生物與通式RX表示的化合物反應，RX通式中R與上述定義的R一樣，X代表氯、溴或碘原子，反應在惰性有機溶劑中進行，最好在囟化氫受體參予下進行，反應溫度在約-5℃至50℃之間。
8.權利要求
7所述之方法，其中N-保護脫糖teicoplanin衍生物優選的是N-保護的脫糖teicoplanin的鹼金屬、銀或鉛鹽。
9.製備權利要求
1所述之化合物的方法，該化合物通式中R是囟代(C1-C12)烷基、β-多囟代(C1-C12)烷基、苯基和取代苯基，該方法包括將惰性有機溶劑中的N-保護脫糖teicoplanin衍生物與縮合劑反應，反應中有超量的、適當選擇的、由ROH通式表示的醇參予，ROH通式中R與上述定義的R相同，反應溫度在-5℃至室溫之間。
10.權利要求
7所述之方法，其中縮合劑是碳化二亞胺衍生物。
11.製備權利要求
1所述的具有下式結構化合物的中間產物，
其中R、A、B和Z與權利要求
1中所定義的相同，R1是氨保護基。
12.一種製備以式Ⅰ化合物為活性劑的藥物組合物的方法，其方法為將式Ⅰ化合物與可藥用的載體混合。
專利摘要
脫糖teicoplanin羧酸酯類衍生物。本發明涉及脫糖teicoplanin羧酸酯類衍生物，即抗菌teicoplanin的糖苷配基部分的羧酸酯類衍生物。本發明的化合物可用常規方法用脫糖teicoplanin製備或用teicoplanin基團的任何糖肽製備，諸如teicoplanin本身、其組分之一、抗菌素垃L17054和L17046之類的糖肽物質皆可。
文檔編號A61K38/00GK85105429SQ85105429
公開日1987年1月14日 申請日期1985年7月16日
發明者艾德裡亞諾·馬拉布拉巴, 保羅·斯特拉佐利尼, 阿爾多·特拉尼, 阿姆布羅格奧·馬格尼, 布魯諾·卡瓦利裡 申請人:格魯波萊佩蒂特公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan