基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體及製備方法與流程
2023-06-05 05:39:46
本發明涉及醫療器械技術領域，尤其涉及一種基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體及製備方法。
背景技術：
顱骨缺損大都繼發於開放性顱腦損傷、手術顱內減壓、腫瘤切除、先天畸形及進行性骨骼疾病等所致的病變顱骨切除術後，是顱腦術後較常見的後遺症。由於腦組織失去了正常顱骨的屏障作用而較易受傷,同時顱骨缺損將引起各種症狀並且影響外觀，給患者的生活和心理造成了較大損害。如果顱骨缺損直徑大於3cm，將會引起如頭昏、頭痛、憂鬱、易激怒、自制力差和焦躁不安等軀體、心理各方面的症狀。大面積的顱骨缺損會造成病人頭顱嚴重畸形並影響顱內壓的生理性平衡,大氣壓長期直接作用於缺損區的局部腦組織可導致該部位腦組織萎縮,加重腦損傷症狀。小兒隨著發育顱骨缺損逐漸變大、骨緣外翻，突出的腦組織呈進行性萎縮及囊變。顱骨修復術可以避免腦組織的再次損傷，外觀上達到整形效果，還可以增加大腦血流量，改善腦組織的能量代謝促進腦組織的功能恢復，治療腦膨出，改善顱骨缺損患者神經、認知及精神方面的症狀。
比較理想的顱骨修復材料要求：①無生物學活性，無抗原性，不被機體排斥以及組織反應性小、無毒；②堅固、質地輕、耐用、耐衝撞、抗腐蝕；③化學性能穩定，在組織內不被吸收、老化、不致癌；④X射線能穿透，不受磁場影響，不導熱和不導電；⑤高溫消毒不變形，化學滅菌不變質；⑥價格便宜；⑦易塑形，外觀完美，達到骨性癒合，符合人體生理要求；⑧修複方法簡便、創傷小、併發症少；⑨兒童顱骨修補還需要適應顱骨生長過程中不變形。
現有技術中公開了一種使用快速成型方法製備顱骨修復用的鈦合金網板顱骨修復體的方法，是基於患者顱骨缺損部位的醫學圖像重建顱骨三維原型，並設計修復體曲面之後輸入快速成型機中製作顱骨補片模型，並將壓制後的鈦合金網板修復材料與顱骨補片模型進行貼合對比，裁剪顱骨修復材料以達到與補片模型相吻合的程度。由於快速成型機的相關技術還不夠成熟導致產品的精度較傳統的數控機械加工精度要低很多。因此，通過此方法製備出的修復體與實際的顱骨缺損尺寸相差較大。同時由於鈦合金是金屬材料其缺點是：①導熱、導電。因導熱係數高，長期的溫差變化會對腦組織產生慢性損傷。部分患者術後對冷熱反應敏感,局部有慢性疼痛,皮下積液較多。②由於鈦合金在影像診斷中顯影，故修復術後影響CT和MRI檢查。③術後部分患者有慢性切割性潰瘍致顱骨修復失敗。④顳窩等特殊部位修補後外觀欠佳。
技術實現要素：
本發明要解決的技術問題是，現有快速成型方法製備的鈦合金網板顱骨修復體與實際的顱骨缺損尺寸相差較大，並且存在金屬材料的諸多缺陷。本發明提供了一種基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體及製備方法，通過數字重建方法製備出精確的礦化膠原基顱骨缺損修復體。
為了解決上述技術問題，本發明提供了一種基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法，包括以下步驟：
S1、獲取患者的顱骨影像數據；
S2、將獲得的顱骨影像數據導入醫學逆向軟體中，設置閾值上界和閾值下界以選取顱骨而排除周圍軟組織，並通過區域增長操作排除未與主體顱骨連接的骨組織，得到顱骨三維模型；
S3、將所述顱骨三維模型導入逆向工程軟體中，創建出與顱骨缺損處匹配的內部修復曲面和外部修復曲面的曲面模型；
S4、將步驟S3得到的曲面模型導入數字模型雕刻軟體中進行細節處理；
S5、將細節處理後的曲面模型導入逆向工程軟體中，將內部修復曲面和外部修復曲面縫合成封閉實體後構成修復體模型，並將該修復體模型與步驟S2得到的顱骨三維模型做布爾運算，使所述修復體模型的邊緣與缺損骨緣吻合；
S6、將步驟S5得到的修復體模型進行翻模操作，得到用於刀路編程的上模與下模加工數據，之後通過五軸數控加工中心加工出實體的模具；
S7、將礦化膠原/聚己內酯混合懸液倒入步驟S6加工好的模具中,將模具連同其中所灌注的混合懸液一起放置在-20℃的環境中預凍，待混合懸液冷凍成固體後卸去上模，然後放入冷凍乾燥機中進行冷凍乾燥直至重量不再發生變化，脫去模具，得到礦化膠原基顱骨缺損修復體。
在本發明所述的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法中，所述步驟S3包括：
S3-1、將所述顱骨三維模型導入逆向工程軟體中，創建切割平面，將顱骨三維模型分割成包含顱骨缺損的模型以及未包含顱骨缺損的模型；所述切割平面平行於骨窗的法向投影，並且所述切割平面的分割邊緣與缺損骨緣的距離為15mm～20mm；
S3-2、在包含顱骨缺損的模型中，通過曲線創建命令沿著顱骨缺損靠近皮膚的外部邊緣選取曲率變化最大處，將曲率變化最大處的點連接成環，轉化成邊界，再將邊界內部的圖形刪除，創建出缺損邊界；同樣對顱骨缺損靠近硬腦膜的內部邊緣創建出缺損邊界；
S3-3、通過逆向工程軟體的曲率計算功能，按照缺損邊界周圍完好的自體骨的曲率擬合出待創建修復曲面，進而在缺損邊界處創建出修復體模型的內部和外部修復曲面。
在本發明所述的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法中，所述礦化膠原/聚己內酯混合懸液通過以下方法製備：
步驟S7-1、將膠原溶於鹽酸、硝酸或醋酸中的任何一種，配製成膠原的酸溶液，其中膠原濃度為5.0×10-5～5.0×10-3g/mL；
步驟S7-2、持續攪拌步驟S7-1所得溶液，緩慢滴加含鈣離子的溶液，鈣離子的加入量為每克膠原對應加入鈣離子0.01～0.16mol；
步驟S7-3、持續攪拌步驟S7-2所得溶液，緩慢滴加含磷酸根離子的溶液，磷酸根離子的加入量與步驟S7-2中鈣離子加入量的摩爾比為Ca/P＝1/1～2/1；
步驟S7-4、持續攪拌步驟S7-3所得溶液，緩慢滴加NaOH溶液至混合體系pH＝6～8，當pH＝5～6時，混合體系開始出現沉澱，當pH＝7時，混合體系出現白色懸濁液；
步驟S7-5、將步驟S7-4所得混合體系靜置24～120小時，分離出沉澱並洗去雜質離子，隨後對混合體系進行濃縮，直至獲得固液比為0.03～0.06g/mL的礦化膠原膠凍；
步驟S7-6、將步驟S7-5獲得的礦化膠原膠凍進行冷凍乾燥，獲得礦化膠原粉；
步驟S7-7、將分子量為50,000～500,000的聚己內酯在有機溶劑中配製成質量體積濃度為0.08～0.16g/mL的溶液；
步驟S7-8、在步驟S7-7所得聚己內酯溶液中加入步驟S7-6所得的仿生礦化膠原粉，並充分攪拌至混合均勻，製得礦化膠原/聚己內酯混合懸液，其中礦化膠原/聚己內酯的質量比為6:4～2:8，並使混合懸液的質量體積濃度為0.2～0.3g/mL。
在本發明所述的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法中，所述步驟S1中獲取患者顱骨影像數據的方式包括計算機斷層掃描、核磁共振和X射線。
在本發明所述的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法中，所述步驟S2中設置的閾值上界為2190-2196，閾值下界為222-230。
在本發明所述的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法中，所述步驟S3中應用的逆向工程軟體包括Imageware、Geomagic Studio、CopyCAD和RapidForm中的一種或多種。
在本發明所述的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法中，所述步驟S3-1中選取的切割平面為YZ平面，通過旋轉Y、旋轉Z和設置位置度參數來調整切割平面到預定位置。
在本發明所述的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法中，所述步驟S6中，所述上模和下模的合模後所形成的型腔與步驟S5得到的修復體模型形狀一致，且上模的上表面和下模的下表面平行。
在本發明所述的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法中，所述步驟S7中細節處理包括參照鏡像位置的顱骨形態，通過操作筆刷對內部修復曲面和外部修復曲面的眉骨、顳骨和頂骨特徵部位進行調整。
本發明還提供了一種基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體，採用如上所述的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法製得。
實施本發明的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體及製備方法，具有如下有益效果：本發明基於患者的顱骨影像數據擬合出修復體的內外曲面，並經過細節創建、曲面縫合以及求解個性化骨緣的步驟，得到精確的修復體模型，經過翻模操作後製作成模具，再灌注礦化膠原/聚己內酯的混合懸液製備出礦化膠原基顱骨缺損修復體，不僅實現了修復體邊緣與顱骨缺損骨緣完美的貼合，而且礦化膠原材料在保證抗壓、抗彎強度的同時，其特有的引導新骨生長的特性也保證了術後顱骨痊癒的效果。
附圖說明
圖1為根據本發明較佳實施例的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法流程圖；
圖2為根據本發明較佳實施例得到的顱骨三維模型示意圖；
圖3a和3b分別為根據本發明較佳實施例得到的內部修復曲面和外部修復曲面示意圖；
圖4為根據本發明較佳實施例得到的修復體模型的示意圖；
圖5a和5b分別為根據本發明較佳實施例得到的上模和下模的結構示意圖；
圖6為本發明較佳實施例製備的礦化膠原基顱骨缺損修復體應用於顱骨缺損修復的效果示意圖。
具體實施方式
為使本發明實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合本發明實施例中的附圖，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發明的一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。
請參閱圖1，為根據本發明較佳實施例的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法流程圖。如圖1所示，該基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法包括以下步驟：
S1、獲取患者的顱骨影像數據。
該步驟中獲取患者的顱骨影像數據的方式包括計算機斷層掃描(CT)、核磁共振和X射線等。具體地，首先通過電子計算機斷層掃描技術(CT)獲取包括缺損部位在內完整的顱骨影像數據，為保證獲取數據可以清晰的反映出缺損部位的形狀特徵，要求採集數據的掃描層厚在0.5-1.0mm之間。由此獲得的醫學圖像標準格式Dicom文件數據可存儲在諸如光碟等計算機可讀介質中。
S2、將獲得的顱骨影像數據導入醫學逆向軟體中，設置閾值上界和閾值下界以選取顱骨而排除周圍軟組織，並通過區域增長操作排除未與主體顱骨連接的骨組織，得到顱骨三維模型。
該步驟中採用的醫學逆向軟體可以為Mimics軟體或者其它同類型軟體。該步驟中首先將步驟S1獲取的顱骨影像數據導入Mimics軟體，在File菜單欄中單擊「新項目嚮導(new project wizard)」選項打開患者的CT數據所在的文件夾，將數據導入後得到患者顱骨CT的三視圖。選擇「閾值(Threshold)」按鈕，設置閾值上界為2190-2196，閾值下界為222-230。優選地，閾值上界為2193，閾值下界為226。軟體中的閾值相當於物質真實密度的大小，閾值越大實際密度越大，閾值越小則實際密度越小。本發明選取的以上閾值範圍可以將整個顱骨包括在內而排除周圍軟組織。隨後，選擇「區域增長(Region growing)」按鈕，點擊主體顱骨上的任意一點，則可以把以此點為中心擴散的連續面全部選中，這樣未連續的部分例如未與主體顱骨連接的骨組織就被排除在外，為後續的三維重建排除幹擾。最後，選擇「三維重建(Calculate3D)」按鈕，通過mimics軟體強大的計算重建功能輸出STL格式的顱骨三維模型。請參閱圖2，為根據本發明三維重建得到的顱骨三維模型示意圖。如圖2所示，該患者的顱骨三維模型中顯示顱骨1上具有顱骨缺損2。
S3、將步驟S2得到的顱骨三維模型導入逆向工程軟體中，創建出與顱骨缺損處匹配的內部修復曲面31和外部修復曲面32。
該步驟S3具體包括以下步驟：
S3-1、將顱骨三維模型導入逆向工程軟體中，創建切割平面，將顱骨三維模型分割成包含顱骨缺損的模型以及未包含顱骨缺損的模型。該步驟中應用的逆向工程軟體包括Imageware、Geomagic Studio、CopyCAD和RapidForm中的一種或多種。以Geomagic studio軟體為例，將步驟S2得到的STL格式文件導入Geomagic studio軟體中。選擇「剪切按鈕」，創建切割平面，通過平面剪切將顱骨的缺損部分與完好部分分離，得到包含顱骨缺損的模型以及未包含顱骨缺損的模型。該切割平面平行於骨窗的法向投影，並且切割平面的分割邊緣與缺損骨緣的距離為15mm～20mm。通過大量的病例證明，採用該距離範圍，可以保證將骨緣周圍自體骨的最高曲率點保存下來滿足後續的曲面創建要求。切割平面可以選取YZ平面，通過調整「旋轉Y」、「旋轉Z」、位置度三個參數的值使切割平面的位置滿足上述要求。由於不同患者具有不同的顱骨缺損，其所使用的切割平面也是不同的。對於圖2示出的顱骨缺損病例而言，調整切割平面的參數為旋轉Y：16°，旋轉Z：-6°，位置度：38mm，可以將缺損部位完整的分離出來。
S3-2、在包含顱骨缺損的模型中，通過曲線創建命令沿著顱骨缺損靠近皮膚的外部邊緣選取曲率變化最大處，將曲率變化最大處的點連接成環，轉化成邊界，再將邊界內部的圖形刪除，創建出清晰的缺損邊界。同樣地，通過曲線創建命令沿著顱骨缺損靠近硬腦膜的內部邊緣選取曲率變化最大處，將曲率變化最大處的點連接成環，轉化成邊界，再將邊界內部的圖形刪除，創建出清晰的缺損邊界。由於CT圖像生成的缺損骨緣是不規則的，是無法利用的邊界。因此，本發明將缺損邊緣曲率變化最大處的點連接成環，可以創建內外部兩個邊界，再將兩個邊界內部不規則的缺損骨緣全部選中並刪除，可以得到清晰銳利的缺損邊界。
S3-3、通過逆向工程軟體的曲率計算功能按照缺損邊界周圍完好的自體骨的曲率擬合出待創建修復曲面，進而在缺損邊界處創建出修復體模型的內部修復曲面31和外部修復曲面32，分別如圖3a和3b所示。該步驟中可以利用逆向工程軟體如Geomagic studio軟體強大的補面及曲面計算的能力，通過填充單個孔命令重建出外部修復曲面及內部修復曲面。具體地，計算缺損邊界周圍完好的自體骨的曲率，由於缺損部位是曲面弧度趨勢的一種延續，可以按照現有曲面的曲率擬合出待創建曲面，進而可以在前述清晰銳利的缺損邊界處創建出修復體模型的內部和外部修復曲面，形成曲面模型。
S4、將步驟S3處理後的曲面模型導入數字模型雕刻軟體中，對內部修復曲面31和外部修復曲面32進行細節處理。
該步驟中將步驟S3重建出的曲面模型保存為OBJ格式文件並導入到數字模型雕刻軟體如Zbrush中，對修復曲面的細節進行處理以求達到外觀形態完全復原的目標。在進行細節處理時，參照鏡像位置的顱骨形態，通過不同的操作筆刷對內部修復曲面和外部修復曲面的眉骨、顳骨和頂骨等較明顯的特徵部位進行調整。由於前期在Geomagicstudio軟體中創建出的內外和外部修復曲面是通過周圍的完好自體骨擬合出來的，只能實現與周圍骨的完好銜接，而本發明通過上述細節處理，可以將內外和外部修復曲面調整為與鏡像位置的顱骨呈對稱狀態，使顱骨缺損修復體的修復效果更為美觀。
S5、將細節處理後的曲面模型導入逆向工程軟體中，將內部修復曲面31和外部修復曲面32縫合成封閉實體後構成修復體模型3，並將該修復體模型3與步驟S2得到的顱骨三維模型做對齊處理，即通過布爾運算修正修復體模型3的邊緣與缺損骨緣吻合。
該步驟中通過Geomagic studio軟體中的橋接命令將內部和外部的修復曲面進行封裝，並對修復體模型3的邊緣與原顱骨三維模型進行布爾減操作。這樣可以保證修復體模型的邊緣與基於CT圖像建立的顱骨三維模型的缺損骨緣形態完全貼合，得到最終的修復體的數位化模型，如圖4所示。
S6、將步驟S5得到的修復體模型3進行翻模操作，得到用於刀路編程的上模與下模加工數據，之後通過五軸數控加工中心加工出實體的模具。
該步驟中將步驟S5得到的修復體模型3進行分離處理，通過Geomagic studio軟體完成翻模操作後得到上模及下模兩部分實體，之後輸出IGS格式文件。利用傳統的工業設計軟體將IGS格式文件進行刀路的模擬進而轉化成數控加工中心能夠識別的刀路代碼，從而加工出實體的不鏽鋼模具。該刀路的編程可以使用Pro/E、UG、Mastercam等軟體完成。優選地，該不鏽鋼模具可進行氧化、噴砂處理。請參閱圖5a和5b，分別為上模41和下模42的結構圖。上模41和下模42合模後所形成的型腔與步驟S5得到的修復體模型3的形狀一致。優選地，上模41的上表面為平面，下表面與修復體模型3的外部修復曲面32相同。下模42的上表面與修復體模型3的內部修復曲面31相同，下表面為平面，且與上模41的上表面平行。這樣可以保證生產時對模具所加的壓力可以有效的作用在原材料上。並且本發明中上模41和下模42的接觸面需要完全吻合，保證加壓後形成封閉的型腔不溢料。
S7、將礦化膠原/聚己內酯混合懸液倒入下模42中，蓋上上模41。將模具連同其中所灌注的混合懸液一起放置在-20℃的冰箱中預凍，待混合懸液冷凍成固體後卸去上模41，然後將下模42和其中的固體放入冷凍乾燥機中進行冷凍乾燥操作至質量不再發生變化後取出，脫去模具，得到實體的礦化膠原基顱骨缺損修復體5。優選地，將混合懸液和模具放置在冰箱中預凍成固體後，對模具施加壓力，壓力大小為6Mpa～8Mpa，保壓時間為1～3分鐘，優選2分鐘。之後再卸去上模41進行冷凍乾燥。請參閱圖6，為本發明製備的礦化膠原基顱骨缺損修復體應用於顱骨缺損修復的效果示意圖。
本發明中採用的礦化膠原/聚己內酯混合懸液通過以下方法製備：
步驟S7-1、將膠原溶於鹽酸、硝酸或醋酸中的任何一種，配製成膠原的酸溶液，其中膠原濃度為5.0×10-5～5.0×10-3g/mL。
步驟S7-2、持續攪拌步驟S7-1所得溶液，緩慢滴加含鈣離子的溶液，鈣離子的加入量為每克膠原對應加入鈣離子0.01～0.16mol。
步驟S7-3、持續攪拌步驟S7-2所得溶液，緩慢滴加含磷酸根離子的溶液，磷酸根離子的加入量與步驟S7-2中鈣離子加入量的摩爾比為Ca/P＝1/1～2/1。
步驟S7-4、持續攪拌步驟S7-3所得溶液，緩慢滴加NaOH溶液至混合體系pH＝6～8，當pH＝5～6時，混合體系開始出現沉澱，當pH＝7時，混合體系出現白色懸濁液。
步驟S7-5、將步驟S7-4所得混合體系靜置24～120小時，分離出沉澱並洗去雜質離子，隨後對混合體系進行濃縮，直至獲得固液比為0.03～0.06g/mL的礦化膠原膠凍。
步驟S7-6、將步驟S7-5獲得的礦化膠原膠凍進行冷凍乾燥，獲得礦化膠原粉。
步驟S7-7、將分子量為50,000～500,000的聚己內酯在有機溶劑中配製成質量體積濃度為0.08～0.16g/mL的溶液。
步驟S7-8、在步驟S7-7所得聚己內酯溶液中加入步驟S7-6所得的礦化膠原粉，並充分攪拌至混合均勻，製得礦化膠原/聚己內酯混合懸液，其中礦化膠原/聚己內酯的質量比為6:4～2:8，並使混合懸液的質量體積濃度為0.2～0.3g/mL。
本發明還相應提供了一種基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體，採用如前所述的基於數字重建的礦化膠原基顱骨缺損修復體的製備方法製得。本發明應用醫學逆向和三維重建技術以完成銳化骨緣、擬合曲面、細節創建、縫合曲面、求解個性化骨緣等一系列步驟，生產的礦化膠原基顱骨缺損修復體可以實現個性化定製，其邊緣與患者的顱骨缺損骨緣形態互補，完全貼合，無需術中二次修整。該個性化定製的顱骨缺損用修復體的厚度也與周圍完好骨組織相匹配，修復術後整體顱骨外觀形態與損傷前無異。並且，該礦化膠原基顱骨缺損修復體使用的生物活性材料為礦化膠原/聚己內酯複合材料，在保證抗壓、抗彎強度的同時，具有良好的成骨活性，材料通過細胞的爬行替代作用逐漸被動降解，在顱骨缺損處引導新骨生長，保證了術後顱骨痊癒的效果。此外，顱骨缺損修復的意義已不單單是還原顱骨的整體封閉狀態及正常的神經系統功能。還原患者顱面部的初始狀態對於患者的心理重建也起到了至關重要的作用。
最後應說明的是：以上實施例僅用以說明本發明的技術方案，而非對其限制；儘管參照前述實施例對本發明進行了詳細的說明，本領域的普通技術人員應當理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特徵進行等同替換；而這些修改或者替換，並不使相應技術方案的本質脫離本發明各實施例技術方案的精神和範圍。