帶刺縫線中的生物活性物質的製作方法

2023-06-15 19:38:11 1

專利名稱：帶刺縫線中的生物活性物質的製作方法
帶刺縫線中的生物活性物質技術領域本申請要求了於2006年9月6日提交的美國臨時專利申請號 60/842,763的利益，其全部內容以參考方式併入本文。
背景技術：
與常規縫線相比，通常由與常規縫線相同的材料製成的帶刺縫線 提供了用於縫合傷口的許多優點。帶刺縫線包括具有一個或者多個間 隔倒刺的細長體，這些倒刺沿細長體長從縫線體的表面突出。設置倒 刺以使帶刺縫線在穿過組織的一個方向通過，而抵抗帶刺縫線在相反 的方向運動。因此，帶刺縫線的一個優點為提供了防滑特性。帶刺縫線因用於整容、腹腔鏡檢查和內窺鏡檢查方法而眾所周知。 使用帶刺縫線能夠在組織中布置張力而使傷口中的縫線的滑動較小。 縫線倒刺的數量會受傷口的尺寸和所需支持待縫合傷口的強度所影 響。像常規縫線，使用外科手術針可以將帶刺縫線植入組織。例如抗菌劑的生物活性劑已經與外科手術器材相結合以便防止在 傷口癒合期間微生物感染。已知用抗菌化合物塗敷外科縫線以防止和 治療微生物感染。儘管已將抗菌劑用於外科縫線和傷口敷料以防止感染，但是仍然 存在對於能在體內長期保留並具有增強的抗菌效力的改進的帶刺縫線 的持續需求。還存在對於改善帶刺縫線長期抗菌特性的簡單且便宜的方法的需求，從而使較少量抗菌劑的使用達到所需的體內抗菌效果。 也存在將其它生物活性劑傳遞到傷口處以促進癒合等的需要。發明內容提供一種具有細長體的外科縫線，所述細長體包括至少一個具有 近端和遠端的細絲。所述縫線包括從細長體向至少 一端突出的倒刺，從而在倒刺和縫線體之間形成小於約90度的夾角。在實施方式中，生 物活性劑可以沉積在倒刺角內，也就是在倒刺和縫線表面之間形成的角。在進一步的實施方式中，也提供了以本公開的縫線修復組織的方法。


在後文參考附圖將對本公開的多種實施方式進行描述，其中圖1為與針連接的根據本公開的帶刺縫線的透視圖；和圖2為各端與針連接的雙向帶刺縫線的透視圖；圖3A-3C為使用根據本公開的帶刺縫線的管狀插入裝置的平面 圖；和圖4A-4B為使用帶刺縫線的套管的平面圖。
具體實施方式
在這裡，描述了帶刺外科縫線。根據本公開的外科縫線可以為單 絲或者多絲結構。縫線可以具有近端和遠端，並具有從細長體向至少 一端突出的倒刺從而在倒刺和縫線體之間形成小於約90度的夾角。在實施方式中，生物活性劑可以沉積在倒刺角內，也就是在倒刺和縫線 表面之間形成的角。在倒刺和縫線表面之間形成的角中放置生物活性 劑可將生物活性劑放置在組織傷口縫合中精確限定的位置，其因此提 供了獨特的控釋和緩釋劑型。根據本公開的帶刺縫線可以由可降解材料、非可降解材料及其組 合形成。可以用於形成醫用器材的適當的可降解材料包括天然膠原材 料或者合成樹脂，所述合成樹脂包括那些由例如三亞曱基碳酸酯、四 亞曱基碳酸酯等的碳酸亞烴酯，己內酯，戊內酯，二氧環己酮(dioxanone)，聚酐，聚酯，聚丙烯酸酯，聚曱基丙烯酸曱酯，聚氨酯， 乙醇酸，乳酸，乙交酯，丙交酯，多羥基丁酸酯(PHB) (polyhydroxy butyrate),聚原酸酯，多羥基鏈烷酸酯，其均聚物，其共聚物，及其組 合衍生的物質。在一些實施方式中，基於乙交酯和丙交酯的聚酯，特 別是乙交酯和丙交酯的共聚物可以用於形成本公開的縫線。可用於形成本公開的縫線的適當的非可降解材料包括例如聚乙 烯、聚丙烯、聚乙烯和聚丙烯的共聚物、及聚乙烯和聚丙烯的混合物 的聚烯烴；超高分子量聚乙烯、聚醯胺(也稱為尼龍)；例如聚對苯二 曱酸二乙醇酯的聚酯；聚四氟乙烯；例如聚丁烯酯的聚醚酯；聚四亞 曱基醚乙二醇；1,4-丁二醇；聚氨酯；及其組合。在另一些實施方式中， 非可降解材料可以包括絲、獸腸線、棉、亞麻、碳纖維等。在一些有 益的實施方式中，聚丙烯可用於形成縫線。聚丙烯可為全同立構聚丙 烯或者全同立構和間同立構或者無規立構聚丙烯的混合物。用於形成本公開的縫線的細絲可以使用本領域技術人員所知範圍 內的例如擠壓、模塑和/或者溶劑澆注的任何技術形成。在實施方式中，本公開的縫線可包括由多於一^J田絲製成的紡線， 其可含有相同或者不同材料的多根細絲。在由多根細絲製成縫線的情況下，可以使用例如編織(braiding )、織造(weaving),針織(knitting ) 的任何已知技術製造縫線。也可以將細絲結合以生產非織造縫線。作 為縫線形成過程的部分，可以拉、定向、巻、扭、混合或者氣流噴射 交纏(air entangled )細絲本身以形成紡線。在一個實施方式中，可通 過編織製造本公開的多細絲縫線。可以通過本領域4支術人員所知的範 圍的任何方法進行編織。一旦構成縫線，可以本領域技術人員所知範圍的任何方式滅菌。可用例如生物活性劑的一種或者多種外科醫學有用的物質塗敷或 者浸漬根據本公開的縫線，當縫線用於傷口或者手術部位時，所述生 物活性劑可促進或者有利地改變癒合過程。適當的生物活性劑包括例 如殺蟲劑、抗菌劑、藥劑、生長因子、抗凝固劑、省是固劑、鎮痛藥、 麻醉劑、抗炎劑、傷口修復劑等，化學治療劑、生物製品、蛋白質治 療劑、抗體、DNA、 RNA、肽、多糖、凝集素、脂質、抗血管增生的 藥物(anti-angiogenic drugs )、聚合藥物、及其結合。生物活性劑包括有益於動物且促進癒合過程的物質。例如，可以 向縫線提供可沉積在縫合處的生物活性劑。由於其抗菌性能、促進傷 口修復和/或組織生長的能力、或者例如血栓形成的特殊指徵，可以選 擇生物活性劑。在實施方式中，這種試劑的結合可用於本公開的縫線。在這裡所使用的術語"抗菌劑"包括可幫助身體消滅或者抵抗致病 (引起疾病的)微生物的試劑。抗菌劑包括抗生素、防腐劑、消毒劑及其結合。緩慢釋放進組織的抗菌劑可以這一方式使用以幫助抗擊手 術或者外傷傷口處的臨床和亞臨床感染。在實施方式中，可以單獨或者與這裡所述的其它生物活性劑相結合使用下列抗菌劑蒽環類抗生素、阿黴素、米託蒽醌、氟嘧啶、5-氟尿嘧啶(5-FU)、葉酸對抗物、甲氨喋呤、鬼臼毒素、鬼臼乙叉甙、 喜樹鹼、羥基脲、鉑絡合物、順鉑、脫氧土黴素、甲硝唑、甲氧苄氨 嘧啶-磧胺曱基異噁唑、如利福平的利福黴素、第四代青黴素(例如， 脲基青黴素、羧基青黴素、磺唑氨苄青黴素、氧哌嗪青黴素、羧苄青 黴素、羧噻吩青黴素鈉、及其類似物或者衍生物)、第一代頭孢菌素(例 如，頭孢唑啉鈉、頭孢氨節、頭孢唑啉、頭孢匹林和頭孢n塞吩)、羧基 青黴素(例如，替卡西林)、第二代頭孢菌素(例如，頭孢呋新、頭孢 替坦和頭孢西丁)、第三代頭孢菌素(例如，那克賽(naxcel)、頭孢地尼、 頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢曲松和頭孢噻肟)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 第四代頭孢菌素(例如，頭孢吡肟)、單醯胺菌素(例如，氨曲南)、碳 雜青黴烯(例如，亞胺培南、厄塔培南(ertapenem)和美羅培南)、氨基 葡糖苷(例如，鏈黴素、慶大黴素、妥布黴素和阿米卡星)、MSL組成 員(例如，大環內酯、長效大環內酯、林肯醯胺、鏈黴殺陽菌素、乙琥 紅黴素、阿齊紅黴素、氯林肯黴素、共殺素、克拉仙黴素和硫酸卡那 黴素)、如米諾環素的四環素、夫西地酸、甲氧千啶、曱硝唑；喹諾酮 (例如，環丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星和 曲伐沙星)、DNA合成抑制劑(例如，曱硝唑)、氨苯磺胺(例如，磺 胺曱噁唑、三曱氧千二氨嘧啶、包括頭孢克肟、壯觀黴素、四環素、 呋喃妥因、多粘黴素和硫酸新黴素)、如舒巴坦的p-內醯胺抑制劑、氯黴素、如萬古黴素的糖肽、莫匹羅星、如兩性黴素B的多烯、如氟康 唑的吡咯、及其它本領域已知的抗菌劑。可以用作抗菌劑的防腐劑和消毒劑的實例包括六氯酚;如氯己定和環己定(cyclohexidine)的陽離子雙胍；如聚維酮碘(povidone-iodine)的 碘和載碘化合物；如PCMX(即，對氯間二甲酚)和二氯苯氧氯酚(即， 2,4,4，-三氯-2，-羥基-二苯基醚)的卣代酚化合物；如呋喃妥因和呋喃西 林的呋喃醫用製劑；烏洛託品；如戊二醛和曱醛的乙醛類；和乙醇。 在一些有用的實施方式中，至少一種抗菌劑可以為例如二氯苯氧氯酚 的防腐劑。為了促進傷口修復和/或者組織生長，也可以將已知達到這些目的 中的任一種或所有目的的一種或者多種生物活性劑作為傷口修復劑或 者組織生長劑用於縫線。當其被期望用於治療特殊血管損傷或疾病， 或者用於例如從原發血液供給阻斷胂瘤時，這種凝固或"纖維誘導劑，， 可用於促進動脈瘤或者栓塞。在實施方式中，具有沉積在根據本公開 的倒刺角內的凝固劑的帶刺縫線可有助於血小板和血液成分捕獲。可以使用的化學治療劑的實例包括以下一種或者多種阿黴素 (Dox )、紫杉醇(PTX )、或者喜樹鹼(CPT )、聚穀氨酸酯-PTX( CT-2103 或者Xyotax)、 N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺(HPMA)共聚物、蒽環類 抗生素、來曲唑、阿那曲唑、表皮生長因子受體抑制劑、酪氨酸激酶 抑制劑、凋亡調質、例如柔紅黴素和多柔比星的蒽環類抗生素、例如 環磷醯胺和苯丙氨酸氮芥的烷化劑、例如曱氨蝶呤和5-氟尿嘧咬的抗 代謝藥、聚乙二醇(PEG)、聚穀氨酸(PGA)、多糖、其聚合物-藥物 共扼物、其共聚物及其結合。凝固劑包括以下的一種或者多種促進細胞再生的纖維化劑、促 進血管生成的纖維化劑、促進成纖維細胞遷移的纖維化劑、促進成纖 維細胞增殖的纖維化劑、促進細胞外基質沉積的纖維化劑、促進組織 再造的纖維化劑、為憩室壁刺激劑的纖維化劑、絲(例如蠶絲、蜘蛛 絲、重組體絲、生絲、水解絲、酸處理絲和醯化絲)、滑石、脫乙醯殼 多糖、聚賴氨酸、纖維結合素、博來黴素或其類似物或者衍生物、結締組織生長因子(CTGF)、金屬鈹或者其氧化物、銅、薩若瑟(saracin)、 二氧化矽、結晶矽酸鹽、石英粉(quartz dust )、滑石粉、乙醇、細胞 外基質的成分、膠原、纖維蛋白、纖維蛋白原、聚對苯二甲酸二乙醇 酯、聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)、N-羧丁基脫乙醯殼多糖、RGD蛋白質、 氯乙烯聚合物、氰基丙烯酸酯、交聯聚乙二醇-曱基化膠原、炎性細胞 因子、TGF(3、 PDGF、 BEGF、 TNFa、 NGF、 GM-CSF、 IGF-a、 IL-1、 IL-8、 IL-6、生長激素、成骨蛋白、細胞增殖劑、地塞米松、異維A酸、 17-(3雌二醇、雌二醇、己烯雌酚、環胞素A、全-反-視黃酸或者其類似 物或者衍生物、毛(包括動物毛、刨花和礦渣棉)、棉、bFGF、聚氨酯、 聚四氟乙烯、聚(烷基氰基丙烯酸酯)、苯丙酸諾龍、血管生成素、胰 島素樣生長因子(IGF )、肝細胞生長因子(HGF )、集落刺激因子(CSF )、 促紅細胞生成素、幹擾素、內皮素-1、血管緊張素II、溴麥角環肽、二 曱麥角新鹼、費波若斯(fibrosin)、纖維蛋白、黏著糖蛋白、蛋白聚糖、 透明質烷、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPaRC)、凝血酶敏感素、 粘合素(tenacin)、細胞粘著分子、基質金屬蛋白酶抑制劑、馬加寧、 組織或腎纖溶酶原活化因子、基質金屬蛋白酶組織抑制劑、甲氨喋呤、 四氯化碳、硫代乙醯胺、清除組織的破壞自由基的超過氧化物歧化酶、 用於癌症治療的腫瘤壞死因子、集落刺激因子、幹擾素、增強免疫系統的白細胞介素-2或其它淋巴素、富含血小板血漿、凝血酶、及其結合等。多種抗血管生成因子可易於用於本公開的範圍內。典型實例包括抗侵入(anti-Invasive)因子；視黃酸及其衍生物；高衍生二碎類化合 物紫杉醇；蘇拉明；金屬蛋白酶-1組織抑制劑；金屬蛋白酶-2組織抑 製劑；纖溶酶原激活物抑制劑-l;纖溶酶原激活物抑制劑-2;例如釩、 鉬、鎢、鈦、鈮和鉭系列的多種形式的較輕"d族，，過渡金屬及其絡合物； 血小板因子4;硫酸魚精蛋白(緋精蛋白);硫酸鹽化殼多糖衍生物(由雪 花蟹殼製備)；硫酸鹽化多糖肽聚糖絡合物(SP-PG)(該化合物的作用 可通過例如雌激素和枸櫞酸他莫昔芬的類固醇的存在而增強)；十字孢 鹼；基質新陳代謝的調質，包括例如脯氨酸類似物{[ (L-鈴蘭氨酸 (LACA)、順羥基脯氨酸(cishydroxyproline)、 d,L-3，4-脫氬輔氨酸、碌u 代脯氨酸(Thiaproline )、 a,a-聯吡啶、{3-氨基丙腈反丁烯二酸酯)};MDL 27032(4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮；氨甲蝶呤；米託蒽醌；肝素； 千擾素類；2巨球蛋白血清;ChlMP-3;糜蛋白酶抑制素;p-環糊精十四硫 酸酯；Eponemycin;喜樹鹼；煙麴黴素硫代蘋果S臾金鈉("GST，，)； D-青 黴胺("CDPT，，)；卩-l-抗膠原酶-血清;a2-抗血纖維蛋白酶；比山群；氯苯 扎利二鈉(N-(2)-羧基苯基-4-chloroanthronilic 酸二鈉 (N-(2)-carboxyphenyl-4-chloroanthronilic acid disodium)或者"CCA，，； 沙立度胺；Angostatic類固醇；AGM-1470;羧基naminola咪哇 (carboxynaminolmidazole);例如BB94、其類似物及書亍生物的金屬蛋白 酶抑制劑；及其結合。多種聚合藥物可易於用於本公開的範圍內。代表性實例包括類固 醇抗炎劑、非類固醇抗炎劑、及其結合。可用於本公開的非類固醇抗 炎劑的實例為阿司匹林、吲咮美辛、布洛芬、保泰松、帝弗斯諾(diflusinal)、及其結合。可使用的類固醇抗炎劑的實例為例如可的松和氫化可的松、倍他 米松、地塞米松、氟強的松龍、潑尼松、曱基氫化潑尼松、潑尼松龍、 去炎松、帕拉米松、及其結合的糖皮質激素。雖然為了舉例說明的目的，已經提供了上述生物活性劑，但是應 該理解本公開不限制於此。特別是，雖然以上明確指出了某些生物活 性劑，但是應該理解本公開包括這些試劑的類似物、衍生物和共軛物。根據本公開的縫線也可以包括例如，生物可接受的增塑劑、抗氧 劑和著色劑，其可以浸漬於用於形成本公開的縫線的細絲或者包含於其上的塗層裡。如上所示，生物活性劑可以浸漬於用於形成本公開的縫線的材料 或者沉積在其表面。通過本領域技術人員已知範圍的任何方法，包括 例如，浸漬、噴霧、汽相澱積、刷、混合等，可將生物活性劑應用於 本公開的帶刺縫線。在實施方式中，例如抗菌劑的生物活性劑可以作為生物活性劑溶 液部分應用於本公開的帶刺縫線。生物活性劑溶液可以包括任何溶劑 或者適於所選擇生物活性劑的溶劑的結合。適宜地，所述溶劑應該(1 ) 與生物活性劑可混合，並且(2) —點不影響用於形成醫用器材例如帶刺縫線的任何材料的完整性。在一些有益實施方式中，所採用的溶劑 為極性溶劑。適合的溶劑的一些實例包括二氯曱烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸曱酯、N-甲基2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、丙二醇、四氬呋喃(THF)、 丙酮、油酸、曱基乙基酮、及其混合物。在一個實施方式中，二氯曱烷可用作溶劑。製備生物活性溶液的方法可以為包括混合、摻合等的相對簡單的 過程。可使用任何已知技術用以將生物活性劑應用於醫用器材。適合 的技術包括浸漬、噴霧、擦、刷等。所述生物活性劑溶液通常含有約0.1重量％至約20重量％的生物活 性劑，在實施方式中約0.5重量％至約5重量％的生物活性劑。生物活 性劑的精確量由因素的數量決定，例如使用的具體試劑、接觸的醫用 器材和所採用溶劑的選擇。在一個實施方式中，其中生物活性劑為抗 菌劑，抗菌溶液可以含有約0.1 %至約10%所選擇的抗菌劑，在實施方 式中約1%至約5%的抗菌劑。應用的生物活性劑溶液的量應為提供給縫線所需生物活性性能的 有效量。精確量由縫線的構造和溶液配方決定。因為生物活性溶液包 含溶劑，可以將處理步驟用於有用的實施方式以除去溶劑，剩下生物 活性劑在縫線上。除去溶劑的合適的處理步驟包括，但不限於，蒸發 和/或者冷凍乾燥。當除去溶劑時，生物活性劑仍在倒刺和縫線體之間 形成的角中與縫線結合。無論應用的方法，縫線上生物活性劑的量可以從縫線的約0.01重量％至縫線的約2重量％，在實施方式中從縫線的約0.02重量％至縫線 的約1重量％,特別是從縫線的約0.05重量％至縫線的約0.5重量％。一旦應用，在帶刺縫線的後續處理、加工和貯藏過程中，生物活 性劑將不會因蒸發、升華、揮發等而損失。但是，當帶刺縫線用於體 內時，也就是，用於縫合傷口之後，倒刺對於組織的附著將生物活性劑釋放在組織中。在其它實施方式中，生物活性劑可以包含於應用於縫線的塗層中。 可利用的合適的塗層在本領域技術人員已知的範圍內，並且包括例如， 生物可降解的塗層，如以參考方式其全部公開併入本文的美國專利公 開號20040153125所公開那些塗層。生物可降解聚合物是特別適合的， 因為當生物可降解聚合物被身體再吸收時，它們將釋放使生物活性劑 在體內。在實施方式中，用於形成上述塗層的混合物包括例如以有效抗菌 量作為主要成分的抗菌劑的生物活性劑。"主要量"是指以大於約50重 量％的量存在的一種或者多種成分。"次要量，，是指以高至約50重量％ 的量存在的一種或者多種成分。次要成分可以包括含有例如己內酯的 生物可降解單體的共聚物。給定成分的"有效抗菌量"為該成分阻礙細菌的生長以減少或者避 免傷口處汙染的量。在實施方式中，用於生物相容的手術可植入器材的抗菌可降解塗 層組合物是便宜的、生物相容的，並且不會過度擴散。"生物相容的" 意指活的系統中物體的存在不會造成嚴重的全身毒性。應該注意到， 生物相容性物體可以造成一些臨床可接受的量的毒性，包括在某些個 體中的刺激和/或者其它副作用。可以將本領域技術人員已知範圍內的生物可降解聚合物用於本塗 層。在實施方式中，生物可降解聚合物可以包括作為其成分的S-己內 酯。包含合適的己內酯的共聚物包括可以由眾所周知的常規聚合技術 合成的共聚物。在一些實施方式中，包含合適的己內酯的共聚物為在 多元醇引發劑存在下，通過聚合主要量S-己內酯和次要量可與其聚合 的另一生物可降解單體而獲得的"星形"共聚物。在實施方式中，包含己內酯的共聚物可以在多元醇引發劑存在下， 通過聚合主要量S-己內酯和次要量至少一種其它可共聚合的單體或者 這種單體的混合物而獲得。這些單體的聚合反應可採用多種單體加成，即，同時、依次、同時隨後依次、依次隨後同時等。在某些實時方式中，這裡的共聚物可以包含從約70重量％至約98 重量％，並且優選乂人約80重量％至約95重量％的s-己內酯書f生單元， 共聚物的平衡從其它可共聚的單體得到。可以與s-己內酯共聚的適合的單體包括例如亞丙基碳酸酯、四亞 曱基碳酸酯、二甲基亞丙基碳酸酯的碳酸亞烴酯；二氧環己酮、帝奧 克斯帕諾(dioxepanones);可降解環醯胺；由冠醚衍生的可降解環醚-酯； 能酯化的醇酸，包括a-鞋酸(例如乙醇酸和乳酸)和p-鞋酸(例如(3-羥丁酸和Y-羥基纈草酸)；聚烷基醚(例如聚乙乙二醇和聚丙二醇及其 結合)；聚乙烯吡咯烷酮、曱基丙烯酸羥乙酯、磷酸膽石威、丙烯酸、曱 基丙烯酸、乙烯基單體、乙烯醇、乙酸乙烯酯、及其結合。在實施方 式中，用於本公開的適合的單體為乙交酯。適合的多元醇引發劑包括甘油、三羥曱基丙烷、1，2,4-丁三醇、1,2,6-己三醇、三乙醇胺、三異丙醇胺、丁四醇、蘇糖醇、季戊四醇、核糖 醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、N，N,N，,N，-四(2-羥乙基)乙二胺、N,N,N，，N，-四(2-羥丙基)乙二胺、二季戊四醇、蒜糖醇、衛矛醇、葡萄糖醇、阿 卓糖醇、艾杜糖醇、山梨醇、甘露醇、肌醇等；優選甘露醇。多元醇引發劑通常使用相對少的量，例如，總單體混合物的約0.01 重量％至約5重量％,並且優選約0.1重量°/。至約3重量％。塗層組合物可以包括從約0.3重量％至約10重量％，並且優選從約 0.5重量％至約5重量％的共聚物。這一塗層提供了具有改善的加工性 能和抗菌活性相結合的理想性能的縫線。除了上述抗菌劑之外，在一些實施方式中，塗層可以包括一種或 者多種脂肪酸成分，例如可賦予縫線抗菌特性的脂肪酸、脂肪酸鹽和脂肪酸酯的鹽。在塗層包含脂肪酸金屬鹽的情況下，用作抗菌劑的脂肪酸金屬鹽 可以包括硬脂酸金屬鹽。在一個實施方式中，用作抗菌劑的脂肪酸鹽 為硬脂酸銀。在另一個實施方式中，用作抗菌劑的一種或多種脂肪酸鹽可以與例如硬脂醯基乳酸酯，特別是硬脂醯基乳酸4丐的脂肪酸酯相結合。可以用於本塗層的合適的脂肪酸包括具有6或者更多碳原子的脂 肪酸的生物相容性單價和多價金屬鹽。用於形成在這裡有用的脂肪酸 金屬鹽的脂肪酸的實例包括酪酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、豆蔻 酸、軟脂酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、亞麻仁油酸、亞麻酸等。用 於形成這裡所述多種實施方式的脂肪酸金屬鹽的單價金屬的實例包括 鋰、4如、銫、鍅、銅、4艮和金。用於形成這裡所述的多種實施方式的 脂肪酸金屬鹽的多價金屬的實例包括鋁、錫、鉛、鉍和多價過渡金屬。 因此，用於這裡的適合的脂肪酸金屬鹽包括鋰、銣、銫、鍅、銅、銀、 金、鈹、鎂、鍶、鋇、鐳、鋁、錫、鉛、鉍、鋅、鎘、汞等的脂肪酸鹽。脂肪酸的金屬鹽為如上述定義以有效抗菌量存在於塗層組合物 中。脂肪酸金屬鹽可以由單一化合物組成。但是，脂肪酸金屬鹽也可 以為幾種脂肪酸金屬鹽的混合物。脂肪酸金屬鹽可以塗層組合物的約30重量％至約70重量％的量存在，在實施方式中以塗層組合物的約 45重量°/。至約55重量％的量存在。在脂肪酸金屬鹽可以相對不溶解於冷水。當需要時，可以使用溶 劑以提高脂肪酸金屬鹽的例如粘度、可混性等的加工性能。適合的溶 劑包括例如曱醇、乙醇、丙醇的醇，氯化烴(如二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷)，例如己烷、庚烯的脂肪烴，乙酸乙酯。當需要時，可以向 脂肪酸金屬鹽的溶劑混合物施加熱以提高其溶解性。例如，從約30°C 至約60 °C的範圍的溫度是合適的。在某些實施方式中，脂肪酸酯可以與塗層組合物中的脂肪酸金屬 鹽相結合。這種酯包括例如，硬脂酸4丐、硬脂醯基乳酸酯、十六垸基乳酸酯(palmityl lactylate ester )、油基乳酸酯，例如硬酯醯基乳酸4丐、 鎂、鋁、鋇或鋅；十六烷基乳酸釣、鎂、鋁、鋇或鋅；油基乳酸4丐、 鎂、鋁、鋇或鋅；優選硬脂酸釣和硬脂醯基-2-乳酸4丐(calcium stearoyl-2-lactylate )(例如由密蘇裡州堪薩斯市的American Ingredients 公司以商品名可購得的VERV的硬脂醯基-2-乳酸鈣)。當需要時，脂肪 酸脂可以與溶劑相結合。適合的溶劑包括以上所列的那些溶劑。在包括生物活性劑作為塗層部分的情況下，可以向分開的溶劑中 加入生物活性劑和塗層成分，然後可以將得到的溶劑化合物結合以形 成塗層溶液。在另一些實施方式中，生物活性劑和塗層成分可以結合 在一起，然後與溶劑混合以形成塗層溶液或者任何結合物。加入的順 序是不嚴格的，因此可以根據所需用途通過常規試驗確定。可以通過任何適合的方法將塗層塗布到縫線，例如使縫線從塗層 混合物溶液通過、經過刷子或者其它塗層溶液塗布器、經過分布縫線 塗層溶液的一個或多個噴嘴。塗層溶液可以含有從約30重量°/。至約70 重量％，在實施方式中從約45重量％至約55重量％的溶劑。在實施方 式中，二氯曱烷、己烷和乙醇的混合物可以用作溶劑。用塗層溶液弄 溼的縫線可以任選地在足以蒸發並除去溶劑的溫度下通過或者保持在 乾燥箱中一段時間。如果需要，縫線塗層成分可以任選地包含另外的 生物活性劑或者上述成分，例如染料、抗生素、防腐劑、生長因子、 抗炎劑等。可以使用本領域技術人員已知的範圍內的任何方法在縫線體的表 面上形成倒刺。這些方法包括但是不限於切割、模塑等。在一些實施 方式中，可以通過以銳角直接斜切入縫線體，將切割部分向外推且使 其從縫線體分開而形成倒刺。在縫線體中形成的倒刺的深度可以由縫 線材料的直徑和切割的深度決定。在一些實施方式中，用於在縫線細 絲外部切割許多軸向間隔倒刺的合適的裝置可以使用切割床、切割床 虎鉗、切割模板和組裝刀片以進行切割。實施中，切割裝置能夠以相 同或者任意外形且以相互不同的角度產生許多軸向間隔倒刺。切割倒 刺的其它適合的方法包括雷射和手工方法的^f吏用。也可以通過注才莫、 擠壓、模沖等形成縫線。縫線可以任何數量的所需預切割長度和預成 形曲線包裝。在實施方式中，可以排列所有倒刺以使縫線在一個方向穿過組織移動且不會在相反方向穿過組織移動。例如，參照圖1,縫線10上的 倒刺12可被形成於單向縫線中。在實施方式中，縫線10可以與針16 相連。倒刺12朝向縫線10的主體14是可收縮的。倒刺12允許縫線 10以針端16的移動方向穿過組織移動，而通常在相反方向是剛性的並 且防止縫線IO在與針端16的移動方向相反的方向移動。縫線10可以包括置於倒刺12和縫線體14之間的角內的生物活性 劑(未示出)。或者，可以使用可包括由生物相容可降解聚合物、生物相容非可 降解聚合物或者其結合製成的細纖的多絲縫線(未示出)。在實施方式 中，可以提供包括包含置於倒刺和縫線體之間的角內的生物活性劑的 生物相容可降解聚合物的多絲縫線。在另一實施方式中，多絲縫線可以包括由生物相容可降解聚合物或者生物相容非可降解聚合物的結合 製成的單根細絲，其包括置於倒刺和縫線體之間的角內的生物活性劑。在其它實施方式中，倒刺可以排列在縫線長度的第 一 部分以使縫 線的第一末端在一個方向穿過組織移動，而縫線長度的第二部分上的 倒刺可以被排列以使縫線的第二末端在相反方向移動。例如，如圖2 所示，縫線110可以是雙方向的。帶刺縫線110包括具有兩個區域的細長體114,主體部分114a和主體部分114b,用於穿透組織的遠端第 一和第二針端116a和116b,和許多從主體114伸出的倒刺112a和112b。 抗菌劑可以置於倒刺112a和112b與縫線體114之間形成的角內。在縫 線110的第一端和縫線體上的第一軸向位置之間的主體114的第一部 分上的倒刺112a使縫線110在第一針端116a移動的方向中穿過組織而 移動，並且防止縫線110相對於組織在第一針端116a移動方向相反的 方向中移動。在縫線114的第二針端116b和主體上第二軸向位置(其 小於從第二針端U6b至第一軸向位置的距離)之間的主體114b的第 二部分上的倒刺112b使縫線114在第二針端116b移動的方向中穿過 組織而移動，並且防止縫線114相對於組織在第二針端116b移動方向 相反的方向中移動。倒刺可以任何適合的模式排列，例如螺旋模式。倒刺的數量、外 形、間隔和表面積可以根據使用縫線的組織以及用於形成縫線的材料 的組成和幾何結構變化。另外，倒刺的比例可以相對保持恆定，而倒 刺的總長度和倒刺的間隔可以由所連接的組織確定。例如，如果縫線 用於連接皮膚或者腱中的傷口邊緣，倒刺可被製得相對短且較剛性以 易於進入相當堅硬的組織。或者，如果打算將縫線用於相對柔軟的脂肪組織，倒刺可以被製得較長且間隔更遠以提高縫線夾緊柔軟組織的能力。倒刺的表面積也可以改變。例如，較尖(fullertipped)的倒刺可由尋皮 設計用於具體手術應用的變化的尺寸構成。為了連接脂肪和相對柔 軟的組織，可能需要較大的倒刺，反之較小的倒刺可能更適於膠原 密集的組織。在一些實施方式中，在相同結構中大倒刺和小倒刺的 結合是有益的，例如當縫線用於具有不同層結構的組織修復時。相 同縫線的大倒刺和小倒剌的結合使用將確保最大的固定性能，其中 倒刺尺寸為各組織層定製。在實施方式中，如圖1所示的單一方向 縫線可具有大倒刺和小倒刺；在其它實施方式中，如圖2所示的雙 向縫線可具有大倒刺和小倒刺。在實施方式中，為了提高手術區中縫線的可見度，本公開的縫線 可以被染色。可以使用適於在縫線中摻合的任何染料。這種染料包括， 但是不限於，炭黑、骨炭、D&C綠No.6和D&C紫No.6。在實施方式 中，根據本公開的縫線通過加入高至約百分之幾的量的染料，在其它 實施方式中通過加入約0.2%的量的染#牛，在進一步的實施方式中加入 約0.06%至約0.08%的量的染料染色。為了便於將針連接於本公開的縫線，可以將常規傾斜劑(tipping agent)用於編織物。為了將針與縫線的各端連接以提供所謂的雙帶刺 縫線(double armed suture )，縫線的兩個尖端是被需要的。可以通過本 領域技術人員已知範圍的例如巻曲加工、型鍛等的任何常規方法進行 針連接。通過使帶有針的縫線穿過組織以使傷口閉合而縫合傷口。除了提高縫線的加工性能之外，塗層的優點在於具有抗菌性能以促進癒合且防止感染。在一些實施方式中，有助於構建縫線或者傷口閉合器材倒刺可有助於血小板和血液組分捕獲。參照圖3A、 3B、 3C,管形插入裝置22 可以用於將根據本公開的帶刺縫線10引入血管20。這一管形插入裝置 22可具有放置帶刺縫線10的管形體以及遠端24和近端26。在使用中， 在插入點可以將本公開的帶刺縫線10的頂端與管形插入器件的遠端24 穿過皮膚、組織、血管等。將帶刺縫線IO的頂端和管形插入裝置的遠 端24穿過組織直到到達末端。然後夾緊並拉拽管形插入裝置22的近 端26以移除插入裝置22,將帶刺縫線10留在適當的位置。如圖3B所示，為了易於移動管形插入裝置，管形插入裝置22可 以包括線(string)、金屬絲(wire)等以便，從帶刺縫線拉拽並移除插入裝 置22。在典型實施方式中，管形插入裝置22從帶刺縫線10中展開， 這使帶刺縫線10延伸至整個血管厚度並將其本身固定在血管20中。 如圖3C所示，管形插入裝置22的展開和帶刺縫線10的延伸允許循環 血小板和血液組分的捕捉，從而引起血管阻塞和/或者血管20的凝固。圖3A-3C中的帶刺縫線舉例說明了柔韌且彎曲的構型。但是，應 該理解，可以使用多種縫線或者纖維構型。在其它實施方式中，纖維 構型可以包括在套管(未示出)中扭轉帶刺裝置。在典型的實施方式中，在本公開的情況下，圍繞本公開的帶刺縫 線的管形插入裝置保護置於由倒刺和縫線體形成的倒刺角內的生物活 性劑。這樣，在插入過程中以及縫線的處理和儲藏期間，管形插入裝置可以幫助保持帶刺縫線完好無損和生物活性劑附著在縫線表面。這 使生物活性劑損失到醫用器材的包裝和環境等最小化。但是，當在體 內使用帶刺縫線和管形插入裝置時，相對於縫線移動套管以拔出該套 管可使生物活性劑暴露於組織並幫助生物活性劑從倒剌和縫線體的界 面釋放到傷口閉合處。帶刺縫線延伸至整個血管厚度並且起到患病組 織的固定的作用。在實施方式中，在使用凝固劑的情況下，帶刺縫線也捕捉循環血 小板和血液組分並且促使血管阻塞或者凝固。如果不太限制機械性能 需求，水凝膠或超吸收材料也可用於進一步濃縮血液成分，或者也可 以驅動帶刺器件，並且將水凝膠樣材料置於最終部位。參照圖4A-4B，可以使用套管23以將根據本公開的帶刺縫線10 引入血管20。這一套管23可以具有於設置帶刺縫線10的管形體。在 一個實施方式中，套管23可設置在帶刺縫線10的一端，而在其它實 施方式中，套管可以設置在帶刺縫線10的兩端(未示出)。在實施方 式中，套管23可以由例如，但是不限於，細絲纖維、尼龍纖維、聚酯 (PET)、共聚物聚酯(co-PET)、聚丙烯(PP)和聚乙烯(PE)的材料形成。[可 以確信],其被設計膨脹以阻塞血管20,並當縫線上的倒刺在血管內充 分接合和延伸時導致凝固，捕捉血液成分和血小板以幫助凝固。帶刺 縫線IO也可以在縫線的倒刺和延長體的夾角內包括生物活性劑以增加 血管20的凝固。也提供了以本公開的縫線修復組織的方法。本公開的縫線可用於 任何整容內窺鏡或者腹腔鏡方法。另外，本公開的縫線可以用於將一 個組織與另 一組織連接，包括但是不限於將組織與韌帶連接。在實施方式中，本公開的縫線可以在適當的位置固定而無需打結。 在這種情況下，置於體內放置的本公開的縫線上的組織可以進行物理 處理或者按摩至所需位置以增強所需部位組織的固定。在實施方式中， 置於本公開的縫線上的物理處理的組織可以提高設在縫線上的任何醫 用試劑的釋放，包括存在於本公開的倒刺和縫線體之間的角內的任何 醫用試劑。例如，本公開的縫線可用於提供對於組織的提升，其在某些整容 應用中是所需的。在實施方式中，使用所述縫線用於閉合組織的操作 包括在人體表面上的插入點，將任選地與針連接的縫線的第一端插入。 縫線的第 一端可穿過軟組織直至第 一端在出口處伸出軟組織。然後縫 線的第 一端可被固定和拉拽以通過軟組織拉出縫線的第 一部分，以4吏 縫線的第一部分的一段長度保持在插入點和第一端的出口處之間的專欠 組織中。然後可以沿縫線的至少一個位置，用手聚合且提升軟組織以 提供所需的提升量。可使用如上述縫線的這種物理處理的整容手術的具體應用包括， 例如面部提升、額部提升、大腿提升和乳房提升。雖然上述描述包括許多細節，但是這些細節不應解釋為本公開的 範圍的限制，而僅為其實施方式的範例。如所附權利要求所定義的本 公開的範圍和實質內，本領域技術人員將想像出包括其它傷口閉合器 材的使用的許多其它的可能性。
權利要求
1、一種外科縫線，其包括包括具有近端和遠端的至少一根細絲的細長體；具有倒刺的細長體，所述倒刺從所述細長體向所述縫線的至少一端突出從而在倒刺和縫線體之間形成角；以及置於倒刺和縫線體之間的角內的有效量的生物活性劑。
2、 根據權利要求1所述的外科縫線，其中所述生物活性劑選自由 殺蟲劑、抗菌劑、藥劑、生長因子、抗凝固劑、凝固劑、鎮痛藥、麻 醉劑、抗炎劑、傷口修復劑，化學治療劑、生物製品、蛋白質治療劑、 抗體、DNA、 RNA、肽、多糖、凝集素、脂質、抗血管增生藥物、聚 合藥物及其結合組成的組。
3、 根據權利要求2所述的外科縫線，其中所述抗菌劑選自由抗生 素、防腐劑、消毒劑及其結合組成的組。
4、 根據權利要求3所示的外科縫線，其中所述抗菌劑選自由六氯 酚、氯己定、環己定、碘、聚維酮碘、對氯間二曱苯酚、二氯苯氧氯 酚、呋喃妥因、呋喃西林、烏洛託品、戊二醛、曱醛、乙醇及其結合組成的組。
5、 根據權利要求2所述的外科縫線，其中所述抗菌劑選自由蒽環 類抗生素、阿黴素、米託蒽醌、氟嘧啶、5-氟尿嘧啶、葉酸對抗物、曱 氨喋呤、鬼臼毒素n、鬼臼乙叉戒、喜樹鹼、羥基脲、鉑絡合物、順柏、 脫氧土黴素、曱硝唑、曱氧千氨嘧啶-磺胺曱基異噁唑、如利福平的利 福黴素、聚乙烯吡咯烷酮、第四代青黴素及其類似物和衍生物、第一代頭孢菌素及其類似物和衍生物、第二代頭孢菌素及其類似物和^f汙生 物、第三代頭孢菌素及其類似物和衍生物、第四代頭孢菌素及其類似 物和衍生物、單醯胺菌素、碳雜青黴烯、氨基葡糖苷、大環內酯、林 肯醯胺、鏈黴殺陽菌素、乙琥紅黴素、阿齊紅黴素、氯林肯黴素、共 殺素、克拉仙黴素、硫酸卡那黴素、四環素、夫西地酸、曱氧苄咬、曱硝唑、喹諾酮、DNA合成抑制劑、氨苯磺胺、P-內醯胺抑制劑、氯 黴素、糖肽、莫匹羅星、多烯、吡咯及其結合組成的組。
6、 根據權利要求2所述的外科縫線，其中所述化學治療劑選自由 阿黴素、紫杉醇、喜樹鹼、聚穀氨酸-PTX、 N-(2-羥丙基)曱基丙烯醯胺 共聚物、蒽環類抗生素、來曲唑、阿那曲唑、表皮生長因子受體抑制 劑、酪氨酸激酶抑制劑、凋亡調質、例如柔紅黴素和多柔比星的蒽環 類抗生素、例如環磷醯胺和苯丙氨酸氮芥的烷化劑、例如曱氨蝶呤和 5-氟尿嘧啶的抗代謝藥、聚乙二醇、聚穀氨酸、多糖、其聚合物-藥物 共輒物、其共聚物及其結合組成的組。
7、 根據權利要求2所述的外科縫線，其中所述凝固劑選自由人生 長因子、馬加寧、血纖維蛋白溶酶原激活劑、超過氧化物歧化酶、肺 瘤壞死因子、集落刺激因子、幹擾素、白細胞間介素-2、淋巴素、纖維 蛋白、殼聚糖、絲、滑石、聚賴氨酸、纖維結合素、博來黴素及其類 似物和衍生物、膠原、金屬鈹及其氧化物、銅、薩若瑟、二氧化矽、 結晶矽酸鹽、石英粉、滑石粉、乙醇、細胞外基質、纖維蛋白原、聚 對苯二曱酸二乙醇酯、聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)、氰基丙烯酸酯、細 胞因子、地塞米;fiK異維A酸、雌二醇、己烯雌酚、環胞素A、全-反 -視黃酸及其類似物和衍生物、毛、棉、聚氨酯、聚四氟乙烯、聚(烷 基氰基丙烯酸酯)、苯丙酸諾龍、血管生成素、集落刺激因子、促紅細胞生成素、內皮素-1、血管緊張素II、溴麥角環肽、二甲麥角新鹼、費 波若斯、糖蛋白、蛋白聚糖、透明質烷、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋 白、凝血酶敏感素、粘合素、細胞粘著分子、基質金屬蛋白酶抑制齊'J、 曱氨蝶呤、四氯化碳、硫代乙醯胺、超過氧化物歧化酶、腫瘤壞死因 子、集落刺激因子、富含血小板血漿、凝血酶及其結合組成的組。
8、 根據權利要求1所述的外科縫線，其中所述縫線為單絲縫線。
9、 根據權利要求1所述的外科縫線，其中所述縫線為多絲縫線。
10、 根據權利要求1所述的外科縫線，其中至少一根細絲由選自 由可降解材料、非可降解材料及其結合組成的組的材料製成。
11、 根據權利要求1所述的外科縫線，其中至少一根細絲包括選 自由三亞甲基碳酸酯、四亞曱基碳酸酯、己內酯、戊內酯、二氧環己 酮、乙醇酸、乳酸、乙交酯、聚酐、聚酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯 酸曱酯、聚氨酯、聚原酸酯、多羥基鏈烷酸酯、多羥基丁酸酯、丙交 酯、聚合藥物、其均聚物、其共聚物、及其組合組成的組的可降解材 料。
12、 根據權利要求11所述的外科縫線，其中所述聚合藥物選自由 類固醇抗炎劑、非類固醇抗炎劑及其結合組成的組。
13、 根據權利要求12所述的外科縫線，其中所述非類固醇抗炎劑 選自由阿斯匹林、吲哚美辛、布洛芬、苯丁唑酮、帝弗斯諾及其結合組成的組。
14、 根據權利要求12所述的外科縫線，其中類固醇抗炎劑選自由 例如可的松和氫化可的松、倍他米松、地塞米松、氟強的松龍、潑尼松、甲基氫化潑尼松、潑尼松龍、去炎松、帕拉米松及其結合的糖皮質激素組成的組。
15、 根據權利要求1所述的外科縫線，其中至少一根細絲包括選 自由聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯和聚丙烯的共聚物、聚乙烯和聚丙烯的 混合物、聚對苯二曱酸二乙醇酯、聚四氟乙烯、聚丁烯酯、聚四亞曱 基醚乙二醇、1,4-丁二醇、絲、膠原、超高分子量聚乙烯及其組合組成的組的非可降解材料。
16、 根據權利要求1所述的外科縫線，其進一步在縫線的至少一部分上包含塗層。
17、 根據權利要求16所述的外科縫線，其中所述塗層包含可降解聚合物。
18、 根據權利要求16所述的外科縫線，其中所述塗層選自由三亞 曱基碳酸酯、四亞曱基碳酸酯、己內酯、戊內酯、二氧環己酮、乙醇 酸、乳酸、乙交酯、聚酐、聚酯、聚丙烯酸酯、聚曱基丙烯酸甲酯、 聚氨酯、聚原酸酯、多羥基鏈烷酸酯、多羥基丁酸酯、丙交酯、聚合 藥物、其均聚物、其共聚物、及其組合組成的組。
19、 根據權利要求16所述的外科縫線，其中所述塗層進一步包括 選自由碳酸亞烴酯、二氧環己酮、帝奧克斯帕諾、可降解環醯胺、由 冠醚衍生的可降解環醚-酯、a-羥酸、(3-羥酸、聚烷基醚、聚乙烯吡咯 烷酮、曱基丙烯酸羥乙酯、磷酸膽鹼、丙烯酸、曱基丙烯酸、乙烯基 單體、乙烯醇、乙酸乙烯酯及其結合組成的組的至少一種單體。
20、 根據權利要求16所述的外科縫線，其中所述塗層進一步包括 選自由脂肪酸、脂肪酸鹽和脂肪酸酯的鹽組成的組的一種或者多種脂肪酸成分。
21、 根據權利要求1所述的外科縫線，其中倒刺和縫線體之間的角小於卯度。
22、 一種包括用權利要求1所述的縫線縫合傷口的方法。
23、 根據權利要求22所述的方法，其中所述縫線固定在針上。
24、 根據權利要求22所述的方法，其中使所述縫線在管形插入裝 置內向前移動穿過組織。
全文摘要
以生物活性劑製備帶刺外科縫線。在實施方式中，所述生物活性劑可以為置於倒刺和縫線體形成的角中的抗菌劑或者凝固劑。在倒刺和縫線體之間的角中放置生物活性劑使生物活性劑向接觸點處的傷口組織的運送增強。
文檔編號A61B17/04GK101243984SQ200710149548
公開日2008年8月20日 申請日期2007年9月6日 優先權日2006年9月6日
發明者喬舒亞·施託佩克, 馬修D·科恩 申請人:Tyco醫療健康集團