由包含聚羥基鏈烷酸酯的材料製作的三維結構體、骨填充材料的製備用試劑盒以及骨髓內釘的製作方法

2023-06-05 05:50:11

由包含聚羥基鏈烷酸酯的材料製作的三維結構體、骨填充材料的製備用試劑盒以及骨髓內釘的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種材料，其用於在向骨折部位填充骨水泥時防止骨水泥洩漏到骨外。在向骨折部位填充骨水泥時，通過使用由包含聚羥基鏈烷酸酯的材料所製作的三維結構體，可防止骨水泥洩漏到骨外。
【專利說明】由包含聚羥基鏈烷酸酯的材料製作的三維結構體、骨填充材料的製備用試劑盒以及骨髓內釘
[0001]技術領域
[0002]本發明涉及由包含聚羥基鏈烷酸酯的材料製作的三維結構體、骨填充材料的製備用試劑盒以及骨髓內釘，其適用於對骨質疏鬆症導致的變脆的骨骼的治療。

【背景技術】
[0003]伴隨著社會老齡化，近年來骨質疏鬆症以及脆性骨折不斷增加。大腿骨頸部骨折一年發生15萬件，需要2500億日元的醫療費，其中相當一部分是即使未摔倒也會發生的脆性骨折。脆性骨折在初期不發生錯位(由於骨折後的骨偏移或彎曲，其結果骨折部位可見變形)，但會慢慢地發生錯位，最終不得不實施高介入、高費用的外科手術。
[0004]作為骨折部位的外科手術，通常使用下述方法:將金屬制的板置於骨折部位，使用螺釘將板固定至骨骼的固定板法；或者是在骨骼中心部位的骨髓腔內，從骨骼端部植入金屬制的長棒，使用螺釘將棒進行固定的骨髓內釘固定法。然而，若對骨質疏鬆症或脆性骨折的患者實施上述外科手術，由於骨骼強度較金屬強度低，時常發生脫位、再錯位等各種麻煩。
[0005]作為骨折部位的其他外科手術，公知的有:抽取骨髓，向其中插入設置了由生物體吸收材料等所形成的鞘的結構骨架，插入後將結構骨架擴大，並填充骨水泥的方法(參照專利文獻I)。
[0006]此外，最近針對基於骨質疏鬆症的背部骨折導致的疼痛未得到改善的患者，球囊擴張椎體後凸成形術(Balloon Kyphoplasty)從2011年I月起成為保險診療的對象,在日本廣泛使用。所述方法如下:(I)從背部向背的骨折部位插入帶有小球囊的器具，(2)使得椎體中的球囊膨脹從而將受傷的骨骼恢復至骨折前的形狀，(3)接著取出球囊，在椎體內形成空間，(4)填充骨水泥以充滿所形成的空間，手術在約I小時左右完成，作為較低介入的治療方法而備受關注。
[0007]然而，就球囊擴張椎體後凸成形術而言，(I)首先插入矽制的球囊，通過用球囊擠壓骨髓中的作為海綿狀的骨的海綿骨來製作出壁從而確保了空間，由此可以在目標部位防止骨水泥洩漏的同時並確保注入骨水泥，但若骨折部位周圍較硬的骨骼(皮質骨)斷裂，則無法阻止從該部位的洩漏，(2)球囊擴張椎體後凸成形術中使用的骨水泥並不使用鈣骨水泥，而是使用被稱作甲基丙烯酸甲酯的樹脂。該樹脂強度優異，可迅速地確保骨強度，但是該材料無法和骨骼直接結合，在固化時會放熱至接近90度，因此會對周圍組織產生影響，
(3)經固化了的甲基丙烯酸甲酯過硬，因此若用於骨骼原本就較脆弱的患者，對於使用部位周圍的骨骼而言，存在如下問題:即誘發強度弱於固化後的甲基丙烯酸甲酯的部位的骨折。
[0008]進一步地，若骨水泥從填充部位洩漏至骨外，流入血管中，會有引起肺栓塞的危險。為解決上述問題，公知在骨折部位等骨損傷部位填充骨水泥時，為防止骨水泥洩漏且防止固化時間遲延，使用血纖維蛋白片、骨膠原片或由選自聚乳酸、聚乙醇酸的均聚物或共聚物中的I種形成的生物體吸收性材料來包裹骨水泥糊料(參照專利文獻2)。
[0009]此外，作為有效地誘導骨骼再生能力的化學組合物的緩釋系統以及良好地適用於患部的材料，公知有:以聚乳酸(PLA)或聚乳酸與聚乙醇酸(PGA)的共聚物、聚乙二醇(PEG)、聚己內酯(PCL)以及PLA、PGA、PEG以及PCL的共聚物之類的合成高分子，血纖維蛋白、骨膠原、海藻酸、透明質酸、幾丁質、殼聚糖之類的天然高分子為主成分且含有矽氧烷的物質所形成的海綿狀的三維立體結構體(參照專利文獻3)。
[0010]然而，向骨折部位填充骨水泥時，需要將具有粘度的骨水泥糊料無縫隙地浸入至形狀不規則的骨髓腔的各個角落，上述專利文獻I的鞘由骨膠原、聚酯纖維、聚乳酸等材料製造，欠缺柔軟性，因此在與骨骼的密合性方面存在問題。
[0011]此外，對於上述專利文獻2中記載的生物體吸收性材料、專利文獻3中記載的三維立體結構，其伸長性不優異，因此無法耐受在注入骨水泥糊料時的壓力，骨水泥從三維結構體洩漏，結果存在下述問題:可能流至血管內，以及難以將具有粘度的骨水泥糊料填充至骨骼的各個角落。
[0012]而且，上述專利文獻I中記載的結構骨架等從骨內增強骨折部位的骨髓內釘大多由金屬製作，若在外科手術後再次骨折，則有金屬從骨折部位飛出骨骼外，傷及機體組織的可能。
[0013]另一方面，在骨折部位的手術中不使用骨髓內釘，僅僅填充具有骨傳導性的磷酸鈣系骨水泥的情況下，骨水泥在固化後的狀態下缺乏彈性，有因彎曲、拉伸、壓縮等應力發生斷裂的危險。例如，在因骨質疏鬆症引起脊椎壓迫骨折的患者的骨折部位(脊椎部)使用磷酸鈣系骨水泥時，對固化後的磷酸鈣系骨水泥施加較高的壓力的情況下，不能充分地保持長期的機械強度，難以穩定地保持所需的形狀。因此儘管公知有在磷酸鈣系骨水泥中分散有具有捲曲性的纖維的骨填充材料，但仍無法滿足彎曲、拉伸強度(參照專利文獻4)。
[0014]現有技術文獻
[0015]專利文獻
[0016]專利文獻1:日本特開2008-500140號公報
[0017]專利文獻2:日本特開2000-262609號公報
[0018]專利文獻3:日本特開2011-212039號公報
[0019]專利文獻4:國際公開2008/026596號


【發明內容】

[0020]發明要解決的問題
[0021]本發明是為了解決上述問題而完成的，經過深入研究，新發現了:由包含聚羥基鏈烷酸酯(下文也記作「PHA」)的材料所製作的三維結構體，(I)耐熱特性優異，因此，可用於防止對固化時放熱的甲基丙烯酸甲酯進行填充時的洩漏，可用作對包括磷酸鈣等具有骨傳導性的骨水泥在內的現有使用的所有骨水泥進行填充時的洩漏防止材料，(2)具備非常優異的伸長性，因此，注入骨水泥糊料時會相應地伸長，可以將骨水泥填充至具有凹凸的骨髓腔內的各個角落，(3)與聚乳酸等現有的生物分解性材料相比，在生物體內的生物分解特性優異，因此，若用於磷酸鈣等具有骨傳導性的骨水泥的填充時，骨水泥和骨迅速接觸，促進骨再生。
[0022]進一步地，本發明中新發現了:使用生物分解性材料製作骨骼內釘，通過組合使用上述三維結構體、由生物分解性材料製作的骨骼內釘以及骨水泥，即使不使用金屬，也可獲得可充分耐受彎曲、拉伸、壓縮等應力的骨填充材料，從而完成了本發明。
[0023]S卩，本發明的目的在於提供:(1)由包含PHA的材料製作的三維結構體，(2)由生物分解性材料製作的骨髓內釘，⑶包含有由包含PHA的材料製作的三維結構體、由生物分解性材料製作的骨髓內釘以及骨水泥材料的骨填充材料的製備用試劑盒。
[0024]解決問題的方法
[0025]本發明涉及如下所示的(I)由包含PHA的材料製作的三維結構體，⑵由生物分解性材料製作的骨髓內釘，(3)包含有由包含PHA的材料製作的三維結構體、由生物分解性材料製作的骨髓內釘以及骨水泥材料的骨填充材料的製備用試劑盒。
[0026](I) 一種三維結構體，其由包含聚羥基鏈烷酸酯的材料製作。
[0027](2)根據上述(I)所述的三維結構體，其中，所述三維結構體用於在向骨折部位注入骨水泥時防止骨水泥洩漏。
[0028](3)根據上述(I)或(2)所述的三維結構體，其中，所述聚羥基鏈烷酸酯為選自
3-羥基丁酸、3-羥基戊酸、4-羥基丁酸中的至少2種的共聚物。
[0029](4)根據上述(I)?(3)中任一項所述的三維結構體，其中，所述三維結構體是將由包含聚羥基鏈烷酸酯的材料所製作的直徑I?100 μ m的纖維堆積而成的。
[0030](5)根據上述(I)?⑷中任一項所述的三維結構體，其中，所述三維結構體伸長200%以上。
[0031](6) 一種骨填充材料的製備用試劑盒，其包含:
[0032]上述(I)?(5)中所述的三維結構體、由生物分解性材料製作的骨髓內釘以及骨水泥。
[0033](7)根據上述(6)所述的骨填充材料的製備用試劑盒，其中，所述骨髓內釘是具有可將骨水泥漏出的尺寸的網狀結構的筒狀物。
[0034](8)根據上述(6)或(7)所述的骨填充材料的製備用試劑盒，其中，所述骨水泥選自甲基丙烯酸甲酯或具有骨傳導性的材料。
[0035](9) 一種骨髓內釘，其由生物分解性材料製作。
[0036](10)根據上述(9)所述的骨髓內釘，其中，所述骨髓內釘是具有可將骨水泥漏出的尺寸的網狀結構的筒狀物。
[0037]發明效果
[0038]本發明的由包含PHA的材料製作的三維結構體的耐熱特性優異，因此，可用於防止對固化時放熱的甲基丙烯酸甲酯進行填充時的洩漏，可用作對包括磷酸鈣等具有骨傳導性的骨水泥在內的現有使用的所有骨水泥進行填充時的洩漏防止材料。此外，本發明的三維結構體具備非常優異的伸長性，因此，注入骨水泥糊料時會相應地伸長，可以將骨水泥填充至具有凹凸的骨髓腔內的各個角落，進而，與聚乳酸等現有的生物分解性材料相比，在生物體內的生物分解特性優異，因此，若用於磷酸鈣等具有骨傳導性的骨水泥的填充時，骨水泥和骨骼迅速接觸，促進骨骼再生。
[0039]通過組合使用本發明的由包含PHA的材料製作的三維結構體、由生物分解性材料製作的骨髓內釘和骨水泥，骨水泥的彎曲強度顯著提高。因此，可以使用具有骨傳導性、優選用作骨折部位的填充材料、但其彎曲性較弱而難以單獨使用的磷酸鈣系骨水泥作為填充材料，由此，即使在填充了現有的強度較強的甲基丙烯酸甲酯的骨折部位，也可以使用具有骨傳導性的骨水泥。
[0040]此外，與現有的金屬不同，使用本發明的由生物分解性材料製作的骨髓內釘，即使再次骨折也不用擔心傷及機體組織。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0041][圖1]圖1是代替圖的照片，是本發明的骨髓內釘的照片。
[0042][圖2]圖2是表示本發明的由包含PHA的材料製作的三維結構體、由生物分解性材料製作的骨髓內釘、骨水泥的使用方法的一例的圖。
[0043][圖3]圖3是代替圖的照片，
[0044](a)是實施例1中製作的PHA-18 (10 μ m)的無紡布的SEM照片，
[0045](b)是比較例I中製作的PLLA (2 μ m)的無紡布的SEM照片，
[0046](c)是比較例2中製作的PLLA(10 μ m)的無紡布的SEM照片。
[0047][圖4]圖4是表示實施例1中製作的PHA-18(10 μ m)的無紡布、比較例I中製作的PLLA(2 μ m)的無紡布、比較例2中製作的PLLA(10 μ m)的無紡布的應力-應變曲線的圖表。
[0048][圖5]圖5是表示實施例2中製作的PHA-18的海綿狀材料、比較例3中製作的PLLA的海綿狀材料、比較例4中製作的PLGA的海綿狀材料的荷重-應變曲線的圖表。
[0049][圖6]圖6是代替圖的照片，是表示下述狀態的照片:在實施例3及比較例5中，向玻璃瓶中製作的不均勻形狀的模型內插入帶有袋狀無紡布的注入注射器，注入B1PEX前的狀態。
[0050][圖7]圖7是代替圖的照片，是表示下述狀態的照片:在實施例3及比較例5中，向玻璃瓶中製作的不均勻形狀的模型內，從帶有袋狀無紡布的注入注射器前端注入B1PEX過程中的狀態。
[0051][圖8]圖8是代替圖的照片，是比較例5中的從橫向觀察到的注入B1PEX過程中的狀態的放大照片。
[0052][圖9]圖9是代替圖的照片，是實施例3中的從橫向觀察到的注入B1PEX過程中的狀態的放大照片。
[0053][圖10]圖10是代替圖的照片，是在實施例4和比較例6中，注入甲基丙烯酸甲酯系骨水泥，並經過20分鐘後的照片。
[0054][圖11]圖11是代替圖的照片，(a)是按照實施例6的順序進行了治療的兔子在I個月後的X光照片，(b)是按照比較例7的順序進行了治療的兔子在I周后的X光照片。
[0055][圖12]圖12是代替圖的照片，(a)是表示三點曲線試驗的強度試驗機(MTS858Mini B1nix II)的外觀的照片，(b)是試樣和壓頭部分的放大照片。
[0056][圖13]圖13是表示有骨髓內釘(實施例7)和無骨髓內釘(比較例8、9)的強度試驗結果(應力-位移圖)，表示壓頭的移動時間和彎曲應力值之間的關係的圖。
[0057][圖14]圖14是表示有骨髓內釘(實施例7)和無骨髓內釘(比較例8、9)的彎曲應力的最大值的圖。
[0058][圖15]圖15是表示有骨髓內釘(實施例7)和無骨髓內釘(比較例8、9)在破壞時所需能量的比較的圖。

【具體實施方式】
[0059]以下對(I)由包含PHA的材料製作的三維結構體、⑵由生物分解性材料製作的骨髓內釘、⑶包含有由包含PHA的材料製作的三維結構體、由生物分解性材料製作的骨髓內釘及骨水泥材料的骨填充材料，進行詳細說明。
[0060]首先，本發明的三維結構體是指無紡布、海綿狀等由包含PHA的材料製作的纖維(以下記作「PHA纖維」)呈現堆積狀態，而並非如編織物那樣地進行編織。
[0061]公知在本發明的三維結構體的製作中使用的PHA是生物分解性材料，其以帶有羥基的烷烴酸作為構成單體，所述單體形成酯鍵而形成聚合物。
[0062]作為構成PHA的代表性單體，可以列舉:3_羥基丁酸(3HB)、3_羥基戊酸(3HV)、
4-羥基丁酸(4HB)、3-羥基丙酸(3HP)、3-羥基己酸(3HH)、3-羥基辛酸(3H0)、3-羥基癸酸(3HD)、4-羥基戊酸(4HV)等。可以單獨使用上述單體形成聚合物，也可以組合使用2種以上的單體形成無規共聚物或嵌段共聚物。作為由單一單體製作的聚合物的一例P(3HB)，熔點為170?180°C，可充分耐受甲基丙烯酸甲酯固化時的放熱。另一方面，P(3HB)的結晶性較高，硬且脆，為了與具有凹凸的骨髓腔的各個角落密合，優選使其具有柔軟性，優選製成P (3HB-共-3HV)、P (3HB-共-4HB)、P (3HB-共-4HV)等共聚物。可通過適宜調整共聚物的構成單體的比率使其具有柔軟性。
[0063]另一方面，儘管可以通過製成共聚物獲得柔軟性，但共聚物的玻璃化轉變溫度會變低。因此，在考慮柔軟性及耐熱性的基礎上，對共聚比率進行調整即可，例如，對於P(3HB-共-3HV)而言，共聚物中的3HV的比例以摩爾比來計，優選為5?50%，更優選為10?20%。此外，對於P (3HB-共-4HB)而言，共聚物中的4HB的比例以摩爾比來計，優選為5?50%，更優選為10?20%。上述比率的PHA可以按照公知的方法來製造，也可以使用例如G5JAPAN公司製造的PHA-18(3HB: 4HB = 82: 18)等市售品。
[0064]此外，分子量優選為50?3000kDa，更優選為300?1500kDa。若分子量為50kDa以下，則分解性激烈，若為3000kDa以上，則分解甚至需要數年以上，不優選。
[0065]本發明的三維結構體可以僅由上述PHA來製作，也可以添加乙醇酸等。
[0066]三維結構體按照下述來製作:使PHA材料溶解在氯仿、二氯甲烷等溶劑中，同時使用已調整至可製作PHA纖維的粘度的溶液或漿料(以下記作「PHA溶液」)，按照靜電紡絲法實施紡絲來製作。靜電紡絲法是指:對PHA溶液施加正高電壓，在通過噴嘴將PHA溶液噴霧至帶負電的收集器的過程中，使PHA溶液進行PHA纖維化的方法。製作的三維結構體可以根據PHA溶液從噴嘴向收集器噴出時是否在送風條件下進行或者根據送風的程度來調整。若在不送風的條件下噴出PHA溶液，則飛出的PHA溶液被電場力拉伸而纖維化，PHA纖維堆積在收集器上。此時，若堆積在收集器上的PHA纖維含有溶劑，則PHA纖維軟化摺疊，由此PHA纖維進行二維堆積，製作出無紡布。
[0067]與其相比，若在送風條件下進行噴出，則促進溶劑的揮發，可使PHA纖維以幾乎不含溶劑的狀態到達收集器。因此，堆積在收集器上的PHA纖維幾乎不含溶劑，不會軟化而保持纖維形狀，PHA纖維不發生摺疊，進行三維堆積。纖維之間的粘接較少，所得到的三維結構體進一步伸長，由此，在製作三維結構體時，適當調整送風量來獲得所需的伸長量即可。
[0068]此外，除了上述方法，也可以將收集器浸潰在充滿乙醇等的容器中，實施靜電紡絲法。在該方法中,可將PHA纖維誘導至乙醇等中，此時,溶劑對乙醇等溶出，纖維之間變成不粘接。若回收漂浮的纖維，則纖維之間自然地纏繞，可得到海綿狀材料。為了使纖維容易纏繞，也可組合使用攪拌等。
[0069]由包含PHA的材料製作的三維結構體可通過注入骨水泥時的壓力發生伸縮而不會從三維結構體的間隙洩漏骨水泥，而且，在與骨的內面接觸後，骨水泥必須不發生洩漏。骨水泥通常是通過注射器被注入骨髓腔的，此時的注射器的擠壓力根據骨水泥的材料及粘度而不同，需要在2?4MPa左右。從注射器的前端向後述骨髓內釘內部注入的骨水泥，流通過骨髓內釘的間隙而使三維結構體伸長，三維結構體伸長且最終與骨髓腔內的具有凹凸的骨面接觸，但若在骨髓腔內無間隙地填充骨水泥，則骨水泥擠壓三維結構體的壓力上升，變為與注射器的擠壓力接近的壓力。因此，本發明的由包含PHA的材料製作的三維結構體優選即使施加至少2?4MPa左右的壓力時骨水泥也不會洩漏。為使三維結構體具有上述特性，即使骨水泥的注入量增加也要滿足發生擴張而內壓不會上升，即，三維結構體固有的伸長量必須至少比骨髓腔內填充骨水泥時所需的伸長量更大，具體而言，可伸長約200%以上。
[0070]另一方面，後述的骨水泥中使用例如具有骨傳導性的磷酸鈣系骨水泥時，磷酸鈣等有助於骨再生，因此，優選與骨的內面接觸。因此，本發明的三維結構體即使處於注入骨水泥時三維結構體與骨髓腔內相接的狀態，骨水泥粒子也不會洩漏至外部，優選骨水泥的粒子呈現露出在三維結構體表面的狀態的尺寸。
[0071]為使三維結構體具有上述特性，取決於骨水泥的粒子大小及粘度，但也可調整PHA纖維的直徑大小。構成三維結構體的PHA纖維的直徑過大，則得到的三維結構體的間隙尺寸變大，擔心骨水泥粒子發生洩漏。此外，若PHA纖維的直徑過小，則得到的三維結構體的間隙尺寸變小，由於骨水泥糊料具有粘性，骨水泥粒子無法露出三維結構體的表面。因此，雖取決於所用的骨水泥的粒子大小及粘度，但PHA纖維的平均直徑優選為約I?100 μ m，更優選為約5?20 μ m。
[0072]本發明的PHA纖維是按照靜電紡絲法，將噴出的溶液或漿料利用電場力而拉伸實現纖維化，因此可通過調整溶液或漿料的粘度來控制平均直徑。若粘度較大，則得到的平均直徑變粗，若粘度較小，則得到的平均直徑變細。為了製成上述平均直徑，可在考慮溶液的濃度、材料的分子量以及溶液的介電常數等的基礎上進行適當調整。此外，除了靜電紡絲法以外，也可以按照例如下述得到本發明的PHA纖維:在攪拌甲醇、乙醇等兩親性液體的過程中，由注射器向其中注射PHA溶液或漿料，通過攪拌來拉伸，從而得到本發明的PHA纖維。可通過調整PHA溶液或漿料的粘度以及攪拌的強弱，使拉伸PHA溶液或漿料的力發生變化，由此來控制PHA纖維的直徑。靜電紡絲法適宜製作直徑較細的PHA纖維，在攪拌甲醇、乙醇等兩親性液體的過程中，由注射器向其中注射PHA溶液或漿料的方法適宜製作直徑較粗的PHA纖維，根據所需直徑適當選擇即可。
[0073]本發明所使用的骨水泥只要可注入骨折部位並固化，則無特別限定，可以使用現有用於此種用途的各種組成的材料。例如，可以使用以聚甲基丙烯酸甲酯為主成分的骨水泥材料(例如，除聚甲基丙烯酸甲酯以外，還包含鋇粉末、甲基丙烯酸甲酯(單體)等的水泥材料)。
[0074]此外，除聚甲基丙烯酸甲酯以外，可以列舉磷酸鈣系水泥材料。磷酸鈣是構成骨的成分，是骨傳導性和生物體適應性也優異的、優選的骨水泥。此外，磷酸鈣系水泥材料作為構成骨填充材料的製備用試劑盒的材料，可直至實施固化處理前以固體形狀(典型地，為粉末形狀)直接保存，因此從構建本發明的試劑盒方面也優選。
[0075]作為磷酸鈣系水泥材料，可包含各種化學組成比的磷酸鈣。可優選列舉:羥基磷灰石(Caltl(PO4)6(OH)2)或可通過水解生成羥基磷灰石的化合物。例如，混合有α型磷酸三鈣(C1-Ca3(PO4)2)作為主成分且以其他磷酸鈣系化合物作為副成分的物質。例如，向α型磷酸三鈣中添加了羥基磷灰石、β型磷酸三鈣(P-Ca3(PO4)2)、磷酸四鈣(Ca4(PO4)2O)、磷酸氫鈣(CaHPO4.2Η20)等得到的物質。需要說明的是，也可以使用上述例示以外的磷酸鈣系化合物，所使用的化合物的組合只要是可形成羥基磷灰石的其他磷酸鈣系水泥基材(固化物)的組合即可，沒有特別限定。
[0076]此外，只要可獲得磷酸鈣系水泥基材(固化物)，也可以含有主成分磷酸鈣系化合物以外的化合物。例如，可含有將磷酸鈣系化合物中的Ca的一部分取代為其他元素(例如Sr、Ba、Mg、Fe、Al、Na、K、H)的化合物。或者，也可以含有PO4的一部分被取代為其他酸成分(例如C03、BO3> SO4, S14)的化合物。
[0077]上述磷酸鈣系骨水泥具有骨傳導性和生物體適應性，是作為骨折部位的填充材料的優選材料，但是，一直以來，由於其脆性，從未將其單獨用於長幹骨的骨折接合。然而，在本發明中，將其與由包含PHA的材料製作的三維結構體、由生物分解性材料製作的骨髓內釘一起使用，即使是針對較其他骨骼相比將較多地涉及彎曲、拉伸、壓縮等應力的長幹骨的骨折治療，也可以使用磷酸鈣系骨水泥。
[0078]本發明中使用的骨水泥可以將上述原料適當調整來製作，也可以使用市售品。例如，關於以甲基丙烯酸甲酯為主成分的骨水泥，市售有:Surgical Simplex (Stryker公司制)、Ostixm II(GC公司制)等商品名的商品，此外，關於具有骨傳導性的骨水泥，市售有:B1PEX-R(Advanced Flowset) (Η0ΥΑ 公司制)、Cela Paste (七 7 又一 ^ 卜)(日本特殊陶業公司制，銷售:小林Medical)、Primafix (日本MDM公司制)等商品名的商品。
[0079]如圖1所示，本發明所使用的骨髓內釘呈如下結構:將生物分解性材料編製成網狀結構的圓筒形的形態，若向圓筒形內腔注入骨水泥，則骨水泥通過網的間隙漏出至骨髓內釘的外部。骨髓內釘的直徑及長度只要小於使用其的骨折部位的骨內腔徑即可。此外，形成筒的編制層數越多，則耐彎曲性越得到提高，因此可在考慮使用其的部位的骨內腔徑、對骨折部位的彎曲、拉伸、壓縮等應力的基礎上，適當調整編制次數即可。此外，關於網眼的大小，只要適當調整縱向絲和橫向絲的間隔即可。
[0080]關於骨髓內釘的製作中使用的生物分解性材料，可以列舉:作為生物分解性樹脂的聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙二醇(PEG)、聚己內酯(PCL)、PHA的聚合物、或選自PLA、PGA、PEG、PCL及PHA中的2種以上的共聚物之類的合成高分子，除此以外，血纖維蛋白、骨膠原、海藻酸、透明質酸、幾丁質、殼聚糖之類的天然高分子。
[0081]由包含PHA的材料製作的三維結構體、由生物分解性材料製作的骨髓內釘、骨水泥材料可以在治療骨折部位時將其分別組合使用，也可以預先製成骨填充材料的製備用試劑盒，預先做好準備。
[0082]圖2是表示由包含PHA的材料製作的三維結構體、由生物分解性材料製作的骨髓內釘、骨水泥的使用方法的一例的圖。圖2(a)是長幹骨的端部，(b)是長幹骨的長軸方向剖面圖，(C)是注入骨水泥前長幹骨的軸方向垂直剖面圖，(d)是注入骨水泥後長幹骨的軸方向垂直剖面圖。
[0083]如圖2(a)所示，使用鑽孔機等在長幹骨的端部I形成小孔2。接著，在骨髓內釘3的周圍形成袋狀的三維結構體4，如圖2(b)所示，從小孔2插入長骨幹的內部。如圖2(c)所示，剛插入後，骨髓內釘3和三維結構體4未與長幹骨I的內面抵接，呈存在間隙的狀態。然後，若向骨髓內釘3的中心部注入骨水泥5，則如圖2(d)所示，注入的骨水泥5通過骨髓內釘3的網眼漏出至外側，伸長性優異的三維結構體4被擠壓擴張，直至與長幹骨I的內側相抵接，骨水泥5被填充至長幹骨I的內面的各個角落。使用具有骨傳導性的磷酸鈣系作為骨水泥5時，呈現三維結構體4與長幹骨I的內面相抵接的狀態，骨水泥5不會洩漏至三維結構體的外部，但成為骨水泥5的粒子的一部分露出至三維結構體的最外面的狀態。因此，具有骨傳導性的磷酸鈣與骨骼直接相抵接，由此容易促進骨的自我修復。
[0084]進一步地，構成本發明的三維結構體的PHA，與其他生物分解性材料相比，生物分解性優異。因此，骨水泥發生固化而不需擔心漏出至骨外，之後，PHA迅速被分解，因此，骨骼和骨傳導性材料之間不存在異物地形成一體，因此，更容易促進骨骼的自我修復。
[0085]以下示出實施例對本發明進行具體說明，所提供的所述實施例僅用於說明本發明，其【具體實施方式】用於參考。所述例示用於對本發明的特定【具體實施方式】進行說明，但並不意味著對本申請所公開的發明的範圍進行限定或限制。
[0086]實施例
[0087][實施例及比較例中使用的材料]
[0088].PHA:G5JAPAN 公司制 PHA-18 (3HB: 4HB = 82: 18)(以下記作 「PHA-18」。)
[0089].PLLA:LACEA (三井化學公司制，Mw:140kDa)
[0090].PLGA:Purasorb (註冊商標 ^DLG (Purac 公司制，Mw =HOkDa, PLA: PGA =75: 25)
[0091].氯仿(CHCl3):特級試劑，純度99.0%以上，KISHIDA化學株式會社
[0092].憐酸I丐系骨水泥:B10PEX_R (Advanced Flowset) (Η0ΥΑ 公司制)
[0093].甲基丙烯酸甲酯系骨水泥:0stron II (GC公司制)
[0094][三維結構體(無紡布)的製作]
[0095](實施例1)
[0096]將2g的PHA-18溶解在氯仿中，使PHA濃度達到6重量％。此時溶液的粘度為
2.8Pa.S。將上述溶液1mL裝入玻璃制注射筒中。在接地的旋轉鼓上卷上鋁箔作為收集器。安裝22G的注射針，施加1kV的電壓，使針部分帶正電荷，以0.35mm/分鐘擠出，在收集器上紡絲，製作厚度為0.1mm的無紡布。纖維徑為約10 μ m。使用示差掃描量熱計測定所獲得的無紡布的熔點及玻璃化轉變溫度，其結果，熔點為130°C，玻璃化轉變溫度為_20°C。
[0097](比較例I)
[0098]將2g的PLLA溶解至氯仿後，加入甲醇(和光純藥制，特級)，使其重量比為PLLA:氯仿:甲醇=10: 67.5: 22.5。此時溶液的粘度為0.5Pa.S。將上述溶液1mL裝入玻璃制注射筒中。在接地的旋轉鼓上卷上鋁箔作為收集器。安裝22G的注射針，施加15kV的電壓，使針部分帶正電荷，以0.35mm/分鐘擠出，在收集器上紡絲，製作厚度為0.1mm的無紡布。纖維徑為約2 μ m。使用示差掃描量熱計測定所獲得的無紡布的熔點及玻璃化轉變溫度，結果熔點為170°C，玻璃化轉變溫度為56°C。
[0099](比較例2)
[0100]將2g的PLLA溶解至氯仿後，使PLLA的濃度達到13重量％。此時溶液的粘度為3Pa*s。將上述溶液1mL裝入玻璃制注射筒中。在接地的旋轉鼓上卷上鋁箔作為收集器。安裝22G的注射針，施加15kV的電壓，使針部分帶正電荷，以0.35mm/分鐘擠出，在收集器上紡絲，製作厚度為0.1mm的無紡布。纖維徑為約10 μ m。使用示差掃描量熱計測定所獲得的無紡布的熔點及玻璃化轉變溫度，結果熔點為170°C，玻璃化轉變溫度為56°C。
[0101]圖3 (a)是實施例1中製作的PHA-18 (10 μ m)的無紡布的SEM照片，(b)是比較例I中製作的PLLA(2 μ m)的無紡布的SEM照片，(c)是比較例2中製作的PLLA(10 μ m)的無紡布的SEM照片。
[0102]此外，圖4表示將上述實施例1及比較例1、2中製作的無紡布裁切為長20mmX寬5mmX厚約0.1mm，在空氣中、室溫、十字壓頭速度為5mm/分鐘的條件下的應力-應變曲線。如圖4所示，直徑2 μ m的PLLA在應變量超過約50%時，纖維開始斷裂。需要說明的是，直徑2 μ m的PLLA顯示較高的最大應力，認為其原因在於纖維之間緊貼在一起，存在緻密化的部分。此外，直徑1ym的PLLA在應變量超過約20%時，纖維開始斷裂。另一方面，直徑10μ m的PHA-18，在應變量在20%?230%時應力均無變化，全部未斷裂而是被拉伸，確認到拉伸性能優異。
[0103][三維結構體(海綿狀材料)的製作]
[0104](實施例2)
[0105]將4g的PHA-18L溶解在氯仿中，使PHA濃度達到6重量％。此時溶液的粘度為
2.8Pa*So將上述溶液1mL裝入玻璃制注射筒中。向400X 200X40mm的塑料平底皿中裝入乙醇1.5L，並使得接地的直徑1mm的不鏽鋼板沉入其底部。向注射筒上安裝22G的注射針，施加1kV的電壓，使針部分帶正電荷，以0.35mm/分鐘擠出，在乙醇中紡絲。用鑷子將漂浮的纖維回收，置於濾紙上，在室溫乾燥。纖維的直徑為約ΙΟμπι。使用示差掃描量熱計測定所獲得的海綿狀物質的熔點及玻璃化轉變溫度，結果熔點為130°C，玻璃化轉變溫度為-20 0C ο
[0106](比較例3)
[0107]將4g的PLLA溶解在氯仿中，使PLLA的濃度達到10重量％。此時溶液的粘度為
2.5Pa*So將上述溶液1mL裝入玻璃制注射筒中。向400X 200X40mm的塑料平底皿中裝入乙醇1.5L，並使得接地的直徑1mm的不鏽鋼板沉入其底部。向注射筒上安裝22G的注射針，施加20kV的電壓，使針部分帶正電荷，以0.35mm/分鐘擠出，在乙醇中紡絲。用鑷子將漂浮的纖維回收，置於濾紙上，在室溫乾燥。纖維的直徑為約ΙΟμπι。使用示差掃描量熱計測定所獲得的無紡布的熔點及玻璃化轉變溫度，結果熔點為170°C，玻璃化轉變溫度為56°C。
[0108](比較例4)
[0109]將4g的PLGA溶解在氯仿中，使PLGA的濃度達到16重量％。此時溶液的粘度為3Pa*So將上述溶液1mL裝入玻璃制注射筒中。向400X 200X40mm的塑料平底皿中裝入乙醇1.5L，並使得接地的直徑1mm的不鏽鋼板沉入其底部。向注射筒上安裝22G的注射針，施加15kV的電壓，使針部分帶正電荷，以0.35mm/分鐘擠出，在乙醇中紡絲。用鑷子將漂浮的纖維回收，置於濾紙上，在室溫乾燥。纖維的直徑為約ΙΟμπι。使用示差掃描量熱計測定所獲得的無紡布的熔點及玻璃化轉變溫度，結果熔點為170°C，玻璃化轉變溫度為50°C。
[0110]將上述實施例2及比較例3、4中製作的海綿狀材料裁切為長20mmX寬5mmX厚約10mm。需要說明的是，實施例2及比較例3、4中製作的材料處於海綿狀的輕飄飄的狀態，因此其厚度是大致的尺寸。但是，所製作的所有材料的重量均為約1.Sg。圖5是表示上述材料在空氣中、室溫、十字壓頭速度為5mm/分鐘的條件下的應力-應變曲線。如圖5所示，PLLA, PLGA在施加荷重直至應變量約為200%時，纖維開始快速斷裂。需要說明的是，在圖上，雖然可見被拉伸至500?1000%，纖維自身卻幾乎不拉伸，因此，不斷地進行纖維的斷裂。另一方面，關於PHA-18，拉伸至622%均未發生斷裂，之後緩慢進行纖維的斷裂。然而，儘管在622%以上時存在斷裂的纖維，但如圖5所示，對PHA-18的海綿狀材料施加荷重時的曲線較為平緩。由該數據可知:斷裂的纖維量並不多，隨後纖維被拉伸，確認到:與由PLLA或PLGA製作的海綿狀材料相比較，由包含PHA的材料製作的海綿狀材料的拉伸特性優異。
[0111][磷酸鈣系骨水泥的注入實驗]
[0112](實施例3)
[0113]以瓶傾斜的狀態向口徑15mm、長50mm的玻璃瓶中注入矽樹脂並使其固化，由此製作矽樹脂從瓶底整面朝向瓶蓋的一端部傾斜而固化了的不均勻形狀的模型。然後，將上述實施例1中製作的無紡布製成袋狀，安裝在B1PEX-R(Advanced Flowset)中的注入注射器的前端，用絲線綁住根部將其固定。除了將攪拌方法及填充方法設定為6mL定量(set) ?液量4.0mL以外，按照所附的說明書製備B1PEX的糊料。接著向按照上述所製作的不均一形狀模型內插入安裝有無紡布的注入注射器，使用定量(set)中的注射器注入製備的 ΒΙ0ΡΕΧ。
[0114](比較例5)
[0115]除了使用上述比較例2中製作的PLLA的無紡布以外，與實施例3同樣地進行實驗。
[0116]圖6是表示如下狀態的照片:在實施例3及比較例5中，將安裝有袋狀無紡布的注入注射器插入玻璃瓶中製作的不均一形狀模型內，且注入B1PEX前的狀態。
[0117]圖7是表示實施例3及比較例5中注入B1PEX過程中的狀態的照片，實施例3中的用PHA製作的無紡布可以根據B1PEX的注入量如橡膠氣球般伸長。另一方面，對於比較例5中的用PLLA製作的無紡布，水泥從袋錶面浸出，成為小塊。
[0118]圖8是比較例5中的從橫向觀察到的在注入B1PEX過程中的狀態的放大照片，由照片可知，由PLLA製作的無紡布欠缺伸長性，因此在伸長一定程度以上之後，即使增加B1PEX的注入壓力也不會再伸長，B1PEX從無紡布的間隙浸出。
[0119]與此相比，由PHA製作的無紡布富有伸長性，因此如圖9所示，隨著注入B1PEX而伸長，即使插入部位是不均勻的形狀，也可確認到其以隨著該形狀將間隙包埋的方式伸長。
[0120][甲基丙烯酸甲酯系骨水泥的注入實驗]
[0121](實施例4)
[0122]將上述實施例2中製作的海綿狀材料製成袋狀，安裝在Ostron II中的注入注射器的前端，用絲線綁住根部將其固定。攪拌方法及填充方法除了著色為粉色以外，按照所附的說明書製備甲基丙烯酸甲酯的糊料。接著使用定量(set)中的注射器向袋狀的海綿狀材料內注入製備的甲基丙烯酸甲酯的糊料。
[0123](比較例6)
[0124]除了使用上述比較例3中製作的PLLA的海綿狀材料以外，與實施例4同樣地進行了實驗。
[0125]圖10是注入甲基丙烯酸甲酯系骨水泥並經過了 20分鐘後的照片。由圖10可知，幾乎未確認到由PHA製作的海綿狀材料從外部著色。另一方面，與由PHA製作的海綿狀材料進行比較，由PLLA製作的海綿狀材料確認到了變色。考慮其原因在於:甲基丙烯酸甲酯在固化時放熱，因此與由PHA製作的海綿狀材料相比，由PLLA製作的海綿狀材料的纖維與甲基丙烯酸甲酯系骨水泥進行反應，纖維結構產生散亂。由以上結果確認到:本發明的由包含PHA的材料製作的海綿狀材料即使對於固化時放熱的甲基丙烯酸甲酯系骨水泥而言，也具有洩漏防止效果。
[0126][生物分解性骨髓內釘的製作]
[0127](實施例5)
[0128]首先，使用編繩機製作PLLA的線的圓繩。編繩機使用Marusan臺式編繩機CK-N(圓井纖維機械株式會社)。PLLA的線使用直徑0.2mm的單絲，使用12根編織針進行平織，製作了直徑5mm左右的筒狀的圓繩。
[0129]接著,將製作的圓繩裁切成150mm的長度,疊層3層，向內側插入直徑為4mm聚四氟乙烯管。接著，使用刷子沒有遺漏地塗布約1mL的溶劑，使疊層的圓繩之間溶接。溶劑使用的是:向二氯甲烷(試劑特級，和光純藥公司制)和甲醇(和光一級，和光純藥公司制)以3: I的比例混合的溶液中、以2重量％的比例溶解了 PLLA所得到的溶劑。
[0130]疊層3層後的圓繩溶接後，將插入的聚四氟乙烯管拔出，最後將端部切齊，製作出外徑約5mm、內徑約4mm的骨髓內釘。
[0131 ][脆性骨折動物的製作]
[0132]為製作伴有骨脆性的骨質疏鬆症動物模型，使用生後20?25周、體重約3.5kg的雌兔，按照Castaneda等的方法,摘除卵巢2周後，以1.0mg/kg/天肌肉注射糖皮質激素,實施共計4周。接著，使用電動刀具將大腿骨遠端部製成1/2周性的骨折，為製作用於插入骨髓內釘的空間，使用鑽孔機鉸刀在兔的大腿骨遠端部(膝關節軟骨面)製成直徑7_的小孔，實施髓內鉸孔，將其作為脆性骨折兔模型。
[0133][脆性骨折動物的實驗]
[0134](實施例6)
[0135]使用4隻上述[脆性骨折動物的製作]中製作的脆性骨折兔模型進行動物實驗。在全身麻醉下，從上述小孔向大腿骨髓內插入實施例5中製作的骨髓內釘。插入時，使用上述實施例1中製作的PHA無紡布將骨髓內釘的周圍包裹，使得在注入B1PEX時糊料不會洩漏至骨外。B1PEX的製備與上述實施例3同樣地進行。注入後約15分鐘B1PEX的固化基本完成。
[0136](比較例7)
[0137]除了未使用骨髓內釘及PHA無紡布以外，按照與實施例6同樣的順序，對4隻脆性骨折兔模型羽注入B1PEX。
[0138]兔子在術後I?2小時從麻醉開始覺醒，開始步行。在經過I周后及經過I個月後對其拍攝X光照片，結果實施例6的4隻兔子中，在經I周后，有I只可見骨幹部骨折，其他3隻如圖11(a)所示，確認經I個月之後未再發生骨折，順利痊癒。
[0139]另一方面，對於比較例7的4隻兔子，也在經過I周后及經過I個月後對其拍攝X光照片，結果4隻兔子中的I只在經I個月後未再發現骨折，其他3隻如圖11 (b)所示，確認在I周后再次骨折。由上述結果可見將骨髓內釘和B1PEX組合使用的療法的有用性。
[0140][強度試驗]
[0141](實施例7)
[0142]將2個外徑16mmX內徑13mmX長35mm的丙烯酸管縱向排列並將其作為模型框，預先輕輕地將其纏繞成筒狀。將上述實施例1中製作的PHA無紡布包裹在除了將外徑設定為約10mm、內徑設定為約7mm以外均按照與實施例5相同的方法所製作的骨髓內釘(裁切成長65mm)上，並插入丙烯酸管內。接著，分別使用恆溫器(ISU Z U SKM-111S)將B1PEX粉劑、使用水浴(EYELA NTT-220)將相同液劑預先加熱至30°C，並按照與上述實施例3相同地製備B1PEX糊料後，從骨髓內釘的內側注入糊料，製成試驗片。需要說明的是，注入後將其在模擬體液(SBF)中浸潰10分鐘，使用恆溫器(ISUZU SKM-114S)保持在37°C。
[0143]使用上述製作的試驗片，進行了三點彎曲試驗。三點彎曲試驗使用圖12(a)所示的強度試驗機(MTS 858 Mini B1nix II)，在壓頭速度0.5mm/分鐘的條件下進行。圖12 (b)是試樣與壓頭部分的放大照片。需要說明的是，實施例7及後述的比較例8、9的η數設定為5。
[0144](比較例8)
[0145]除了未使用骨髓內釘以外，與實施例7相同地製作試驗片，進行了三點彎曲試驗。
[0146](比較例9)
[0147]除了未使用骨髓內釘及PHA無紡布以外，與實施例7相同地製作試驗片，進行了三點彎曲試驗。
[0148]圖13是表示有骨髓內釘(實施例7)及無骨髓內釘(比較例8、9)的強度試驗結果(應力-位移圖)，表示壓頭的移動時間和彎曲應力值之間的關係的圖。需要說明的是，圖13?15中，BP意指ΒΙ0ΡΕΧ。此外，比較例8、9的強度試驗結果幾乎為相同的結果，在圖13中以一個圖表示。由圖13可知:通過裝入骨髓內釘，即使施加長時間的應力也不會斷裂，彎曲強度顯著增加。
[0149]圖14表示有骨髓內釘(實施例7)及無骨髓內釘(比較例8、9)的彎曲應力的最大值，可知通過裝入骨髓內釘，彎曲應力的最大值提高4?5倍。
[0150]圖15表不對有骨髓內釘(實施例7)及無骨髓內釘(比較例8、9)的破壞所需要的能量進行比較，若裝入骨髓內釘，則破壞所需要的能量進一步提高。
[0151]由上述結果可知:與單獨使用具有骨傳導性而優選、但彎折及彎曲較弱的B1PEX的情況相比較，通過將本發明的由包含PHA的材料製作的三維結構體、由生物分解性材料製作的骨髓內釘及骨水泥組合使用，強度得到顯著提高。因此，對於使用現有的甲基丙烯酸甲酯進行骨折治療的部位，也可以利用具有骨傳導性的骨水泥。
[0152]工業實用性
[0153]按照本發明，通過使用由包含PHA的材料製作的三維結構體，可以在對骨折部位進行治療時，防止骨水泥洩漏至骨外。此外，本發明的由包含PHA的材料製作的三維結構體具有耐熱性，因此，可用於防止包括固化時放熱的甲基丙烯酸甲酯在內無論任何種類的骨水泥的洩漏，可進一步提高手術的安全性，因而在醫院、急救中心等醫療機構或大學醫學部等研究機構、教育機構，可作為骨折部位的治療材料加以利用。
【權利要求】
1.一種三維結構體，其由包含聚羥基鏈烷酸酯的材料製作。
2.根據權利要求1所述的三維結構體，其中，所述三維結構體用於在向骨折部位注入骨水泥時防止骨水泥洩漏。
3.根據權利要求1或2所述的三維結構體，其中，所述聚羥基鏈烷酸酯為選自3-羥基丁酸、3-羥基戊酸、4-羥基丁酸中的至少2種的共聚物。
4.根據權利要求1?3中任一項所述的三維結構體，其中，所述三維結構體是將由包含聚羥基鏈烷酸酯的材料所製作的直徑I?100 μ m的纖維堆積而成的。
5.根據權利要求1?4中任一項所述的三維結構體，其中，所述三維結構體伸長200%以上。
6.一種骨填充材料的製備用試劑盒，其包含: 權利要求1?5中所述的三維結構體、由生物分解性材料製作的骨髓內釘以及骨水泥。
7.根據權利要求6所述的骨填充材料的製備用試劑盒，其中，所述骨髓內釘是具有可將骨水泥漏出的尺寸的網狀結構的筒狀物。
8.根據權利要求6或7所述的骨填充材料的製備用試劑盒，其中，所述骨水泥選自甲基丙烯酸甲酯或具有骨傳導性的材料。
9.一種骨髓內釘，其由生物分解性材料製作。
10.根據權利要求9所述的骨髓內釘，其中，所述骨髓內釘是具有可將骨水泥漏出的尺寸的網狀結構的筒狀物。
【文檔編號】A61L31/00GK104245000SQ201380016099
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年3月26日 優先權日:2012年3月27日
【發明者】平田仁, 西塚隆伸, 夏目唯弘, 春日敏宏 申請人:國立大學法人名古屋大學, 國立大學法人名古屋工業大學