作為nk3受體拮抗劑的環丙基衍生物的製作方法
2023-06-05 17:18:51 1
專利名稱：作為nk3受體拮抗劑的環丙基衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為NK3受體拮抗劑的新型化合物，因此這些化合物可用於治療涉及NK3受體的疾病。
背景技術：
P物質(SP)、神經激肽A(NKA)和神經激肽B(NKB)三種速激肽廣泛分布於整個外周神經系統和中樞神經系統。這些神經肽的生物學作用主要是通過結合併在隨後活化這三種神經激肽受體NK1、NK2和NK3介導的。P物質被認為是NK1受體的內源性配體，同樣NKA和NKB被認為分別是NK2和NK3受體的內源性配體。但是，最新的數據表明，速激肽系統內存在交叉反應性，這可能在生理上相關的，因為NKA和NKB均能夠有效結合併活化NK1受體(有關綜述參見Maggi，CA等Trends Pharmacol Sci.1997，18，第351-5頁)。這三種受體亞型屬於G蛋白偶聯受體超家族，已經在不同的物種(包括小鼠、大鼠和人)克隆(Nakanishi SAnnu Rev Neurosci.1991，14，第123-36頁)。
這三種速激肽受體既在中樞又在外周表達。NK3受體主要在中樞部位表達，包括皮質、紋狀體、黑質緻密部、腹側被蓋區、下丘腦、杏仁核和海馬(Stroessl AJ等Brain Res.1990，534，第1-7頁，Koutcherov Y等Neuroreport.2000，11，第3127-31頁)。在外周，NK3受體表達的部位包括結腸、腎、肺和膀胱(Regoli D等TrendsPharmacol Sci.1988年8月；9(8)290-5，Kamali FCurr Opin InvestigDrugs.2001年7月；2(7)950-6)。在中樞，NK3受體表達於膽鹼能神經元(Chen LW等Neuroscience.2001；103(2)413-22)、去甲腎上腺素能神經元(參考Oury-Donat F等J Pharmacol Exp Ther.1995，274，第148-54頁)和多巴胺能神經元(Keegan KD等Br.J.Pharmacol.1992，105，第3-5頁)。與這些結果一致的是，有報導指出NK3受體的活化涉及調節不同的單胺遞質，例如多巴胺和乙醯膽鹼(Marco N等Neuropeptides.1998，32，第481-8頁，Stoessl AJ等Brain Res.1990，517，第111-6頁)、去甲腎上腺素(Jung M等Neuroscience.1996，74，第403-14頁)和5-羥色胺(Stoessl AJ等BrainRes.1990，517，第111-6頁)。
單胺系統的NK3受體介導調節作用支持NK3受體參與多種功能，包括記憶、學習、皮質功能以及行為控制(Yip J等Br J Pharmacol.1997，122，第715-25頁，Ding YQ等J Comp Neurol.1996，364，第290-310頁，Mileusnic D等Neurobiol Aging.1999，20，第19-35頁)，並且證實NK3受體是各種心理疾病和神經疾病的靶(Emonds-AltX等Can J Physiol Pharmacol.2002，80，第482-8頁，Kamali F，CurrOpin Investig Drugs.2001，2，第950-6頁，Langlois X等J PharmacolExp Ther.2001，299，第712-7頁)。實際上，有報導指出NK3受體參與調節焦慮症(Ribeiro SJ等Neuropeptides.1999，33，第181-8頁)。
此外，有報導指出NK3受體拮抗劑SR142801可有效治療精神分裂症，尤其是陽性症狀。SR142801在例如EP 673928中有介紹。下面圖示SR142801的結構(Kamali FCurr Opin Investig Drugs.2001，Jul；2(7)950-6)。
已有報導指出，在體內中樞的NK3受體活化介導高血壓和心動過速(Nagashima A等Brain Res.487，1989，第392-396頁，Takano Y等Brain Res.1990，528，第231-7頁，Picard P等Br J Pharmacol.1994，112，第240-9頁)，而外周的NK3受體活化介導低血壓和心動過緩(Couture R等Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.1989，340，第547-57頁)。其它體內研究指出NK3受體活化減少水、鹽和醇攝入(Massi M等Brain Res Bull.1991，26，第155-60頁；Massi M等Neurosci Lett.1988，92，第341-6頁；Ciccocioppo R等Brain ResBull.1994，33，第71-7頁)，NK3受體活化加上NK3受體定位到MCH神經元上支持NK3受體在調節食物攝取中的作用(Griffond B等JChem Neuroanat.1997，12，第183-9頁)。進一步的體內研究已證實NK3受體涉及水和電解質內環境平衡的腎調節(Yuan YDBr JPharmacol.1997，120，第785-96頁)。有報導指出NK3受體的活化抑制胃酸分泌(Improta G等Peptides.1991，12，第1433-4頁)、引起口部運動障礙(Liminga U等Pharmacol Biochem Behav.1991，38，第617-20頁)和水腫(Inoue H等Inflamm Res.1996，45，第316-23頁)。
有報導指出體外NK3活化具有促驚厥(proconvulsive)作用(Maubach KA等Neuroscience.1998，83，第1047-62頁)，並且介導局部缺血損傷的興奮過度(Stumm R等J Neurosci.2001，21，第798-811頁)。
已經證實選擇性高親和力非肽NK3受體拮抗劑是抗傷害藥(Fioramonti J等Neurogastroenterol Motil.2003，15，第363-9頁，Couture R等Life Sci.2000，66，第51-65頁，Julia V等Gastroenterology.1999，116，第1124-31頁，Coudore-Civiale MAEuropean Journal of Pharmacology 1998，361，第175-184頁)和鎮痛藥(HoughtonAK等Neuropharmacology.2000，39，第133-40頁)。另外，令人鼓舞的是研究證實NK3受體拮抗劑產生與抗內臟疼痛一致的作用預防便秘(Mayer EA等Gastroenterology.1999，116，第1250-2頁，Julia V等Gastroenterology.1999，116，第1124-31頁)。類似地，抑制NK3受體被認為預防炎性腸病的重要效應腸道炎症(Mazelin L等Life Sci.1998，63，第293-304頁)、咳嗽、氣道高反應性、微脈管超敏反應並減少支氣管收縮(Daoui S等Am J Respir CritCare MeD.1998，158，第42-8頁，Rumsey WL等J Pharmacol Exp Ther.2001，298，第307-15頁，Daoui S等Pulm Pharmacol Ther.1997 10，第261-70頁)。在多個報導中將抑制NK3受體作為治療帕金森病的策略(Arenas EJ Neurosci.1991，11，第2332-8頁，Kernel ML等J Neurosci.2002，22，第1929-36頁)。
據此，臨床前、體內和體外研究都支持NK3受體拮抗劑用於治療或預防多種不同的疾病，所述疾病包括精神分裂症、抑鬱症、焦慮症、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎症、炎性腸病、高血壓、水和電解質內環境不平衡、局部缺血、水腫和血漿外滲。
因此，需要NK3受體拮抗劑。本發明現已找到這樣的對NK3受體具有強親和力的化合物。
多個專利申請涉及公開作為NK受體拮抗劑的化合物，例如EP474561、EP 512901和WO 03/051869。某些專利申請特別涉及公開作為NK3受體拮抗劑的化合物，例如WO 9710211、US 5434158和EP 673928。US 5750549公開了作為NK1受體拮抗劑的環戊烷衍生物。
本發明化合物全是環丙基衍生物。正如下面的介紹，某些專利申請涉及不同的環丙烷衍生物。但是，這些專利申請沒有涉及NK3受體或其它NK受體。
JP 03056415介紹了用於治療腦缺血的下式的環丙烷衍生物 EP 68999介紹了用於治療抑鬱症的下式的環丙烷衍生物
發明概述本發明的目的是提供作為NK3受體拮抗劑的化合物。本發明部分化合物還對NK1和/或NK2受體具有親和力。
因此，本發明的一個方面涉及具有以下通式I的化合物或其鹽，尤其是其藥物可接受的酸加成鹽 其中各取代基如本文中定義。本發明特別提供這樣的化合物的(1S，2R)-異構體。
此外，本發明提供藥物組合物，該組合物包含本文定義的式I化合物或其藥物可接受的鹽。因此，本發明提供本文定義的式I化合物或其藥物可接受的鹽的醫藥用途。
本發明還提供本文定義的式I化合物或其藥物可接受的鹽在製備用於治療選自以下的疾病的藥物中的用途精神分裂症、精神病、抑鬱症、焦慮症、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎症、炎性腸病、高血壓、水和電解質內環境不平衡、局部缺血、水腫和血漿外滲。
另外，本發明還提供治療選自以下的疾病的方法精神分裂症、精神病、抑鬱症、焦慮症、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎症、炎性腸病、高血壓、水和電解質內環境不平衡、局部缺血、水腫和血漿外滲，所述方法包括給予治療有效量的本文定義的式I化合物或其藥物可接受的鹽。
發明詳述定義術語「滷素」是指氟、氯、溴或碘。
術語「C1-6-烷(烯/炔)基」是指C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。
術語「C1-6烷基」是指具有1-6個碳原子的支鏈或無支鏈的烷基，包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
術語「C2-6烯基」是指具有2-6個碳原子並包含一個雙鍵的基團，包括但不限於乙烯基、丙烯基和丁烯基。
術語「2-6炔基」是指具有2-6個碳原子並包含一個三鍵的基團，包括但不限於乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術語「C3-8-環烷(烯)基」是指C3-8-環烷基或C3-8-環烯基。
術語「C3-8-環烷基」是指具有3-8個碳原子的單環碳環或雙環碳環，包括但不限於環丙基、環戊基、環己基等。
術語「C3-8-環烯基」是指具有3-8個碳原子和一個雙鍵的單環碳環或雙環碳環，包括但不限於環丙烯基、環戊烯基、環己烯基等。
在術語「C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基」中，術語「C3-8-環烷(烯)基」和「C1-6-烷(烯/炔)基」的定義同上。
術語「C1-6-烷(烯/炔)基氧基」是指C1-6-烷(烯/炔)基-O-，其中C1- 6-烷(烯/炔)基的定義同上。
術語「C1-6-烷(烯/炔)基-羰基」、「C1-6-烷(烯/炔)基-氨基羰基」和「二-(C1-6-烷基)氨基羰基」分別是指C1-6-烷(烯/炔)基-CO-、C1-6-烷(烯/炔)基-NH-CO-和(C1-6-烷(烯/炔)基)2-N-CO-，其中C1-6-烷(烯/炔)基的定義同上。
在「C1-6-烷(烯/炔)基-氨基」、「二-(C1-6-烷基)氨基」、「C1-6-烷(烯/炔)基硫基」、「滷代-C1-6-烷(烯/炔)基」、「滷代-C1-6-烷(烯/炔)基-磺醯基」、「滷代-C1-6-烷(烯/炔)基-硫基」、「C1-6-烷(烯/炔)基磺醯基」和「C1-6-烷(烯/炔)基硫基」等術語中，術語「C1-6-烷(烯/炔)基」和「滷代」的定義同上。
本文使用的術語「醯基」是指甲醯基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-環烷(烯)基羰基或C3-8環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基和C3-8-環烷(烯)基的定義同上，芳基的定義見下文。
術語「硫代醯基」是其中的羰基被硫羰基置換的相應醯基。
術語「芳基」是指碳環芳族基團，例如苯基或萘基，尤其是苯基，包括取代或未取代的碳環芳族基團。因而，芳基任選被一個或多個選自以下定義的取代基清單中的取代基取代。因此，術語本文定義的芳基是指任選取代的碳環芳族基團，例如苯基或萘基，這樣所述芳族基團被一個或多個選自以下定義的取代基清單中的取代基(例如C1-6-烷基或滷素)取代。芳基優選為單環或雙環的。
術語「雜芳基」是指含至少一個碳原子以及一個或多個選自O、S或N的雜原子的芳族基團。本文使用的術語「雜芳基」是指單環或雙環雜環基團，包括但不限於吲哚基、噻吩基、嘧啶基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吡啶基和呋喃基，尤其是嘧啶基、吲哚基和噻吩基。本文使用的術語雜芳基包括取代或未取代的雜芳基。由此，雜芳基任選被一個或多個選自以下定義的取代基清單中的取代基(例如C1-6-烷基或滷素)取代。
本文使用的術語「單環雜芳基」是指含1-5個碳原子和一個或多個選自O、S或N的雜原子5-6元芳族體系。
因此，術語「雜芳基」是指5元單環，例如但不限於1H-四唑基、3H-1，2，3-噻唑基、3H-1，2，4-噻唑基、3H-1，2，5-噻唑基、1，3，2-噻唑基、1，3，4-噻唑基、1，4，2-噻唑基、3H-1，2，4-二唑基、1，3，2-二唑基、1，4，2-二唑基、3H-1，2，3-二噻唑基、3H-1，2，4-二噻唑基、1，3，2-二噻唑基、1，4，2-二噻唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、呋喃基、噻吩基、1H-五唑。
術語「雜芳基」還指6元單環，例如但不限於1，2，3-噻嗪基、1，2，4-噻嗪基、1，2，5-噻嗪基、4H-1，3，5-噻嗪基、1，4，2-噻嗪基、1，4，3-噻嗪基、1，2，3-二嗪基、1，2，4-二嗪基、4H-1，3，2-二嗪基、4H-1，3，5-二嗪基、1，4，2-二嗪基、2H-1，5，2-二嗪基、1，2，3-二噻嗪基、1，2，4-二噻嗪基、4H-1，3，2-二噻嗪基、4H-1，3，5-二噻嗪基、1，4，2-二噻嗪基、2H-1，5，2-二噻嗪基、2H-1，2，3-二嗪基、2H-1，2，4-二嗪基、2H-1，2，5-二嗪基、2H-1，2，6-二嗪基、2H-1，3，4-二嗪基、2H-1，3，5-二嗪基、2H-1，2，3-噻二嗪基、2H-1，2，4-噻二嗪基、2H-1，2，5-噻二嗪基、2H-1，2，6-噻二嗪基、2H-1，3，4-噻二嗪基、2H-1，3，5-噻二嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、2H-1，2-嗪基、2H-1，3-嗪基、2H-1，4-嗪基、2H-1，2-噻嗪基、2H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基、2H-吡喃基、2H-噻喃基(thiinyl)。
最後，術語「雜芳基」還指雙環，例如但不限於3H-1，2，3-苯並噻唑基、1，3，2-苯並二唑基、3H-1，2，3-苯並二噻唑基、1，3，2-苯並二噻唑基、苯並呋咱基、1，2，3-苯並二唑基、1，2，3-苯並噻二唑基、2，1，3-苯並噻二唑基、1H-苯並三唑基、1，2-苯並異唑基、2，1-苯並異唑基、苯並唑基、1，2-苯並異噻唑基、2，1-苯並異噻唑基、苯並噻唑基、1H-苯並咪唑基、1H-吲唑基、3H-1，2-苯並氧硫雜環戊烯基、1，3-苯並氧硫雜環戊烯基、3H-2，1-苯並氧硫雜環戊烯基、3H-1，2-苯並二氧雜環戊烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基、3H-1，2-苯並二硫雜環戊烯基、1，3-苯並二硫雜環戊烯基、1H-吲哚基、2H-異吲哚基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、1-苯並噻吩基、2-苯並噻吩基、1H-2，1-苯並嗪基、1H-2，3-苯並嗪基、2H-1，2-苯並嗪基、2H-1，3-苯並嗪基、2H-1，4-苯並嗪基、2H-3，1-苯並嗪基、1H-2，1-苯並噻嗪基、1H-2，3-苯並噻嗪基、2H-1，2-苯並噻嗪基、2H-1，3-苯並噻嗪基、2H-1，4-苯並噻嗪基、2H-3，1-苯並噻嗪基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基(phtalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、喹啉基、1H-2-苯並吡喃基、2H-1-苯並吡喃基、1H-2-苯並噻喃基或2H-1-苯並噻喃基。
術語「取代基清單」是指選自以下的取代基滷素、氰基、硝基、C1-6-烷基(例如甲基)、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1- 6烷氧基、C1-6-烷硫基、烷基磺醯基、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺醯基、C1-6-烷基羰基氨基和C1-6-烷基羰基C1-6-烷基氨基。
根據具體情況，本文中連同疾病或病症一起使用的術語「治療」還可包括預防。
本發明化合物及其鹽本發明涉及作為NK3受體拮抗劑的式I化合物。因此，這些產品可用於治療某些疾病，例如精神分裂症、精神病、抑鬱症、焦慮症或帕金森病。
一方面，本發明涉及式I化合物或其鹽，例如藥物可接受的鹽 其中-R1-R5獨立選自氫、滷素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；例如甲基)、C3-8-環烷(烯)基(例如C3-8-環烷基)、C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基(例如C3-8-環烷基-C1-6-烷基)、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基(例如C1-6-烷基氨基)、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基(例如二-(C1-6-烷基)氨基)、C1-6-烷(烯/炔)基羰基(例如C1-6-烷基羰基)、氨基羰基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基(例如C1-6-烷基氨基羰基)、二-(C1-6-烷(烯)基)氨基羰基(例如二-(C1-6-烷基)氨基羰基))、羥基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基(例如C1-6-烷氧基；例如甲氧基)、C1-6-烷(烯/炔)基硫基(例如C1-6-烷硫基，例如甲硫基)、滷代-C1-6-烷(烯/炔)基(例如滷代-C1-6-烷基，例如三氟甲基)、滷代-C1-6-烷(烯/炔)基磺醯基(例如三氟甲基磺醯基)、滷代-C1-6-烷(烯/炔)基硫基(例如三氟甲基硫基)和C1-6-烷(烯/炔)基磺醯基(例如C1-6-烷基磺醯基)；-R6選自氫、滷代-C1-6-烷(烯/炔)基(例如三氟甲基)、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基(例如甲基)、C2-6-烯基或C2-6-炔基)、C3-8-環烷(烯)基(例如C3-8-環烷基)和C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基(例如C3-8-環烷基-C1-6-烷基)；-R7為芳基或雜芳基；或者R7為芳基-CR8R9-，其中R8和R9獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；例如甲基)、C3-8-環烷(烯)基(例如C3-8-環烷基)和C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基(例如C3-8-環烷基-C1-6-烷基)；-n為0、1或2；Q選自(i)-(vii)，箭頭指示連接點
其中R10為任選取代的芳基；其中R11選自任選取代的芳基或任選取代的苄基、滷代-C1-6-烷(烯/炔)基磺醯基(例如三氟甲基磺醯基)、C1-6-烷(烯/炔)基磺醯基(例如C1-6-烷基磺醯基)、芳基磺醯基、芳基醯基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基(例如C1-6-烷基羰基)、氨基羰基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基(例如C1-6-烷基氨基羰基)和二-(C1-6-烷(烯)基)氨基羰基(例如二-(C1-6-烷基)氨基羰基)；其中R12為任選取代的芳基；其中R13為氫、羥基、氰基或氨基，或為下列基團之一-NHC1-6-烷(烯/炔)基(例如-NHC1-6-烷基、-NHC2-6-烯基或-NHC2-6-炔基；例如甲基)；-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2(例如-N(C1-6-烷基)2)；-NR14COR15，其中R14為氫或C1-6-烷(烯/炔)基，R15為C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環烷(烯)基；-NR16COCONR17R18，其中R16為氫或C1-6-烷(烯/炔)基，R17和R18獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基)或C3-8-環烷基；或者R17和R18與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷(烯/炔)基取代(即未被取代的或被取代的)；-NR19CONR20R21，其中R19為氫或C1-6-烷(烯/炔)基，R20和R21獨立選自氫和C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環烷基；或者R20和R21與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷(烯/炔)基取代(即未被取代的或被取代的)；-NR22SO2R23，其中R22為氫、C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環烷基，R23為氨基、C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環烷基；-COR24，其中R24為C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環烷基；-CONR25R26，其中R25和R26獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基和C3-8-環烷基；或者R25和R26與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷(烯/炔)基(尤其是C1-6-烷基)取代(即未被取代的或被取代的)；-NHCOOR42，其中R42為C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環烷(烯)基；其中X、Y和Z獨立選自化學鍵；O；NR27；CR28R29和S(O)m，其中m為0、1或2；其中R27選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基)、C3-8-環烷基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基、三氟甲基、醯基、硫代醯基和三氟甲基磺醯基；或者R27為R30SO2-、R30OCO-或R30SCO-，其中R30為C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基)、C3-8-環烷基或C3-8-環烷基-C1-6-烷基；或者R27為R31R32NCO-或R31R32NCS-，其中R31和R32獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基)、C3- 8-環烷基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基和芳基，其中所述芳基任選被例如一個或多個選自C1-6-烷基或滷素的取代基取代(即未被取代的或被取代的)；或者R31和R32與它們所連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜基；其中R28和R29獨立選自氫、滷素(例如氟)、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基)、C3-8-環烷基和C3-8-環烷基-C1-6-烷基；其中R33-R36獨立選自氫、滷素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基)、C3-8-環烷基、C3- 8-環烷基-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、滷代-C1-6-烷(烯/炔)基(優選三氟甲基)、三氟甲基磺醯基和C1-6-烷基磺醯基；其中R37-R38均為氫，或者合併在一起為亞乙基鏈-CH2-CH2-，形成氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-基；其中R39-R41獨立選自氫和本文定義的取代基清單；前提條件是X、Y和Z中僅僅一個可以為化學鍵，並且兩個相鄰的X、Y或Z不可以同時選自O和S。
為了進一步說明本發明，尤其對本發明化合物或其鹽來講，以下R1-R5的非限制性實施方案屬於本發明範圍R1-R5獨立選自氫、滷素、氰基、C1-6-烷基、C3-8-環烷基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基和三氟甲基；R1-R5獨立選自氫和C1-6-烷基；R1-R5獨立選自氫、Cl、F、氰基、甲基、甲氧基、甲硫基和三氟甲基；R1-R5為氫；R1-R5獨立選自氫和滷素；R1-R5獨立選自氫、氯和氟；R1-R5獨立選自氫和氯；R1-R5獨立選自氫和氟；R2為氯且R3為氫、R2和R3為氯、R2為氟且R3為氫、或者R2和R3為氟，其中其餘的R1-R5可以為例如氫或者它們還可以被上述清單的取代基取代；R1-R5中至少一個為F或Cl，例如本發明化合物的R3為F或Cl；R1-R5獨立選自H和氰基；R1-R5獨立選自H和C1-6-烷(烯/炔)基；R1-R5獨立選自H和C1-6-烷基，例如甲基或乙基；R1-R5獨立選自H和C1-6-烷(烯/炔)基氧基，優選C1-6-烷氧基，例如甲氧基；R1-R5獨立選自H和C1-6-烷硫基，例如甲硫基；R1-R5獨立選自H和三氟甲基；R1-R5中至少3個為氫，例如R1-R5中3個、4個或全部為氫；R1-R5之一被取代，例如R2或R3位被例如滷素(例如F或Cl)、C1-6-烷基(例如甲基)、C1-6-烷氧基(例如甲氧基)取代，而其餘的R1-R5為氫；R1-R5中有兩個被取代，例如R2和R3位被例如選自滷素(例如F或Cl)、C1-6-烷基(例如甲基)、C1-6-烷氧基(例如甲氧基)的基團取代，而其餘的R1-R5為氫。
為了進一步說明本發明，尤其對本發明化合物或其鹽來講，以下R6的非限制性實施方案屬於本發明範圍R6選自氫、滷代-C1-6烷基、C1-6-烷基、C3-8環烷基和C3-8-環烷基-C1-6烷基；R6選自氫和C1-6-烷(烯/炔)基；R6為氫；R6為C1-6-烷基；R6為甲基；R6為乙基。
當R7為芳基或雜芳基時，應理解為芳基和雜芳基是本文中定義的芳基和雜芳基，並且可從定義基團中選擇。
本發明的一個方面涉及R7為本文定義的芳基的式(I)化合物。為了進一步說明本發明，尤其對本發明化合物或其鹽來講，以下R7的非限制性實施方案(R7為芳基)屬於本發明範圍R7是未取代的苯基；R7是被一個或多個取代基取代的(例如單取代或二取代的)苯基，所述取代基獨立選自本文定義的取代基清單，包括例如滷素和C1-6-烷基；R7是未取代的苯基，R6為氫；R7是未取代的苯基，R6為甲基。
為了進一步說明本發明，尤其對本發明化合物或其鹽來講，以下R7的非限制性實施方案(R7為芳基-CR8R9-)屬於本發明範圍R8和R9獨立選自氫、C1-6-烷基、C3-8-環烷基和C3-8-環烷基-C1-6-烷基；R8和R9獨立選自氫和C1-6-烷基；R8和R9獨立選自氫和甲基；R8和R9為氫；R8為氫，R9為甲基；R8和R9為甲基。
應當理解的是當R7為「芳基-CR8R9」時，芳基-CR8R9-中的芳基是本文定義的芳基，即它可以具有例如一個或多個下述特徵所述芳基是單環或雙環的；所述芳基是未被取代的；所述芳基是苯基；所述芳基是萘(基)，所述芳基被一個或多個取代基取代，所述取代基優選選自滷素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環烷基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基(例如甲氧基)、C1-6-烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和三氟甲基磺醯基；所述芳基例如苯基是任選取代的苯基；所述芳基(例如苯基)是單取代或多取代的(例如二取代的)，例如被滷素(例如氟或氯)和/或C1-6-烷氧基(例如甲氧基)單取代或多取代(例如二取代)。
在一個優選實施方案中，R7是選自苄基或取代的苄基的芳基-CR8R9-，例如滷素取代的苄基[例如4-滷代苄基(例如4-氟苄基)或2-滷代-苄基(例如2-氯-苄基)或3，4-二氯-苄基醯胺]、3，4-二甲氧基-苄基醯胺、甲基-1-苯基-乙基、甲基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基或萘-1-基甲基。
本發明進一步的實施方案涉及R6為氫或甲基的式I化合物。
本發明的其它方面涉及Q為(i)的式I化合物。本發明的一個方面涉及這樣的本發明實施方案其中Q為(i)，R10的芳基選自本文定義的芳基。
在進一步的實施方案中，本發明涉及Q為(ii)的本發明化合物或其鹽。優選R11選自任選取代的(即取代或未取代的)芳基或任選取代的(即取代或未取代的)苄基、三氟甲基磺醯基、C1-6-烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基醯基、C1-6-烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基和二-(C1-6-烷基)氨基羰基，其中所述芳基選自本文定義的芳基。所述苄基可以被一個或多個選自本文定義的取代基清單中的取代基取代。
在進一步的實施方案中，本發明涉及Q為(iii)的本發明化合物或其鹽。
為了進一步說明本發明，尤其對本發明化合物或其鹽來講，以下R12的非限制性實施方案屬於本發明範圍R12是本文定義的芳基；R12是未取代的苯基；R12為被一個或多個取代基取代的(例如單取代或二取代的)苯基，所述取代基優選選自本文定義的取代基清單；R12的芳基(例如苯基)被一個或多個(例如一個或兩個)選自滷素和三氟甲基的取代基取代；R12的芳基(例如苯基)被至少一個氯或至少一個氟以及至少一個三氟甲基取代；R12的芳基(例如苯基)被一個Cl和一個三氟甲基取代；R12為4-氯-3-三氟甲基-苯基。
Q為(iii)的本發明化合物的以下實施方案也屬於本發明範圍R12是被一個或多個選自滷素和氨基醯基的取代基取代的芳基，R13為氫；R12是被一個或多個取代基取代的(例如單取代或二取代的)苯基，所述取代基選自滷素和氨基醯基，R13為氫。
在一個實施方案中，當Q為(iii)時，R13為羥基。在一個優選實施方案中，R12為4-氯-3-三氟甲基-苯基，R13為羥基。
在(iii)的進一步的實施方案中，R13為-NR14COR15，其中R14和R15如本文中定義。為了進一步說明本發明，尤其對本發明化合物或其鹽來講，以下R13的非限制性實施方案屬於本發明範圍R14為氫；R14為甲基；R15為甲基；R14為氫或C1-6-烷基，R15為C1-6-烷基或C3-8-環烷基；R14為H或CH3；R15為CH3；R14為氫，R15為甲基；R14和R15為甲基。
在(iii)的進一步的實施方案中，R13為-NR16COCONR17R18，其中R16、R17和R18如本文中定義。為了進一步說明本發明，尤其對本發明化合物或其鹽來講，以下R13的非限制性實施方案也屬於本發明範圍R16為氫或C1-6-烷基，R17和R18獨立選自氫、C1-6-烷基和C3-8-環烷基；R16為氫或C1-6-烷基，R17和R18與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷基(例如甲基)取代；R16、R17和R18為氫(即乙二醯胺，-NHCOCONH2)；R16為C1-6-烷基，R17和R18為氫(即N-C1-6-烷基乙二醯胺)；R16和R17為氫，R15為C1-6-烷基(即N＇-C1-6-烷基-N-乙二醯胺)；R16和R17為C1-6-烷基，R18為氫(即N＇-C1-6-烷基-N-C1-6-烷基-乙二醯胺)；R16為氫，R17和R18為C1-6-烷基(例如甲基)(即N＇，N＇-二-(C1-6-烷基)-N-乙二醯胺)；R16為氫，R17和R18為甲基；R16、R17和R18為C1-6-烷基(即N＇，N′-二-(C1-6-烷基)-N-C1-6-烷基乙二醯胺)。
在(iii)的進一步的實施方案中，R13為-NR19CONR20R21，其中R19、R20和R21如本文中定義。為了進一步說明本發明，尤其對本發明化合物或其鹽來講，以下R13的非限制性實施方案也屬於本發明範圍R19、R20和R21獨立選自氫、C1-6-烷基和C3-8-環烷基；R19、R20和R21獨立選自氫和C1-6-烷基；R19、R20和R21為氫；R19為C1-6-烷基，R20和R21為氫；R19和R20為氫，R21為C1-6-烷基；R19和R20獨立選自C1- 6-烷基，R21為H；R19為H，R20和R21獨立選自C1-6-烷基；或者R19、R20和R21獨立選自C1-6-烷基；R19為H，R20和R21獨立選自氫、Me、Et、Bu和i-Pr。
在(iii)的進一步的實施方案中，R13為-NR22SO2R23，其中R22和R23如本文中定義。為了進一步說明本發明，尤其對本發明化合物或其鹽來講，以下R13的非限制性實施方案也屬於本發明範圍R22為氫、C1-6-烷基或C3-8-環烷基，R23為氨基、C1-6-烷基或C3-8-環烷基；R22為氫，R23為C1-6-烷基(例如甲基)(即N-(C1-6-烷基磺醯胺)，或者R22和R23獨立選自C1-6-烷基(例如甲基)，即N-C1-6-烷基(C1-6-烷基磺醯胺)；R22為氫；R23為甲基；R22和R23為甲基；R22為氫，R23為甲基。
在(iii)的進一步的實施方案中，R13為-COR24，其中R24如本文中定義。尤其對本發明化合物或其鹽來講，以下R13的非限制性實施方案也屬於本發明範圍R24為C1-6-烷基；R24為甲基。
在(iii)的進一步的實施方案中，R13為-CONR25R26，其中R25和R26如本文中定義。為了進一步說明本發明，尤其對本發明化合物或其鹽來講，以下R13的非限制性實施方案也屬於本發明範圍R25和R26獨立選自氫、C1-6-烷基和C3-8-環烷基；R25和R26獨立選自氫和甲基；R25和R26為氫；R25和R26為甲基；R25為甲基，R26為氫；R25和R26與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷基取代，在優選實施方案中，所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基是未被取代的；R25和R26與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基，其中所述哌啶基任選被C1-6-烷基取代，但是優選哌啶基是未被取代的。
在進一步的實施方案中，本發明涉及如上所述的Q為(vii)的本發明化合物或其鹽。
為了進一步說明本發明，以下(vii)的非限制性實施方案屬於本發明範圍Y為化學鍵，X和Z獨立選自O、NR27和CR28R29和S(O)m，前提條件是X和Z不可以同時選自O和S；Y為化學鍵，X和Z獨立選自CR28R29和NR27；X為CR28R29，Y為化學鍵，Z為NR27；X為CR28R29，Y為化學鍵，Z為O；X為O，Y為化學鍵，Z為CR28R29；R28和R29為氫；R27為醯基，例如C1-6-烷基羰基；Z為NR27，其中R27為C1-6-烷基羰基，例如-COCH3；X為CR28R29，其中CR28和R29為氫，Y為化學鍵，Z為-NR27，其中所述R27為-COCH3；R27選自R30SO2-、R30OCO-和R30SCO-；R27為R30SO2；R30為C1-6-烷基，例如甲基；X為CR28R29，Y為化學鍵，Z為NR27，優選R28和R29為氫；R27為R31R32NCO-或R30R31NCS-；Y為化學鍵；R33-R36獨立選自氫和滷素，例如氯或氟；R33-R36全為氫；R37和R38均為氫；R37-R38合併在一起為亞乙基鏈-CH2-CH2-，形成下圖所示的氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-基。
在化合物(I)的進一步的實施方案中，Q為(iv)。為了進一步說明本發明，以下(iv)的非限制性實施方案屬於本發明範圍R39選自氫和滷素；R39在所有位置都為氫，即相應的苯基是未被取代的；相應的苯基僅在一個或兩個位置被R39取代基取代，R39選自本文定義的「取代基」清單，例如滷素。
在化合物(I)的進一步的實施方案中，Q為(v)。為了進一步說明本發明，以下(v)的非限制性實施方案屬於本發明範圍R40選自氫或滷素；R40在所有位置都為氫，即相應的苯基是未被取代的；相應的苯基僅在一個或兩個位置被R40取代基取代，R40選自本文定義的「取代基清單」，例如滷素。
在化合物(I)的進一步的實施方案中，Q為(vi)。為了進一步說明本發明，以下(vi)的非限制性實施方案屬於本發明範圍R41選自氫和滷素；R41在所有位置都為氫，即相應的苄基是未被取代的；相應的苄基僅在一個或兩個位置被R41取代基取代，R41選自本文定義的取代基清單，例如滷素。
本發明化合物可以具有一個或多個不對稱中心，任何旋光異構體(即對映異構體或非對映異構體)，無論是單獨的、純的或部分純化的旋光異構體還是它們的任何混合物(包括外消旋混合物)(即立體異構體混合物)，都已包括在本發明範圍內。
通式I化合物以其旋光異構體形式存在，這樣的旋光異構體也包括在本發明內。特別地，具有絕對立體化學結構(1S，2R)的本發明化合物也屬於本發明，要麼為對映異構體，要麼為包含具有絕對立體化學結構(1S，2R)的本發明化合物的混合物。
因此，本發明一個重要方面是式I化合物為(1S，2R)-異構體的本發明化合物或其鹽，即所述化合物具有式IA所示的絕對構型。
本發明式I化合物或其鹽可以是包含(1S，2R)-異構體(即式IA所示的化合物)的部分外消旋混合物，或者可以是所述對映異構體，即沒有其它3種立體異構體。
本發明又一實施方案涉及為(1R，2R)-異構體的式I化合物。
本發明又一實施方案涉及為(1R，2S)異構體的式I化合物。
本發明又一實施方案涉及為(1S，2S)異構體的式I化合物。
根據上下文應當理解的是，當指定對映異構體形式時，則該化合物是在對映異構體過量的優選實施方案中。
因此，本發明的一個實施方案涉及具有以下的對映異構體過量的本發明化合物至少60％(60％對映異構體過量是指在所提及的混合物中Va與其對映異構體的比例為80∶20)、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％，優選至少98％。
表述「包含式1的(1S，2R)-異構體的立體異構體混合物」是指在進一步的實施方案中，本發明化合物(即產品)可以為以下任何一種立體異構體混合物式1的(1S，2R)-異構體和(1R，2R)-異構體；式1的(1S，2R)-異構體和(1R，2S)-異構體；式1的(1S，2R)-異構體和(1S，2R)-異構體；式1的(1S，2R)-異構體和(1S，2S)-異構體；式1的(1S，2R)-異構體和(1R，2R)-異構體，即由2、3或4種相應的立體異構體組成。
外消旋體可以通過已知方法拆分為旋光對映體，例如用旋光性酸分離其非對映異構體鹽，用鹼處理釋放旋光性胺化合物。將外消旋物拆分為旋光對映體的另一種方法是基於在旋光性基質上進行色譜法處理。本發明外消旋化合物還可通過分步結晶拆分為它們的旋光對映體。本發明化合物也可通過形成非對映異構體衍生物來拆分。可以使用本領域技術人員已知的拆分旋光異構體的其它方法。這樣的方法包括以下文獻介紹的方法J.Jaques，A.Collet和S.Wilen「Enantiomers，Racemates，and Resolutions」，John Wiley and Sons，New York(1981)。旋光性化合物也可使用旋光性原料製備。
此外，當分子中存在雙鍵或者完全或部分飽和環系時，可形成分子幾何異構體。任何幾何異構體，無論是單獨的、純的或部分純化的幾何異構體還是它們的混合物，都已包括在本發明範圍內。同樣，具有阻礙旋轉的化學鍵的分子可形成幾何異構體。這些幾何異構體也包括在本發明範圍內。
另外，本發明部分化合物可能以不同的互變異構體形式存在，所述化合物能夠形成的任何互變異構體形式已包括在本發明範圍內。
在式I化合物的進一步的實施方案中，本發明化合物為任何一種下列化合物1.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；2.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；3.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；4.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；5.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；6.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；7.1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；8.2-[1-甲磺醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；9.2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；10.2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；11.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；12.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；13.1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；14.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；15.2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；16.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；17.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；18.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟-苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；19.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；20.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；21.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；22.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；23.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；24.2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；25.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；26.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；27.2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，3′-(8′-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8′-基)]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；28.2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；29.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；30.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；31.1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；32.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；33.1-(3，4-二氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-甲醯胺；34.2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，3′-(8′-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8′-基)]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；35.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；36.1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；37.2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；38.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；39.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；40.1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；41.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；42.1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；43.1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；44.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；45.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；46.1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；
47.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；48.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；49.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氟-苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；50.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；51.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；52.1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；53.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；54.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；55.1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；56.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-甲醯胺；57.2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-乙基-甲醯胺58.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷甲酸苄基-甲基-醯胺-([R]-1-苯基-乙基)醯胺59.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；60.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；
61.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；62.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；63.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；64.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；65.2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；66.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；67.1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；68.2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；69.1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；70.2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；71.2-[1-甲磺醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；72.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；73.2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；
74.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；75.2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；76.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；77.1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-N-([S]1-苯基-乙基)-甲醯胺；78.2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；79.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；80.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；81.1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；82.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；83.1-(3，4-二氟苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；84.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；85.2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；86.1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-(3，4-二氯-苄基)-甲醯胺；87.1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-(3，4-二甲氧基-苄基)-甲醯胺；
88.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苯基-甲醯胺；89.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-甲醯胺；90.1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；91.2-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；92.1-(4-氯苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；93.2-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；94.2-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；95.1-(4-氯苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；96.1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；97.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-苄基-甲醯胺；98.2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(2-氟-苄基)-甲醯胺；99.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-甲醯胺；100.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(2-氯苄基)-甲醯胺；101.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(3，4-二氯苄基)-甲醯胺；
102.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-甲基-N-苯基-甲醯胺；103.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；104.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-對甲苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；105.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-間甲苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；106.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-間甲苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；107.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；108.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；109.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-對甲苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；110.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；111.1-苯基-2-(4-苯基-4-脲基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；112.1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-4-脲基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；113.1-苯基-2-[4-(3-甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；114.2-[4-(3-甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；115.N-(1-{2-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-2-苯基-環丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙二醯胺；
116.N-(1-{2-[苄基-甲基-氨基甲醯基]-2-(3，4-二氯苯基)-環丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙二醯胺；117.1-苯基-2-(4-甲烷磺醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；118.2-(4-甲烷磺醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；119.{1-[2-((4-氟-苄基)-甲基-氨基甲醯基)-2-苯基-環丙基甲基]-4-苯基-哌啶-4-基}-氨基甲酸甲酯；120.(1-{2-[苄基-甲基-氨基甲醯基]-2-(3，4-二氯苯基)-環丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-氨基甲酸甲酯；121.1-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(3，3-二甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；122.1-苯基-2-[4-(3，3-二甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；123.2-[2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；124.2-[3-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；125.2-[4-(2-乙醯氨基-5-氟苯基)-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；126.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；127.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；128.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；129.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；
130.1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲醯胺；131.1-(3，4-二氯苯基)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-環丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲醯胺；132.1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲醯胺；或它們的鹽，例如藥物可接受的鹽。
在式I的更優選實施方案中，所述化合物為任何一種下列化合物1a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；2a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；3a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；4a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；5a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；6a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；7a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；8a.(1S，2R)-2-[1-甲磺醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；9a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；10a.(1S，2R)-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；11a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；12a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；13a.(1S，2R)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；14a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；15a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；16a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；17a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；18a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟-苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；19a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；20a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；21a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；22a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；
23a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；24a.(1S，2R)-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；25a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；26a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；27a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，3′-(8′-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8′-基)]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；28a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；29a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；30a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；31a.(1S，2R)-1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；32a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；33a.(1S，2R)-1-(3，4-二氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-甲醯胺；34a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，3′-(8′-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8′-基)]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；
35a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；36a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；37a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；38a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；39a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；40a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；41a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；42a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；43a.(1S，2R)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；44a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；45a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；46a.(1S，2R)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；47a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；
48a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯苄基)-N-甲基-甲醯胺；49a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氟-苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；50a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；51a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；52a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；53a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；54a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯苄基)-N-甲基-甲醯胺；55a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；56a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-甲醯胺；57a.(1S，2R)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-乙基-甲醯胺；58a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷甲酸苄基-甲基-醯胺-([R]-1-苯基-乙基)醯胺；59a.(1R，2S)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；60a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；61a.(1S，2S)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；62a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；63a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；64a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；65a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；66a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；67a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；68a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；69a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；70a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；71a.(1S，2R)-2-[1-甲磺醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；72a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；73a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；
74a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；75a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；76a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；77a.(1S，2R)-1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；78a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；79a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；80a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；81a.(1S，2R)-1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；82a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；83a.(1S，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；84a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；85a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；86a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-(3，4-二氯-苄基)-甲醯胺；87a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-(3，4-二甲氧基-苄基)-甲醯胺；88a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苯基-甲醯胺；89a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-甲醯胺；90a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；91a.(1S，2R)-2-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；92a.(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；93a.(1S，2R)-2-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；94a.(1S，2R)-2-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；95a.(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；96a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；97a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-苄基-甲醯胺；98a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(2-氟-苄基)-甲醯胺；99a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-甲醯胺；100a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(2-氯苄基)-甲醯胺；101a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(3，4-二氯苄基)-甲醯胺；102a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-甲基-N-苯基-甲醯胺；103a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；104a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-對甲苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；105a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-間甲苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；106a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-間甲苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；107a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；108a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；109a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-對甲苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；110a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；111a.(1S，2R)-1-苯基-2-(4-苯基-4-脲基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；112a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-4-脲基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；113a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3-甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；114a.(1S，2R)-2-[4-(3-甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；115a.(1S，2R)-N-(1-{2-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-2-苯基-環丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙二醯胺；116a.(1S，2R)-N-(1-{2-[苄基-甲基-氨基甲醯基]-2-(3，4-二氯苯基)-環丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙二醯胺；117a.(1S，2R)-1-苯基-2-(4-甲烷磺醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；118a.(1S，2R)-2-(4-甲烷磺醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；119a.(1S，2R)-{1-[2-((4-氟-苄基)-甲基-氨基甲醯基)-2-苯基-環丙基甲基]-4-苯基-哌啶-4-基}-氨基甲酸甲酯；120a.(1S，2R)-(1-{2-[苄基-甲基-氨基甲醯基]-2-(3，4-二氯苯基)-環丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-氨基甲酸甲酯；121a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(3，3-二甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；122a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3，3-二甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；123a.(1S，2R)-2-[2-(4-乙醯氨基-4-苯基-1-哌啶-1-基)-乙基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；124a.(1S，2R)-2-[3-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；125a.(1S，2R)-2-[4-(2-乙醯氨基-5-氟苯基)-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；126a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；127a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；128a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；129a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；130a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲醯胺；131a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-環丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲醯胺；132a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲醯胺；或它們的鹽，例如藥物可接受的鹽。
在式I的進一步的實施方案中，所述化合物為任何一種下列化合物5b.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；6b.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；19b.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；20b.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；38b.2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；40b.1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；41b.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；58b.2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷甲酸苄基-甲基-醯胺-(1-苯基-乙基)醯胺；62b.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；63b.2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；64b.2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；65b.2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；67b.1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；68b.2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；77b.1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；或它們的鹽，例如藥物可接受的鹽。
本發明還包括選自5b、6b、19b、20b、38b、40b、41b、58b、62b、63b、64b、65b、67b、68b、77b的並且為(1S，2R)-異構體(即具有式IA所示的絕對構型)的化合物；或其鹽，例如藥物可接受的鹽。
本發明的其它方面涉及為(1R，2R)-異構體(即與式IA的(1S，2R)-異構體相反)的本發明式I化合物。
本發明的其它方面涉及為(1S，2S)-異構體(即與式IA的(1S，2R)-異構體相反)的本發明式I化合物。
本發明的其它方面涉及為(1R，2S)-異構體(即與式IA的(1S，2R)-異構體相反)的本發明式I化合物。
本發明還包括本發明化合物的鹽，特別是藥物可接受的鹽。這樣的鹽包括藥物可接受的酸加成鹽、藥物可接受的金屬鹽、銨鹽和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。
合適無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。
合適有機酸的實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲姆酸、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對氨基苯甲酸、穀氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-滷代茶鹼(例如8-溴茶鹼)等。藥物可接受的無機酸或有機酸的其它實例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2(通過引用結合到本文)列出的藥物可接受的鹽。
金屬鹽的實例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽等。
銨鹽和烷基化銨鹽的實例包括銨鹽、甲基銨鹽、二甲基銨鹽、三甲基銨鹽、乙基銨鹽、羥基乙基銨鹽、二乙基銨鹽、正丁基銨鹽、仲丁基銨鹽、叔丁基銨鹽、四甲基銨鹽等。
本發明化合物能夠形成的水合物也是藥物可接受的酸加成鹽。
此外，本發明化合物可以為非溶劑化形式，也可是與藥物可接受的溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑化形式。一般而言，對本發明目的，溶劑化形式被認為等同於非溶劑化形式。
本發明還包括本發明化合物的前體藥物，前體藥物在給予後通過代謝過程的化學轉化，變成藥學活性物質。一般而言，這樣的前體藥物將是通式(I)化合物的功能性衍生物，它很容易在體內轉化為所需的式(I)化合物。例如「Design of Prodrugs」H.Bundgaard編著，Elsevier，1985中介紹了合適前體藥物衍生物的常規選擇及製備方法。
本發明還包括本發明化合物的活性代謝物。
本發明化合物(包括其鹽)是人NK3結合親和力(Ki)在5μM或5μM以下、通常1μM或1μM以下、優選200nM或200nM以下的NK3受體拮抗劑，例如通過實施例20介紹的方法測量。
本發明另一目的是提供具有這樣活性的化合物(包括其鹽)與現有技術的化合物相比，改善了一種或多種選自溶解度、代謝穩定性和生物利用度的參數。
醫藥用途如上所述，本發明化合物是NK3受體拮抗劑，因此可以用於治療涉及NK3受體的病症或疾病。
本發明化合物和其鹽可以用於治療(包括預防)精神分裂症、精神病、抑鬱症、焦慮症、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎症、炎性腸病、高血壓、水和電解質內環境不平衡、局部缺血、水腫或血漿外滲。在一個優選實施方案中，本發明化合物及其鹽可用作抗精神病藥。
由此，本發明化合物可以用於治療中樞神經系統的疾病或病症。
在本發明進一步的實施方案中，本發明化合物或其鹽除具有本文介紹的NK3活性外，還可具有部分NK1和/或NK2活性。據此，本發明化合物及其鹽還可用於治療(包括預防)涉及NK1受體和/或NK2受體的疾病，尤其是嘔吐、抑鬱症或焦慮症。
另一方面，本發明涉及用作藥物的本發明化合物或其鹽。
本發明還涉及藥物組合物，該組合物包含本發明化合物或其鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑。所述組合物可以包含上述任何一種式I的實施方案。
本發明還涉及本發明化合物或其鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療可受益於NK受體拮抗劑(尤其是NK3受體拮抗劑)的疾病或病症。所述藥物可以包含上述任何一種式I的實施方案。
本發明特別涉及本發明化合物或其鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療本文指出的任何疾病，包括精神病，特別是精神分裂症。
一方面，本發明涉及本發明化合物或其鹽治療精神分裂症陽性症狀的用途。
此外，本發明還涉及本發明化合物或其鹽在製備用於治療或預防抑鬱症或焦慮症的藥物中的用途。本發明還涉及本發明化合物或其鹽在製備用於治療或預防帕金森病的藥物中的用途。另外，本發明還涉及本發明化合物或其鹽在製備用於治療或預防驚厥的藥物中的用途。
本發明的又一方面涉及治療或預防有生命的動物體(包括人)的以下疾病的方法精神分裂症、精神病、抑鬱症、焦慮症、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎症、炎性腸病、高血壓、水和電解質內環境不平衡、局部缺血、水腫或血漿外滲，所述方法包括給予需要這種治療或預防的患者治療有效量的本發明化合物或其藥物可接受的酸加成鹽。一般而言，本發明還涉及本發明化合物或其鹽在製備用於治療或預防這些疾病/病症的藥物中的用途。
本發明化合物或其鹽可以單獨或者結合藥物可接受的載體或賦形劑以單劑或多劑給予。本發明藥物組合物可以與藥物可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的輔料或賦形劑根據常規技術配製，例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro編輯，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995公開的技術。
所述藥物組合物可以特別配製用於任何合適途徑的給藥，例如經口、直腸、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、腦池內、腹膜內、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內、鞘內、靜脈內和真皮下)等途徑給藥，優選口服給藥。人們知道，優選途徑將取決於所治療患者的一般健康狀況和年齡、所治療疾病的性質以及所選的活性成分。
口服用藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊劑、片劑、糖錠劑、丸劑、錠劑、散劑和顆粒劑。在合適的時候，製備的固體劑型可以包含包衣(例如腸衣)，或者可以按照本領域公知的方法配製用於控制釋放活性成份，例如持續釋放或延長釋放。
口服用液體劑型包括溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。
胃腸外給藥用藥物組合物包括無菌的水性或非水性注射用溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑以及臨用前可在無菌注射溶液或分散液中重建的無菌粉針劑。貯庫注射製劑也已包括在本發明範圍內。
其它合適的給藥劑型包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼劑、植入物等。
在藥物組合物的實施方案中，本發明化合物給予劑量為約0.001mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天。
本發明化合物可方便地以單位劑型給予，包含的所述化合物的劑量為約0.01-100mg。總日劑量通常為約0.05-500mg。
典型的口服劑量範圍為約0.001mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天，優選約0.01mg/kg體重/天至約50mg/kg體重/天，更優選約0.05mg/kg體重/天至約10mg/kg體重/天，分為一劑或多劑(例如1-3劑)給藥。準確劑量取決於給藥頻率和給藥方式、所治療患者的性別、年齡、體重和一般健康狀況、所治療疾病的性質和嚴重程度、所要治療的任何伴隨的疾病以及對於本領域技術人員顯而易見的其它因素。
通過本領域技術人員已知的方法可以方便地提供製劑的單位劑型。對於每天口服給予一次或多次(例如每天1-3次)，典型單位劑型可以包含0.01mg至約1000mg，優選約0.05mg至約500mg，更優選約0.5mg至約200mg。
對於胃腸外途徑(例如靜脈內、鞘內、肌內以及類似給藥途徑)，其典型劑量約為口服劑量的一半。
本發明化合物通常利用其游離物質或其藥物可接受的鹽。一個實例是化合物的具有游離鹼功效的酸加成鹽。當本發明化合物包含游離鹼時，以常規手段製備這樣的鹽將本發明游離鹼的溶液或懸浮液用藥物可接受的酸的化學等價物處理。代表性實例在上文中提及。
對於胃腸外給藥，可以採用本發明化合物在無菌水溶液、丙二醇水溶液、維生素E水溶液、芝麻油或花生油中的溶液劑。如果需要，這樣的水溶液應該適當地緩衝，並且首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。水性溶液劑特別適合靜脈內、肌內、皮下以及腹膜內給藥。所用的無菌水溶液介質很容易通過本領域技術人員已知的標準技術獲得。
合適的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機溶劑。固體載體的實例有乳糖、石膏粉、蔗糖、環糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。液體載體的實例有糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯和水。類似地，載體或稀釋劑可以包括任何本領域已知的持續釋放材料(例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)，可單獨應用或者與蠟混合應用。將本發明化合物與藥物可接受的載體混合形成的藥物組合物很容易以適合所公開的給藥途徑的各種不同劑型給藥。通過製藥領域已知的方法，可以方便地提供製劑的單位劑型。
適合口服的本發明製劑可以為獨立分開的單元，例如膠囊劑或片劑，各個單元包含預定量的活性成分，並且所述各個單元可以包含合適的賦形劑。此外，口服製劑可以為散劑或顆粒劑、水性或非水性液體的溶液劑或混懸劑、或者水包油乳劑或油包水乳劑。
如果固體載體用於口服給藥，所述製劑可以為片劑、置於硬質明膠膠囊中的散劑或顆粒劑形式，或者可以為錠劑或糖錠形式。固體載體的用量差別很大，但是通常使用約25mg至約1g。
如果使用液體載體，所述製劑可以為糖漿劑、乳劑、軟質明膠膠囊劑或無菌注射液體(例如水性或非水性液體混懸劑或溶液劑)。
本發明藥物製劑可以通過本領域的常規方法製備。
例如可以將活性成分與普通輔料和/或稀釋劑混合，隨後在常規壓片機上壓制，從而製備片劑。輔料或稀釋劑的實例包括玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。可以使用任何其它輔料或通常用於這樣目的的添加劑(例如著色劑、矯味劑、防腐劑等)，前提條件是它們與活性成分相容。
注射用溶液劑可以如下製備將活性成分和可能的添加劑溶於部分注射用溶劑(優選無菌水)，調節溶液至所需體積，將溶液滅菌後裝入合適的安瓿或小瓶。可以加入本領域常規使用的任何合適的添加劑，例如張力劑、防腐劑、抗氧化劑等。
下面是本發明製劑配方的典型實例1)片劑，包含5.0mg本發明化合物(以游離鹼計算)化合物 5.0mg乳糖 60mg玉米澱粉 30mg羥丙基纖維素 2.4mg微晶纖維素 19.2mgA型交聯羧甲基纖維素納2.4mg硬脂酸鎂 0.84mg2)片劑，包含0.5mg本發明化合物(以游離鹼計算)化合物 0.5mg乳糖 46.9mg玉米澱粉 23.5mg聚維酮 1.8mg微晶纖維素 14.4mgA型交聯羧甲基纖維素納1.8mg硬脂酸鎂 0.63mg3)糖漿劑，每毫升包含化合物 25mg
山梨糖醇500mg羥丙基纖維素15mg甘油50mg羥苯甲酸甲酯1mg羥苯甲酸丙酯0.1mg乙醇0.005ml矯味劑 0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1ml4)注射液，每毫升包含化合物 0.5mg山梨糖醇5.1mg乙酸0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1ml本發明化合物的製備方法本發明化合物可以如下製備方法1用式II的烷基化衍生物烷基化式III胺HQ(II) (III)其中R1-R36、n和Q如本文中定義，L為離去基團，例如滷素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基；
方法2用式IV試劑還原性烷基化式III胺 HQ(IV)(III)其中R1-R36、n和Q如本文中定義，E為醛或活化的羧酸；方法3利用路易斯(Lewis)酸催化劑使式VI胺與式VII甲酯反應 其中R1-R36、n和Q如本文中定義，方法4利用活化劑或偶聯劑使式VI胺與式VIII酸反應 其中R1-R36、n和Q如本文中定義，
方法5還原式IX胺 其中R1-R36、n和Q如本文中定義，隨後將式I化合物分離為游離鹼或其藥物可接受的酸加成鹽。
方法1的烷基化可方便地在有機溶劑(例如適當沸騰的醇或酮)中於回流溫度下進行，優選存在有機鹼或無機鹼(碳酸鉀、二異丙基乙胺或三乙胺)。或者，烷基化可以在固定溫度(不同於沸點)下進行，使用一種上述溶劑或者二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，優選存在鹼。n＝0的式II烷基化衍生物已在文獻中有介紹，或者可以按照類似方法製備，例如Shuto等，J.Org.Chem.1996，61，915和Ronsisvalle等，Biorg Med.Chem.2000，8，1503和Bonnaud等，J.Med.Chem.1987，30，318。n＝1和n＝2的式II烷基化衍生物可以用n＝0的式II烷基化衍生物通過標準鏈延長方法製備，例如用氰化物取代n＝0的式II溴化物，然後水解，再還原為醇後轉化為離去基團L，得到n＝1的式II烷基化衍生物。相應地，n＝2的式II烷基化衍生物可以如下製備將n＝0的式II溴化物用丙二酸酯衍生物取代，然後水解、脫羧、還原為醇，轉化為離去基團L。標準的鏈延長方法在標準文獻中有介紹，例如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；或Organic Reactions，John Wiley Sons，Inc.New York，即在諸如適合這種反應的已知反應條件下進行。
式III胺是市售的或可以通過類似於文獻介紹的方法製備，例如Marxer等，J Org.Chem.1975，40，1427；Parham等，J.Org.Chem.1976，41，2628；Bauer等，J.Med.Chem.1976，19，1315，Maligres等，Tetrahedron 1997，53，10983；Cheng等，Tet.Lett.1997，38，1497，Chen，Meng-Hsin；Abraham，John A.Tetrahedron Lett.1996，37，5233-5234；Slade，P.D.等，J.Med.Chem.1998，41，1218-1235；或者按照實施例中介紹的方法或其類似方法製備。
方法2的還原性烷基化按照標準文獻方法進行。式IV的醛或酸可以通過類似於例如以下文獻介紹的方法製備Shuto等，J.Org.Chem.1996，61，915；Shuto等，J.Med.Chem.1996，38，2964；Shuto等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，1199和Bonnaud等，J.Med.Chem.1987，30，318。反應可以分兩步進行，例如採用藉助羧醯氯、活化酯或者利用羧酸以及偶聯劑(例如二環己基碳二亞胺)的標準方法使式III胺與式IV試劑偶合，然後用氫化鋁鋰或鋁烷還原所得醯胺。或者，反應可以一步完成用式III胺按照例如以下標準文獻介紹的方法還原性胺化式IV醛，Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley Sons，Inc.New York，即在諸如適合這種反應的已知反應條件下進行。
方法3中用式VII酯醯化胺VI可以通過類似於文獻介紹的方法製備，例如Lesimple等，Synthesis 1991，306。式VI胺是市售的或者可以通過文獻中已知的標準方法製備，例如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley Sons，Inc.New York，即在諸如適合這種反應的已知反應條件下進行，式VII酯可以通過類似於文獻介紹的方法製備，例如Shuto等，J.Org.Chem.1996，61，915；Ronsisvalle等，Biorg Med.Chem.2000，8，1503；Bonnaud等，J.Med.Chem.1987，30，318。
方法4中用式VIII酸醯化胺VI可以採用藉助羧醯氯、活化酯或者利用羧酸以及偶聯劑(例如二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑或六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三(二甲氨基))的標準方法完成，參見文獻，例如Bodanszky「The practice of peptide synthesis」，1994 Springerverlag Berlin，ISBN 3-540-57505-7；Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley Sons，Inc.NewYork。式VIII酸可以通過方法3及實施例中介紹的酯的標準鹼水解製備。
方法5中胺IX的還原可以通過標準方法完成，例如使用帕爾(Parr)裝置(室溫，3atm.H2)並加入催化劑(例如Crabtree催化劑([六氟磷酸(1，5-環辛二烯)(吡啶)(三環己基膦)合銥(I)])、氧化鈀或氧化鉑)氫化。式IX胺可以用式X的氧代-烯基化合物按照方法2介紹的相同過程製備，式X化合物可以如下製備式IVa醛與衍生自(1，3-二氧戊環-2-基甲基)三苯基溴化的維蒂希(wittig)試劑在合適的鹼存在下進行維蒂希(wittig)反應。
本文公開的發明進一步通過以下的非限制性實施例加以說明。
實施例通用方法熔點用Büchi SMP-20裝置測定，並且沒有校正。分析型LC-MS數據用配備IonSpray源的PE Sciex API 150EX儀器以及ShimadzuLC-8A/SLC-10A LC系統獲得。LC條件(C18柱4.6×30mm，粒徑3.5μm)用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)→水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)的線性梯度洗脫4分鐘，2ml/分鐘。純度用UV追蹤積分(254nm)測定。保留時間Rt以min表示。
質譜用交替掃描方法獲得，以得到分子量信息。分子離子MH+在低錐孔電壓(5-20V)獲得，在高錐孔電壓(100-200V)碎裂。
製備型LC-MS分離在相同的儀器上進行。LC條件(C18柱20×50mm，粒徑5μm)用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)→水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)的線性梯度洗脫7分鐘，22.7ml/分鐘。流分收集通過分流MS檢測完成。
1H NMR譜用Bruker Avance DRX500儀器在500.13MHz記錄或用Bruker AC 250儀器在250.13MHz記錄。氘化氯仿(99.8％D)或二甲亞碸(99.9％D)用作溶劑。TMS用作內部參照標準。化學位移值表示為ppm值。以下縮寫用於NMR信號的峰裂數s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙雙峰，dt＝雙三重峰，dq＝雙四重峰，tt＝三重峰的三重峰，m＝多重峰。通常忽略相應酸性質子的NMR信號。對於柱色譜法，使用Kieselgel 60型矽膠，230-400目ASTM。對於離子交換色譜法，使用SCX，1g，Varian Mega Bond Elut，Chrompack cat.No.220776。在使用SCX柱前用10％乙酸的甲醇溶液(3ml)預調節。
對映異構體純度用毛細管電泳測量，毛細管長度48,5cm×50μmI.D.，30℃，使用80μA固定電流。使用的緩衝液為含4％(w/v)硫酸化β-環糊精的25mM磷酸氫鈉，pH 3.0。用UV分光計在192nm完成檢測。樣品濃度為500μg/ml的甲醇溶液，在50毫巴下注射5秒。
或者，對映異構體純度用手性HPLC測量，使用配備chiralcelOD柱(4.6mm×25cm用於分析操作，10mm×25cm用於製備操作)的Gilson SF3超臨界液相色譜系統。色譜柱的粒徑為10μm。色譜柱用二氧化碳-調節劑(75∶25)洗脫。調節劑為含二乙胺(0.5％)和三氟乙酸(0.5％)的2-丙醇。流速為18.9ml/分鐘，20Mpa。流分收集通過UV檢測(210nM)觸發。
中間體的製備實施例1 外消旋的1-(3，4-二氟苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮的合成將(3，4-二氟苯基)乙酸(52g；0.3mol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(200ml)中。加入碳酸鉀(61g，0.45mol)，將混合物在室溫下(rt)攪拌15分鐘。加入烯丙基溴(47g，0.39mol)，將懸浮液在室溫下攪拌20小時。將混合物倒入水(250ml)中，用乙醚(2×300ml)萃取。合併的有機相用水(4×100ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，真空蒸發，得到64g(3，4-二氟-苯基)乙酸烯丙酯，為透明油狀物。
將(3，4-二氟-苯基)乙酸烯丙酯(64g)溶於乙腈(400ml)中，加入4-乙醯氨基苯磺醯基疊氮(p-ABSA，87g，0.36mol)，室溫下攪拌混合物15分鐘。然後冷卻混合物至0℃，在30分鐘內於0℃滴加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，58.6ml)。使混合物升至室溫，室溫下攪拌4-20小時(直到TLC證實完全反應)。加入飽和氯化銨(500ml)，分離有機相與水相。水相用乙醚(3×200ml)萃取，合併的四份有機相經硫酸鎂乾燥，真空蒸發。所得固體用50∶50乙醚/戊烷的混合物(3×200ml)萃取。真空蒸發合併的乙醚相(保持溫度低於40℃)，用快速柱色譜法純化(矽膠，洗脫液10∶90乙醚/戊烷的混合物)。合併黃色流分，真空蒸發(保持溫度低於40℃)，得到70g重氮基-(3，4-二氟-苯基)乙酸烯丙酯。
將重氮基-(3，4-二氟-苯基)乙酸烯丙酯(70g)溶於二氯甲烷(1000ml)中，將其用注射泵在36小時內緩慢加入到(或者用加液漏鬥滴加；30ml/h)辛酸銠(II)二聚物(1.17g，1.5mmol)的二氯甲烷(200ml)回流溶液中。在所有重氮化合物加入完畢後，將混合物再回流30分鐘，然後真空蒸發，加入環己烷(200ml)結晶。得到30g晶體。通過重複蒸發、結晶母液，又得到15g晶體，共得到45g 1-(3，4-二氟-苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮。
下列化合物按照類似的方法製得1-(3，4-二氯苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮1-(4-氯苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮1-(4-氟苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮1-苯基-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮。
實施例2 (1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮的合成在0℃、氬氣氛下，將3，4-二氯苯基乙腈(62g，332mmol)的苯(250ml)溶液緩慢加入到氨基鈉(28.1g，720mmol)的苯(250ml)懸浮液中，將混合物在室溫下攪拌3小時。在0℃、45分鐘內，向所得混合物中加入(R)-表氯醇(30.1g，288mmol)的苯(250ml)溶液，將混合物在室溫下攪拌16小時。在蒸發溶劑後，將EtOH(1250ml)和2N NaOH(500ml)加入到殘餘物中，回流加熱混合物15小時，然後在0℃用12N HCl酸化(混合物pH約為1)。蒸發所得混合物，向殘餘物中加入AcOEt(900ml)。濾出不溶性鹽，濾液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後蒸發。殘餘物用柱色譜法純化(矽膠；AcOEt/庚烷，20∶80)，得到橙色結晶產物(31.2g，39％)。mp℃，[α]20D＝-69.5(c1.0，MeOH)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)1.38(1H，dd)，1.75(1H，dd)，2.85(1H，ddd)，4.25(1H，d)，4.46(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.65(1H，d)，7.75(1H，s)，下列化合物按照類似的方法製得(1S，5R)-1-(4-氯苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮(28g，41％)，mp℃，[α]20D＝-66.1(c1.0，MeOH)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.35(1H，dd)，1.60(1H，dd)，2.55(1H，ddd)，4.25(1H，d)，4.40(1H，dd)，7.30-7.44(5H，m)(1S，5R)-1-苯基-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮(36g，41％)，mp 56-57℃，[α]20D＝-77.3(c1.0，MeOH)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.45(1H，dd)，1.65(1H，dd)，2.55(1H，ddd)，4.30(1H，d)，4.45(1H，dd)，7.30-7.44(5H，m)(1S，5R)-1-(4-氟苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮[α]20D＝-63.9(c1.0，MeOH)。
(1S，5R)-1-(3，4-二氟苯基-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮[α]20D＝-55.7(c1.0，MeOH)。
(1S，5R)-1-(4-甲基苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮(1S，5R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮(1S，5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮(1S，5R)-1-(3-氯苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮。
實施例3 (1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺向(1S，5R)-1-苯基-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮(10.5g，60.0mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入AlCl3(16.0g，120mmol)，冷卻混合物至0℃，然後緩慢加入苄基甲胺(240mmol，2.0M苄基甲胺的THF溶液)。將混合物在室溫下攪拌24小時，然後用飽和氯化銨猝滅反應物。在加入二氯甲烷和水後，分配所得混合物。有機層用1N HCl和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，蒸發，用柱色譜法純化(矽膠；AcOEt/己烷，1∶4)，得到(1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺。
下列化合物按照類似的方法製得(1)(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；(2)(1S，2R)-1-(4-氟苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；
(3)(1S，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；(4)(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；(5)(1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基乙基)-甲醯胺；(6)(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基乙基)-甲醯胺；(7)(1S，2R)-1-(4-氟苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基乙基)-甲醯胺；(8)(1S，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基乙基)-甲醯胺；(9)(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基乙基)-甲醯胺；(10)(1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；(11)(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；(12)(1S，2R)-1-(4-氟苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；(13)(1S，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；(14)(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；(15)(1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環丙烷-N-(2-氯苄基)-N-甲基-甲醯胺；(16)(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-(2-氯苄基)-N-甲基-甲醯胺；
(17)(1S，2R)-1-(4-氟苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-(2-氯苄基)-N-甲基-甲醯胺；(18)(1S，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-(2-氯苄基)-N-甲基-甲醯胺；(19)(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-(2-氯苄基)-N-甲基-甲醯胺。
實施例4 式VII酯將(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮(22.6g)溶於33％HBr/冰醋酸中，加熱至80℃5小時，冷卻至室溫，倒入1300ml冰水中，室溫下攪拌16小時。將沉澱的酸過濾分離，重新溶於甲苯(1000ml)，經無水硫酸鎂乾燥，真空蒸發，得到30g中間體(1S，2R)-2-(溴甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環丙烷甲酸。將(1S，2R)-2-(溴甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環丙烷甲酸(30g)溶於無水甲苯(200ml)中，在15分鐘內滴加亞硫醯氯(18ml)。此後將混合物回流60分鐘。冷卻反應混合物至5℃，加入甲醇(200ml)，使混合物升至室溫，室溫下攪拌2小時。真空蒸發混合物，重新溶於乙醚，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，真空蒸發。得到中間體(1S，2R)-2-(溴甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環丙烷甲酸甲酯(27g)。將(1S，2R)-2-(溴甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環丙烷甲酸甲酯(15mmol)溶於乙腈(50ml)中，加入式III胺(15mmol)與乙腈(50ml)和乙基二異丙基胺(30mmol)的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，真空蒸發，溶於乙酸乙酯(200ml)，依次用飽和碳酸氫鈉(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，真空蒸發，得到粗產物式VII酯。通常，通過從丙酮中沉澱出草酸鹽而純化式VII酯。
其它式VII酯可以使用適當取代的(1S，5R)-1-芳基-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-2-酮和式III胺按照此方法製備。
實施例5 式VIII酸將(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環丙烷甲酸甲酯的草酸鹽(10mmol)溶於甲醇(80ml)和水(20ml)中。加入氫氧化鋰(50mmol)，將混合物加熱至回流2小時。冷卻混合物至室溫，用濃鹽酸酸化至pH 3，沉澱的產物(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環丙烷甲酸鹽酸鹽通過過濾分離，並真空乾燥。
其它式VIII酸可以用適當取代的式VII酯按照此方法製備。
實施例6 式III哌啶式(vii)的螺哌啶衍生物HQ，其中X為氧，Z為CR27R28，Y為化學鍵，即螺[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]根據文獻介紹的方法製備Marxer等，J.Org.Chem.1975，40，1427；Parham等，J.Org.Chem.1976，41，2628和Bauer等，J.Med.Chem.1976，19，1315。
下列化合物按照類似的方法製得6-氟螺[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-三氟甲基螺[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-甲基螺[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-三氟甲基-3-甲基螺[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，5-甲基螺[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-異丁基螺[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-環己基螺[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-(4-氟苯基)螺[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]。
式(vii)的螺哌啶衍生物HQ，其中X為CR27R28，Z為NR26，Y為化學鍵根據文獻介紹的方法製備Maligres等，Tetrahedron 1997，53，10983；Cheng等，Tet.Lett.1997，38，1497。
下列化合物按照類似的方法製得1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4′-哌啶]；1-甲烷磺醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4′-哌啶]。
式(vii)的螺哌啶衍生物HQ，其中X為CR27R28，Z為氧，Y為化學鍵，即2，3-二氫-螺(苯並呋喃-3，4′-哌啶)根據文獻介紹的方法製備Chen，Meng-Hsin；Abraham，John A.Tetrahedron Lett.1996，37，5233-5234；Slade，P.D.等，J.Med.Chem.1998，41，1218-1235。
下列化合物按照類似的方法製得2，3-二氫-5-氟螺[苯並呋喃-3，4′-哌啶]；2，3-二氫-5，6-二氟螺[苯並呋喃-3，4′-哌啶]。
通過在上述類似方法中應用適當取代的原料化合物而引入取代基R33-R36。
實施例7 1-(叔丁氧羰基)-4-異氰酸基-4-苯基-哌啶在氮氣、室溫下，將三乙胺(5.02ml，36.1mmol)和二苯基磷醯基疊氮(4.24ml，19.7mmol)加入到1-(叔丁氧羰基)-4-苯基-4-哌啶甲酸(5.0g，16.4mmol)的無水DMF(50ml)溶液中。在室溫下攪拌混合物2h，然後加熱至60℃3h。將混合物略微冷卻，真空濃縮。向殘餘物中加入水(75ml)，然後用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合併的有機餾分用鹽水(3×50ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，蒸發至幹。粗製的混合物用矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶4)洗脫。得到4.8g(98％)所需1-(叔丁氧羰基)-4-異氰酸基-4-苯基-哌啶，為透明油狀物。
LC/MS(m/z)203.2(M-boc+H+)；tR＝3.64min，1H NMR(CDCl3)1.49(s，9H)；1.92(bd，2H)；2.02(dt，2H)；3.15(bt，2H)；4.17(bs，2H)；7.26(dd，1H)；7.39(dt，2H)；7.44(dd，2H).
實施例8 式III哌啶，其中Q為(iii)，R12為苯基，R13為-NHCONR20R21將1-(叔丁氧羰基)-4-異氰酸基-4-苯基-哌啶(1mmol)溶於無水THF中，加入胺HNR20R21(1mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時，真空蒸發，重新溶於50∶50二氯甲烷和三氟乙酸的混合物(10ml)，室溫下攪拌60min。真空蒸發混合物，得到產物哌啶三氟乙酸鹽。
實施例9 式III哌啶，其中Q為(iii)，R12為苯基，R13為HN-(4-氟-2-哌啶-4-基-苯基)-乙醯胺鹽酸鹽將2-溴-4-氟-乙醯苯胺(3.00g，12.9mmol)和吡啶-4-硼酸(1.60g，12.9mmol)溶於1，2-二甲氧基乙烷(70ml)中。加入四(三苯基膦)合鈀(O)(0.89g，0.77mmol)，然後加入碳酸鈉(4.10g，38.7mmol)的水(25ml)溶液。將混合物回流加熱3小時，然後在室溫下攪拌過夜。真空蒸發溶劑，向殘餘物中加入乙酸乙酯(50ml)和氨水(稀的)。分離各相，水層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合併的有機餾分用鹽水(飽和)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發濃縮。產物用矽膠色譜法純化，依次用乙酸乙酯∶庚烷∶三乙胺(70∶30∶4)、乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺(90∶10∶4)洗脫，得到2.37g(80％)油狀標題化合物。
LC/MS(m/z)231.0(M+H+).1H NMR(CDCl3)2.03(t，3H)；6.99(dd，1H)；7.11(dt，1H)；7.28(dd，2H)；7.65(b，1H，NH)；7.87(dd，1H)；8.62(dd，2H).
將N-(4-氟-2-吡啶-4-基-苯基)-乙醯胺(2.37g，10.3mmol)溶於甲醇(40ml)中，然後加入氧化鉑(0.2g，0.88mmol)和冰醋酸(10ml)。將混合物在帕爾裝置(室溫，3atm.H2)氫化24小時。催化劑通過硅藻土過濾除去，真空濃縮混合物。將殘餘物重新溶於乙酸乙酯(40ml)中，加入少量水(10ml)。加入2M NaOH使水相鹼化，分離各層。水相用乙酸乙酯(2×30ml)再次萃取，然後將合併的有機餾分用鹽水(飽和)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮。將HCl的乙醚溶液加入粗產物的丙酮溶液而製備鹽酸鹽。濾出沉澱的物質，真空乾燥，得到1.20g(49％)標題化合物，為白色結晶物質。
LC/MS(m/z)237.0(M+H+).1H NMR(DMSO-d6)1.82(m，4H)；2.07(s，3H)；2.95(m，2H)；3.03(m，1H)；3.36(m，2H)；7.00(dd，1H)；7.05(dd，1H)；7.28(dd，1H)；8.75-8.91(bd，1H，NH，HCl)；9.48(s，1H，NH).
實施例10 (4-苯基-哌啶-4-基)-哌啶-1-基-甲酮在氮氣流下，依次將N，N′-羰基二咪唑(3.62g，22.3mmol)、哌啶(3.74g，43.9mmol)加入到1-(叔丁氧羰基)-4-苯基-4-哌啶甲酸(3.40g，11.1mmol)的無水THF(50ml)溶液中。將混合物加熱至回流18h，然後冷卻至室溫，蒸發濃縮。將殘餘物重新溶於乙酸乙酯(150ml)中，依次用NaHCO3(50ml，水溶液，飽和)、稀HCl(50ml，pH 3)、鹽水(50ml)洗滌，然後經硫酸鎂乾燥，蒸發至幹。該中間體用矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯-庚烷-三乙胺(40∶50∶10)洗脫，得到1.01g(24％)4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為白色結晶固體。將其溶於MeOH(10ml)和THF(10ml)的混合物中，然後加入2M HCl的MeOH溶液(5ml)，室溫下攪拌混合物2h。加入水(20ml)，加入2M NaOH將pH調節至pH 12。分離出有機相，水相用乙酸乙酯(30ml)萃取。合併的有機餾分經硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到0.47g(63％)(4-苯基-哌啶-4-基)-哌啶-1-基-甲酮。LC/MS(m/z)273.1(M+H+)；tR＝1.65min。
實施例11 式III哌啶，其中Q為(iii)，R12為苯基，R13為-CONR25R26這些哌啶用適當的胺HNR25R26按照實施例9使用的方法製備。
實施例12 式III哌啶，其中Q為(iii)，R12為苯基，R13為-NR14COR15將1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996；2307；Collect.Czech.Chem.Commun.1987；52，2095；Synthesis 2000，1709)(1mmol)溶於無水乙腈和乙基二異丙基胺(1mmol)的混合物中。在0℃加入醯氯ClCOR15(1mmol)，將混合物在0℃攪拌60分鐘。真空蒸發混合物，溶於乙酸乙酯(50ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，真空蒸發。將粗產物溶於乙醇(50ml)中，加入5％碳載鈀(50mg)，將混合物在帕爾氫化裝置中(3巴)氫化24小時。過濾混合物，真空蒸發，得到最終產物哌啶。
實施例13 式III哌啶，其中Q為(iii)，R12為苯基，R13為-NR16COCONR17R18將1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996；2307；Collect.Czech.Chem.Commun.1987；52，2095；Synthesis 2000，1709)(1mmol)溶於無水乙腈和乙基二異丙基胺(1mmol)的混合物中。在0℃加入醯氯ClCOCONR17R18(1mmol)，將混合物在0℃攪拌60分鐘。真空蒸發混合物，溶於乙酸乙酯(50ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，真空蒸發。將粗產物溶於乙醇(50ml)，加入5％碳載鈀(50mg)，將混合物在帕爾氫化裝置中(3巴)氫化24小時。過濾混合物，真空蒸發，得到最終產物哌啶。
實施例14 式III哌啶，其中Q為(iii)，R12為苯基，R13為-NR22SO2R23將1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996；2307；Collect.Czech.Chem.Commun.1987；52，2095；Synthesis 2000，1709)(1mmol)溶於無水乙腈和乙基二異丙基胺(1mmol)的混合物中。在0℃加入磺醯氯ClSO2R23(1mmol)，將混合物在0℃攪拌60分鐘。真空蒸發混合物，溶於乙酸乙酯(50ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，真空蒸發。將粗產物溶於乙醇(50ml)，加入5％碳載鈀(50mg)，將混合物在帕爾氫化裝置中(3巴)氫化24小時。過濾混合物，真空蒸發，得到最終產物哌啶。
實施例15 式IV醛試劑對於n＝0(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲醯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺將(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺(4.60g，12.0mmol)溶於丙酮(240ml)中，加入IBX(10.1g，36.1mmol)(IBX濃度0.15M)。將混合物加熱至回流2小時，然後冷卻至環境溫度。濾出固體，真空濃縮濾液。粗產物通過短矽膠柱洗脫(乙酸乙酯∶庚烷50∶50)。得到3.57g(78％)高粘性淺黃色油狀產物。LC/MS(m/z)380.0(M+H+)。
對於n＝2(1S，2S)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-((E)-3-氧代-丙烯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺將異構體混合物(1S，2S)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-((Z/E)-2-[1，3]二氧戊環-2-基-乙烯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺(845mg，1.88mmol)溶於丙酮(20ml)中，加入p＇-甲苯磺酸(162mg，0.94mmol)，室溫下攪拌混合物1.5小時。蒸發除去溶劑，粗製的混合物用矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶庚烷(40∶60)洗脫，得到所需油狀產物。得到480mg，63％。LC/MS(m/z)406.0(M+H+)。
實施例16 式II烷基化試劑對於n＝0將適當取代的(1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環丙烷甲醯胺(R1-R36和n如本文中定義，按照實施例3製備)(1mmol)溶於二氯甲烷(20ml)中，加入三溴化磷(3mmol)，室溫下攪拌混合物3小時。加入水(10ml)，在攪拌10分鐘後，分離出二氯甲烷相，經無水硫酸鎂乾燥，真空蒸發，得到透明油狀物，將其直接使用無需再純化。
對於n＝1(1S，2S)-2-(2-氯-乙基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺將(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基甲基-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺(4.60g，12.0mmol)溶於丙酮(240ml)中，加入IBX(10.1g，36.1mmol)(IBX濃度0.15M)。將混合物加熱至回流2小時，然後冷卻至環境溫度。濾出固體，真空濃縮濾液。粗產物通過短矽膠柱洗脫(乙酸乙酯∶庚烷50∶50)。得到3.57g(78％)高粘性淺黃色油狀產物。LC/MS(m/z)380.0(M+H+)。
氬氣氛下，將氯甲基三苯基氯化(2.74g，7.89mmol)懸浮於無水THF(30ml)中，在0℃分批加入KHMDS(1.57g，7.89mmol)。在0℃攪拌混合物30分鐘，然後使其升至環境溫度。滴加(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲醯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺(1.0g，2.63mmol)的無水THF(10ml)溶液，室溫下攪拌混合物2.5小時。然後將反應混合物倒在冰冷水(30ml)中，分離各層。水相用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合併的有機餾分用鹽水(飽和)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮。粗產物用矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶庚烷(0∶100)→(50∶50)梯度洗脫。產物分離為Z/E異構體混合物。得到630mg(57％)。LC/MS(m/z)412.1(M+H+)。
將異構體混合物(1S，2S)-2-((Z/E)-2-氯-乙烯基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺(170mg，0.41mmol)溶於二氯甲烷(10ml)中。向溶液中通入氮氣15分鐘，然後加入Crabtree催化劑(66.4mg，0.082mmol，[六氟磷酸(1，5-環辛二烯)(吡啶)(三環己基膦)合銥(I)])。將反應混合物在帕爾裝置(環境溫度，3atm.H2)氫化4小時。蒸發除去溶劑，將殘餘物用矽膠色譜法處理，用乙酸乙酯∶庚烷(20∶80)洗脫。分離出91mg(53％)油狀標題化合物。LC/MS(m/z)415.9(M+H+)。
實施例17 (1S，2S)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-((Z/E)-2-[1，3]二氧戊環-2-基-乙烯基)環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺氬氣氛下，將(1，3-二氧戊環-2-基甲基)三苯基溴化(3.39g，7.89mmol)懸浮於無水THF(50ml)中，在0℃分批加入KHMDS(1.57g，7.89mmol)。在0℃攪拌混合物30分鐘，然後使其升至環境溫度。滴加(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲醯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺(1.0g，2.63mmol)的無水THF(10ml)溶液，環境溫度下攪拌混合物2小時。然後將反應混合物倒在冰冷水(30ml)中，分離各層。水相用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合併的有機餾分用鹽水(飽和)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮。粗產物用矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶庚烷(20∶80)→(50∶50)梯度洗脫。產物分離為Z/E異構體混合物。得到1.07g(91％)。LC/MS(m/z)450.1(M+H+)。
實施例18 (1S，2S)-2-[(E)-3-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙烯基]-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺將N-(4-苯基-哌啶-4-基)-乙醯胺(140mg，0.64mmol)的乙醇(3ml)溶液加入到(1S，2S)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-((E)-3-氧代-丙烯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺的乙醇(5ml)溶液中，然後在0℃滴加氰基硼氫化鈉(1.0M THF溶液，1.97ml，1.97mmol)。在加入完畢後，將混合物在環境溫度下保持2小時。加入碳酸氫鈉(3ml，飽和)猝滅反應物，蒸發除去乙醇。向殘餘物中加入乙酸乙酯(30ml)。有機部分依次用碳酸氫鈉(10ml，飽和)和鹽水(10ml，飽和)洗滌，經硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺(95∶0∶5)→(90∶5∶5)洗脫，得到油狀標題化合物。得到81mg(27％)。LC/MS(m/z)610.3(M+H+)。
實施例19 本發明化合物的製備本發明化合物按照兩種通用方法之一製備方法A用式II烷基化衍生物烷基化式III哌啶對於n＝0將適當取代的(1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環丙烷甲醯胺(1mmol)溶於二氯甲烷(20ml)中，加入三溴化磷(3mmol)，室溫下攪拌混合物3小時。加入水(10ml)，在攪拌10分鐘後，分離出二氯甲烷相，經無水硫酸鎂乾燥，真空蒸發至透明油狀物，無需再純化，直接將其溶於無水乙腈(10ml)，加入到式III哌啶(1mmol)、乙基二異丙基胺(1.3mmol)和乙腈(10ml)的混合物中，將混合物加熱至85℃達3小時。冷卻混合物至室溫，真空蒸發。產物用矽膠色譜法純化(洗脫液∶乙酸乙酯/三乙胺(99∶1))或用HPLC純化。
合併含產物的流分，真空蒸發，用HPLC-UV-ELSD-MS表徵。表1列出了測量的HPLC-保留時間、測量的分子質量以及UV-純度和ELSD-純度。
對於n＝1(1S，2S)-2-[2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺將(1S，2S)-2-(2-氯-乙基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺(91mg，0.22mmol)溶於乙腈(10ml)中。加入碘化鉀(73mg，0.44mmol)、碳酸鉀(91mg，0.66mmol)和N-(4-苯基-哌啶-4-基)-乙醯胺鹽酸鹽(67mg，0.26mmol)。將反應混合物加熱至回流72小時，然後冷卻至環境溫度，真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯(15ml)，用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌，然後經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮至油狀物。通過矽膠墊過濾產物，依次用乙酸乙酯∶庚烷∶三乙胺(50∶50∶5)、乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺(80∶20∶5)洗脫，得到70mg(54％)標題化合物。LC/MS(m/z)596.3(M+H+)。
方法B利用活化劑或偶聯劑使式VI胺與式VIII酸反應將(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(0.05mmol)溶於無水DMF中。加入乙基二異丙基胺(0.15mmol)、苄基胺(0.075mmol)、二甲氨基吡啶(0.05mmol)和BOP六氟磷酸(苯並三唑-1-基氧基三(二甲氨基)(0.1mmol)，室溫下攪拌混合物2小時。真空蒸發反應混合物，產物用HPLC純化。合併含產物的流分，真空蒸發，用HPLC-UV-ELSD-MS表徵。表1列出了測量的HPLC-保留時間、測量的分子質量以及UV-純度和ELSD-純度。
方法C還原式IX胺對於n＝2(1S，2R)-2-[3-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺將(1S，2S)-2-[(E)-3-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙烯基]-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺(65mg，0.11mmol)溶於二氯甲烷(10ml)中。向溶液中通入氮氣15分鐘，然後加入Crabtree催化劑(17.7mg，0.022mmol，[六氟磷酸(1，5-環辛二烯)(吡啶)(三環己基膦)合銥(I)])。將反應混合物在帕爾裝置氫化(室溫，3atm.H2)3小時。蒸發除去溶劑，將殘餘物用矽膠色譜法處理，用乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺(95∶0∶5)→(85∶10∶5)洗脫。從庚烷蒸發，得到為白色固體的標題化合物。得到25mg(38％)。LC/MS(m/z)610.3(M+H+)。
下列化合物按照表中給出的方法製備。表1列出了分析數據。
實施例20 受體結合試驗(Ki)結合試驗基於以前介紹的方法(Chung FZ等Mol Pharmacol.1995，48，第711-6頁和Sarau HM等J Pharmacol Exp Ther.1997，281，第1303-11頁)。
細胞膜製備從穩定表達人NK1或NK3受體的幼倉鼠腎(BHK)細胞或穩定表達人NK2受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中分離出細胞膜。收穫前24小時，BHK細胞用曲古抑菌素A(TSA)處理以增加表達。細胞用冰冷磷酸緩衝鹽溶液(不含Mg2+、Ca2+和碳酸氫鈉)(PBS)洗滌兩次。刮出細胞加到10ml PBS中，於4℃以1500g離心3分鐘。棄去上清液，將沉澱重懸於含2mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA的10ml15mM Tris-HCl(pH 7.5)緩衝液(緩衝液A)中，隨後進行杜恩斯(Dounce)勻漿。(對於含NK1受體的細胞膜，包括一個額外的步驟於4℃以1500g離心5分鐘，然後將沉澱重懸於10ml緩衝液A中，從而富集膜製備物)。懸液於4℃以40000g離心25分鐘。棄去上清液，沉澱用10ml緩衝液A洗滌，懸液於4℃以40000g離心25分鐘。棄去上清液，將沉澱重懸於含12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA和250nM蔗糖的7.5mM Tris-HCl(pH 7.5)中，在液氮中冷凍，並儲存於-80℃。
競爭性結合試驗
對於NK3結合試驗，將細胞膜與含0.1nM125I-章魚素(eledoisin)的50mM Tris(pH 7.4)緩衝液(含3mM MnCl2、40μg/ml桿菌肽、2μg/ml胰凝乳蛋白酶抑制劑、2μM磷醯二肽(phosphoramidon)、4μg/ml亮抑酶肽、0.02％牛血清白蛋白(BSA)和所選濃度的化合物)一起於25℃孵育60分鐘。
對於NK1和NK2結合試驗，將細胞膜與分別含0.1nM125I-P物質或0.1nM125I-NKA的50mM Tris(pH 7.4)緩衝液(含3mM MnCl2和0.02％BSA和所選濃度的化合物)一起於25℃孵育60分鐘。這種試驗通過1％BSA(NK3結合試驗)或0.1％聚乙烯亞胺(NK1和NK2結合試驗)預浸泡的GF/C UniFilter快速過濾而終止，使用Tomtec收集器。濾器用冰冷50mM Tris(pH 7.4)洗滌3次，乾燥，加入閃爍體，然後用Wallac閃爍計數器計數。
對於各化合物，根據濃度-反應曲線求出IC50值(抑制50％放射性配體所必需的濃度)，運用所獲得的IC50值及方程Ki＝IC50/(1+L/Kd)計算表觀親和力Ki，其中L是放射性配體濃度。Kd是放射性配體的解離常數，並且用飽和結合實驗進行測定。
按照上述方法測試時，化合物1a-56a的表觀NK3親和力(Ki)全都小於50nM，化合物57a-64a的表觀NK3親和力(Ki)全都小於1000nM，化合物65a-85a的表觀NK3親和力(Ki)全都小於200nM，化合物86a-132a的表觀NK3親和力(Ki)全都小於1000nM。
實施例21 螢光成像讀板儀(FLIPR)試驗各化合物的功效特徵用類似於以下文獻介紹的FLIPR試驗進行分析Jerman，JC等Eur J Pharmacol.2001，414，第23-30頁。將穩定表達人NK3受體的BHK細胞(參考實施例20)接種到黑壁透明底96孔板(Costar)中的100μl培養基中，其目的在於試驗當天達到95-100％匯合。此試驗根據鈣測定試劑盒(Molecular Devices)進行。簡單地講，將鈣測定試劑溶於含20mM Hepes和2.5mM probinicid的Hanks BSS(HBSS)緩衝液(pH 7.4)中。將等體積(100μl)鈣測定試劑溶液加入到各孔中，各板於37℃孵育60分鐘。隨後將各板放入FLIPR檢測螢光強度。
測試前，將各化合物用含20mM Hepes的HBSS緩衝液稀釋。對於測試激動劑活性，向各孔中加入50μl化合物，各板在FLIPR中分析3分鐘。對於測試拮抗劑活性，向各孔中加入25μl化合物，將各板分析5分鐘。隨後，各孔中加入25μl EC85(終濃度)NKB(約1nM)(預先用NKB的劑量-反應曲線確定)。隨後讀板3分鐘，然後終止。作為對照，在所有板上選出的孔中只加入100nM NK3受體激動劑NKB或2μM鈣離子通道離子黴素。在加入各配體後，測定並分析螢光強度相對背景的最大增量。
化合物1a-7a、11a-21a、23a、25a、27a-30a、32a、33a、35a-39a、42a、44a、45a、51a-53a、62a、63a用上述FLIPR試驗進行了測試，並且它們抑制BHK細胞表達的NK3受體的NKB介導的活化作用。
結果表明，本發明化合物是NK3受體拮抗劑。
權利要求
1.一種下式I的化合物或其鹽，例如藥物可接受的鹽 其中-R1-R5獨立選自氫、滷素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷(烯)基、C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、氨基羰基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基、二-(C1-6-烷(烯)基)氨基羰基、羥基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基、滷代-C1-6-烷(烯/炔)基、滷代-C1-6-烷(烯/炔)基磺醯基、滷代-C1-6-烷(烯/炔)基硫基和C1-6-烷(烯/炔)基磺醯基；-R6選自氫、滷代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷(烯)基和C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；-R7為芳基或雜芳基；或者R7為芳基-CR8R9-，其中R8和R9獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷(烯)基和C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；-n為0、1或2；Q選自(i)-(vii)，箭頭指示連接點 其中R10為芳基；其中R11選自芳基或苄基、滷代-C1-6-烷(烯/炔)基磺醯基、C1-6-烷(烯/炔)基磺醯基、芳基磺醯基、芳基醯基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、氨基羰基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基和二-(C1-6-烷(烯)基)氨基羰基；其中R12為芳基；其中R13為氫、羥基、氰基或氨基，或為下列基團之一-NHC1-6-烷(烯/炔)基；-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2；-NR14COR15，其中R14為氫或C1-6-烷(烯/炔)基，R15為C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環烷(烯)基；-NR16COCONR17R18，其中R16為氫或C1-6-烷(烯/炔)基，R17和R18獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基和C3-8-環烷基；或者R17和R18與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷(烯/炔)基取代；-NR19CONR20R21，其中R19為氫或C1-6-烷(烯/炔)基，R20和R21獨立選自氫和C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環烷基；或者R20和R21與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷(烯/炔)基取代；-NR22SO2R23，其中R22為氫、C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環烷基，R23為氨基、C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環烷基；-COR24，其中R24為C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環烷基；-CONR25R26，其中R25和R26獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基和C3-8-環烷基；或者R25和R26與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷基取代；-NHCOOR42，其中R42為C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環烷(烯)基；其中X、Y和Z獨立選自化學鍵；O；NR27；CR28R29和S(O)m，其中m為0、1或2；其中R27選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基、三氟甲基、醯基、硫代醯基和三氟甲基磺醯基；或者R27為R30SO2-、R30OCO-或R30SCO-，其中R30為C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷基或C3-8-環烷基-C1-6-烷基；或者R27為R31R32NCO-或R31R32NCS-，其中R31和R32獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基和芳基；或者R31和R32與它們所連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜基；其中R28和R29獨立選自氫、氟、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷基和C3-8-環烷基-C1-6-烷基；其中R33-R36獨立選自氫、滷素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷基、C3-8-環烷基-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺醯基和C1-6-烷基磺醯基；其中R37-R38均為氫，或者合併在一起為亞乙基鏈-CH2-CH2-，形成氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-基；其中R39-R41獨立選自氫和滷素；前提條件是X、Y和Z中僅僅一個為化學鍵，並且兩個相鄰的X、Y或Z不可以同時選自O和S。
2.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-R5獨立選自氫、滷素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷(烯)基、C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基和滷代-C1-6-烷基，例如三氟甲基。
3.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-R5為氫。
4.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-R5獨立選自氫和滷素。
5.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-R5獨立選自氫和氯。
6.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-R5獨立選自氫和氟。
7.權利要求5的化合物或鹽，其中R2為氯，R3為氫。
8.權利要求5的化合物或鹽，其中R2和R3為氯。
9.權利要求6的化合物或鹽，其中R2為氟，R3為氫。
10.權利要求6的化合物或鹽，其中R2和R3為氟。
11.權利要求7-10中任一項的化合物或鹽，其中R1、R4和R5為氫。
12.權利要求1-11中任一項的化合物或鹽，其中R6選自氫、C1-6-烷基、C3-8-環烷基和C3-8-環烷基-C1-6-烷基。
13權利要求1-11中任一項的化合物或鹽，其中R6選自氫和C1-6-烷(烯/炔)基。
14.權利要求1-11中任一項的化合物或鹽，其中R6為氫。
15.權利要求1-11中任一項的化合物或鹽，其中R6為C1-6-烷基。
16.權利要求15的化合物或鹽，其中R6為甲基。
17.權利要求1-16中任一項的化合物或鹽，其中R7為芳基-CR8R9-。
18.權利要求17的化合物或鹽，其中R8和R9獨立選自氫、C1-6-烷基、C3-8-環烷基和C3-8-環烷基-C1-6-烷基。
19.權利要求17的化合物或鹽，其中R8和R9獨立選自氫和C1-6-烷基。
20.權利要求17的化合物或鹽，其中R8和R9獨立選自氫和甲基。
21.權利要求17的化合物或鹽，其中R8和R9為氫。
22.權利要求17的化合物或鹽，其中R8為氫，R9為甲基。
23.權利要求1-16中任一項的化合物，其中R7為芳基或雜芳基。
24.權利要求17-23中任一項的化合物或鹽，其中所述芳基或雜芳基為單環或雙環。
25.權利要求17-24中任一項的化合物或鹽，其中所述芳基或雜芳基是未被取代的。
26.權利要求17-24中任一項的化合物或鹽，其中所述芳基或雜芳基被一個或多個取代基取代。
27.權利要求26的化合物或鹽，其中所述芳基或雜芳基被一個或多個選自以下的取代基取代滷素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環烷基、C3-8-環烷基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和三氟甲基磺醯基。
28.權利要求24-27中任一項的化合物或鹽，其中R7為權利要求17-22中任一項定義的芳基-CR8R9-，所述芳基-CR8R9-的芳基是權利要求24-27中任一項定義的芳基。
29.權利要求28的化合物或鹽，其中所述芳基是任選取代的苯基。
30.權利要求28或29的化合物或鹽，其中所述芳基是被滷素(例如氟或氯)單取代或多取代的，例如二取代的。
31.權利要求17的化合物，其中R7為芳基-CR8R9-，R7選自苄基或滷代苄基，例如4-滷代苄基，例如4-氟苄基，或者2-滷代苄基例如2-氯-苄基。
32.權利要求1-31中任一項的化合物或鹽，其中Q為(i)。
33.權利要求32的化合物或鹽，其中R10是權利要求24-30中任一項定義的芳基。
34.權利要求1-31中任一項的化合物或鹽，其中Q為(ii)。
35.權利要求34的化合物或鹽，其中R11選自任選取代的芳基、任選取代的苄基、三氟甲基磺醯基、C1-6-烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基醯基、C1-6-烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基和二-(C1-6-烷基)氨基羰基。
36.權利要求34或35的化合物或鹽，其中R11是權利要求24-30中任一項定義的芳基。
37.權利要求34的化合物或鹽，其中R11為芳基磺醯基或芳基羰基，其中所述芳基磺醯基或芳基醯基的芳基部分為權利要求24-30中任一項定義的芳基。
38權利要求1-31中任一項的化合物或鹽，其中Q選自(iii-vii)。
39.權利要求38的化合物或鹽，其中Q為(iii)。
40.權利要求39的化合物或鹽，其中R12是權利要求24-30中任一項定義的芳基。
41.權利要求39的化合物或鹽，其中R12為苯基。
42.權利要求39的化合物或鹽，其中R12是被一個或多個取代基取代的苯基。
43.權利要求40或42的化合物或鹽，其中R12的所述芳基被一個或多個選自滷素和三氟甲基的取代基取代。
44.權利要求39的化合物或鹽，其中R12為4-氯-3-三氟甲基-苯基。
45.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13選自羥基、-NR14COR15、-NR16COCONR17R18、-NR19CONR20R21、-NR22SO2R23、-COR24和-CONR25R26。
46.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為羥基。
47.權利要求46的化合物或鹽，其中R12如權利要求44中定義。
48.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為-NR14COR15。
49.權利要求48的化合物或鹽，其中R14為氫或C1-6-烷基，R15為C1-6-烷基或C3-8-環烷基。
50.權利要求48或49的化合物或鹽，其中R14為氫或甲基。
51.權利要求48-50中任一項的化合物或鹽，其中R15為甲基。
52.權利要求48的化合物或鹽，其中R14為氫，R15為甲基；或者R14和R15為甲基。
53.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為-NR16COCONR17R18。
54.權利要求53的化合物或鹽，其中R16為氫或C1-6-烷基，R17和R18獨立選自氫、C1-6-烷基和C3-8-環烷基。
55.權利要求53的化合物或鹽，其中R16為氫或C1-6-烷基，R17和R18與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷基取代。
56.權利要求53的化合物或鹽，其中所述R16、R17和R18為氫；R16為C1-6-烷基，R17和R18為氫；R16和R17為氫，R18為C1-6-烷基；R16和R17為C1-6-烷基，R18為氫；R16為氫，R17和R18為C1-6-烷基；或者R16、R17和R18為C1-6-烷基。
57.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為-NR19CONR20R21。
58.權利要求57的化合物或鹽，其中R19、R20和R21獨立選自氫、C1-6-烷基和C3-8-環烷基。
59.權利要求57的化合物或鹽，其中R19、R20和R21獨立選自氫和C1-6-烷基。
60.權利要求57的化合物或鹽，其中R19為C1-6-烷基，R20和R21為氫；R19和R20為氫，R21為C1-6-烷基；R19和R20獨立選自C1-6-烷基，R21為H；R19為H，R20和R21獨立選自C1-6-烷基；或者R19、R20和R21獨立選自C1-6-烷基。
61.權利要求59的化合物或鹽，其中R19、R20和R21為氫。
62.權利要求57-60中任一項的化合物或鹽，其中R19為H。
63.權利要求57-60中任一項的化合物或鹽，其中R20和R21獨立選自氫、Me、Et、Bu和i-Pr。
64.權利要求63的化合物或鹽，其中R19為H。
65.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為-NR22SO2R23。
66.權利要求65的化合物或鹽，其中R22為氫、C1-6-烷基或C3-8-環烷基，R23為氨基、C1-6-烷基或C3-8-環烷基。
67.權利要求65或66的化合物或鹽，其中R22為氫，R23為C1-6-烷基，或者R22和R23獨立選自C1-6-烷基。
68.權利要求65-66中任一項的化合物或鹽，其中R22為氫。
69.權利要求65-68中任一項的化合物或鹽，其中R23為甲基。
70.權利要求65-67中任一項的化合物或鹽，其中R22和R23為甲基。
71.權利要求65-67中任一項的化合物或鹽，其中R22為氫，R23為甲基。
72.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為-COR24。
73.權利要求73的化合物或鹽，其中R24為C1-6-烷基。
74.權利要求72的化合物或鹽，其中R24為甲基。
75.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為-CONR25R26。
76權利要求75的化合物或鹽，其中R25和R26獨立選自氫、C1-6-烷基和C3-8-環烷基。
77.權利要求75的化合物或鹽，其中R25和R26獨立選自氫和甲基。
78.權利要求75的化合物或鹽，其中R25和R26與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷基取代。
79.權利要求75的化合物或鹽，其中R25和R26與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基，其中所述哌啶基任選被C1-6-烷基取代。
80.權利要求1-31中任一項的化合物或鹽，其中Q為(vii)。
81.權利要求80的化合物或鹽，其中Y為化學鍵，X和Z獨立選自O；NR27；CR28R29和S(O)m，前提條件是X和Z不可以同時選自O和S。
82.權利要求80的化合物或鹽，其中Y為化學鍵，所述X和Z獨立選自CR28R29和NR27。
83.權利要求80的化合物或鹽，其中X為CR28R29，Y為化學鍵，Z為NR27。
84.權利要求83的化合物或鹽，其中R28和R29為氫。
85.權利要求81的化合物或鹽，其中X為CR28R29，所述R28和R29為氫。
86.權利要求80的化合物或鹽，其中X為CR28R29，Y為化學鍵，Z為O。
87.權利要求86的化合物或鹽，其中R28和R29為氫。
88.權利要求80的化合物或鹽，其中X為O，Y為化學鍵，Z為CR28R29。
89.權利要求88的化合物或鹽，其中R28和R29為氫。
90.權利要求80-89中任一項的化合物或鹽，其中所述R27為醯基。
91.權利要求90的化合物或鹽，其中所述R27為C1-6-烷基羰基。
92.權利要求83的化合物或鹽，其中Z為NR27，所述R27為C1-6-烷基羰基。
93.權利要求92的化合物或鹽，其中所述R27為-COCH3。
94.權利要求83的化合物或鹽，其中X為CR28R29，所述R28和R29為氫；Y為化學鍵；Z為-NR27，所述R27為-COCH3。
95.權利要求80-89中任一項的化合物或鹽，其中所述R27選自R30SO2-、R30OCO-和R30SCO-。
96.權利要求80-89中任一項的化合物或鹽，其中R27為R30SO2。
97.權利要求96的化合物或鹽，其中R30為C1-6-烷基。
98.權利要求96的化合物或鹽，其中R30為甲基。
99.權利要求96-98中任一項的化合物或鹽，其中X為CR28R29，Y為化學鍵，Z為NR27。
100.權利要求99的化合物或鹽，其中R28和R29為氫。
101.權利要求80-89中任一項的化合物或鹽，其中R27為R31R32NCO-或R30R31NCS-。
102.權利要求80-102中任一項的化合物或鹽，其中Y為化學鍵。
103.權利要求80-102中任一項的化合物或鹽，其中R33-R36獨立選自氫和滷素。
103a.權利要求80-103中任一項的化合物或鹽，其中R37-R38均為氫。
104.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-5如權利要求3-11中任一項中定義，R6如權利要求13中定義。
105.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-5如權利要求3-11中任一項中定義，R6如權利要求15中定義，例如R6為甲基。
106.權利要求1的化合物或鹽，其中R6如權利要求14或15中定義，例如R6為甲基，R7如權利要求31中定義。
107.權利要求102-106中任一項的化合物或鹽，其中Q為(iii)，所述R12如權利要求41中定義。
108.權利要求1-107中任一項的化合物或鹽，其中n＝0。
109.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中所述式I化合物為(1S，2R)-異構體，即所述化合物具有式IA所示的絕對構型。
110.權利要求1-108中任一項的化合物或鹽，其中所述式I化合物是包含權利要求109定義的(1S，2R)-異構體的外消旋混合物。
111.權利要求1-108中任一項的化合物或鹽，其中所述式I化合物是所述化合物的立體異構體混合物，該混合物包含權利要求109定義的(1S，2R)-異構體。
112.權利要求1的化合物或鹽，其選自1a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；2a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；3a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；4a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；5a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；6a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；7a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；8a.(1S，2R)-2-[1-甲磺醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；9a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；10a.(1S，2R)-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；11a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；12a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；13a.(1S，2R)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；14a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；15a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；16a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；17a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；18a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟-苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；19a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；20a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；21a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；22a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；23a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；24a.(1S，2R)-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；25a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；26a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；27a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，3′-(8′-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8′-基)]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；28a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；29a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；30a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；31a.(1S，2R)-1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；32a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；33a.(1S，2R)-1-(3，4-二氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-甲醯胺；34a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，3′-(8′-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8′-基)]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；35a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；36a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；37a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；38a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；39a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲醯胺；40a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；41a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；42a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；43a.(1S，2R)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；44a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；45a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；46a.(1S，2R)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；47a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；48a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；49a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氟-苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；50a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；51a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；52a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；53a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；54a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；55a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；56a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-甲醯胺；57a.(1S，2R)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-乙基-甲醯胺；58a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷甲酸苄基-甲基-醯胺-([R]-1-苯基-乙基)醯胺；59a.(1R，2S)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；60a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；61a.(1S，2S)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；62a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；63a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；64a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；65a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；66a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；67a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；68a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；69a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；70a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；71a.(1S，2R)-2-[1-甲磺醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；72a.(1S，2R)-2-[4-(乙醯基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；73a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；74a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；75a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；76a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；77a.(1S，2R)-1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲醯胺；78a.(1S，2R)-2-(4-乙醯基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；79a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；80a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氟苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；81a.(1S，2R)-1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；82a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；83a.(1S，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；84a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；85a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(2-氯-苄基)-N-甲基-甲醯胺；86a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-(3，4-二氯-苄基)-甲醯胺；87a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-(3，4-二甲氧基-苄基)-甲醯胺；88a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苯基-甲醯胺；89a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-甲醯胺；90a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；91a.(1S，2R)-2-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；92a.(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；93a.(1S，2R)-2-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；94a.(1S，2R)-2-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1-苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；95a.(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；96a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；97a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-苄基-甲醯胺；98a.(1S，2R)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環丙烷-N-(2-氟-苄基)-甲醯胺；99a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-甲基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-甲醯胺；100a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(2-氯苄基)-甲醯胺；101a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-(3，4-二氯苄基)-甲醯胺；102a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環丙烷-N-甲基-N-苯基-甲醯胺；103a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；104a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-對甲苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；105a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-間甲苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；106a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-間甲苯基-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；107a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；108a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；109a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-對甲苯基-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；110a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；111a.(1S，2R)-1-苯基-2-(4-苯基-4-脲基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；112a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-4-脲基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；113a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3-甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；114a.(1S，2R)-2-[4-(3-甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；115a.(1S，2R)-N-(1-{2-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-2-苯基-環丙基基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙二醯胺；116a.(1S，2R)-N-(1-{2-[苄基-甲基-氨基甲醯基]-2-(3，4-二氯苯基)-環丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙二醯胺；117a.(1S，2R)-1-苯基-2-(4-甲烷磺醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；118a.(1S，2R)-2-(4-甲烷磺醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；119a.(1S，2R)-{1-[2-((4-氟-苄基)-甲基-氨基甲醯基)-2-苯基-環丙基甲基]-4-苯基-哌啶-4-基}-氨基甲酸甲酯；120a.(1S，2R)-(1-{2-[苄基-甲基-氨基甲醯基]-2-(3，4-二氯苯基)-環丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-氨基甲酸甲酯；121a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(3，3-二甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-苄基-N-甲基-甲醯胺；122a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3，3-二甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環丙烷-N-(4-氟苄基)-N-甲基-甲醯胺；123a.(1S，2R)-2-[2-(4-乙醯氨基-4-苯基-1-哌啶-1-基)-乙基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；124a.(1S，2R)-2-[3-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；125a.(1S，2R)-2-[4-(2-乙醯氨基-5-氟苯基)-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；126a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；127a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；128a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-氯苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；129a.(1S，2R)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-氟苯基)-環丙烷-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲醯胺；130a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲醯胺；131a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[1-乙醯基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-環丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲醯胺；132a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-乙醯氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲醯胺；或它們的鹽。
113.一種藥物組合物，該組合物包含權利要求1-112中任一項定義的化合物。
114.權利要求1-112中任一項定義的化合物或其藥物可接受的鹽在製備用於治療選自以下的疾病的藥物中的用途精神病、精神分裂症、抑鬱症、焦慮症、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎症、炎性腸病、高血壓、水和電解質內環境不平衡、局部缺血、水腫、血漿外滲和肥胖症。
115.權利要求1-112中任一項定義的化合物或其鹽在製備用於治療精神分裂症的藥物中的用途。
116.權利要求115的用途，所述藥物用於治療精神分裂症陽性症狀。
117.權利要求1-112中任一項定義的化合物或其鹽在製備用於治療中樞神經系統疾病的藥物製劑中的用途。
118.一種治療選自以下的疾病的方法精神病、精神分裂症、抑鬱症、焦慮症、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎症、炎性腸病、高血壓、水和電解質內環境不平衡、局部缺血、水腫、血漿外滲和肥胖症，所述方法包括給予治療有效量的權利要求1-112中任一項定義的化合物或其藥物可接受的鹽。
119.前述權利要求的方法，其中所述疾病是精神分裂症。
120.一種治療中樞神經系統疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權利要求1-112中任一項定義的化合物或其鹽。
全文摘要
本發明涉及式(I)環丙基衍生物及其鹽。這些化合物是NK3受體拮抗劑，因此可用於治療涉及NK3受體的疾病，例如精神病。
文檔編號A61K31/495GK1867549SQ200480029691
公開日2006年11月22日 申請日期2004年8月13日 優先權日2003年8月15日
發明者J·克勒, T·漢森, A·普爾森, B·比約恩霍爾姆, T·魯蘭, M·B·諾爾加德, S·M·尼爾森 申請人:H.隆德貝克有限公司