治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物及其製備方法

2023-06-18 16:52:36 2

專利名稱：治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物及其製備方法，該 藥物具有養肝腎，益氣血的功效，用於惡性腫瘤放化療所致的白細胞減少及神疲乏力，腰膝 疲軟，頭暈耳鳴，心悸，氣短，失眠，咽幹，納差食少等症。
背景技術：
治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物一種經典中成藥，主要有養肝腎， 益氣血的作用。用於用於惡性腫瘤放化療所致的白細胞減少及神疲乏力，腰膝疲軟，頭暈耳 鳴，心悸，氣短，失眠，咽幹，納差食少等症。但是傳統的治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞 減少的藥物吸收不完全，生物利用度不高，療效緩慢。

發明內容
本發明的目的在於提供一種生物利用度高，吸收完全，療效顯著增加的治療因惡 性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物。本發明的另一目的提供治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物的製備方法。為了實現上述目的，本發明採取以下技術方案治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物，其特殊之處在於製成所述中藥有 效成分的原料組成及其重量配比為制何首烏300-350份 女貞子 400-450份桑椹 400-450份墨旱蓮 400-450份 白芍 300-350份黃芪 300-350份狗脊300-350 份。上述的治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物，其中藥有效成分的原料組 成及其最佳重量配比為制何首烏 344份 女貞子430. 7份 桑椹 430. 7份墨旱蓮 430. 7份 白芍 344份黃芪 344份狗脊344 份。治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物的製備方法如下(1)、將上述七味藥材，碎斷後加水浸泡20分鐘；(2)、保持微沸煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮2小時；(3)、第二次加水8倍量，煎煮1. 5小時，合併煎液；(4)、濾過，濾液減壓濃縮至IOOOml ；(5)、加入甜菊糖苷0.5% ；(6)、加入尼泊金乙酯0. 15%，混勻，分裝即得。本發明的有益效果如下
養肝腎，益氣血。主治惡性腫瘤放化療所致的白細胞減少及神疲乏力，腰膝疲軟， 頭暈耳鳴，心悸，氣短，失眠，咽幹，納差食少等症。
具體實施例方式本發明是由制何首烏、女貞子、桑椹、墨旱蓮、白芍、黃芪、狗脊、七味藥組成，具有養肝腎，益氣血的功效。用於惡性腫瘤放化療所致的白細胞減少及神疲乏力，腰膝疲軟，頭 暈耳鳴，心悸，氣短，失眠，咽幹，納差食少等症。治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物中單味藥物的試驗研究1、中醫理論腫瘤病人絕大多數確診時已屬中晚期，需要接受放射治療和/或化學藥物治療。 放療射線，侵襲人體之後最易傷陰耗氣損血；化療藥物屬於細胞毒藥物，亦易傷陰耗氣損 血；放療射線、化療藥物中醫學將其歸屬於「火熱毒邪」，放療、化療的毒副作用，主要是因為 這種熱毒之邪侵入人體後，體內熱毒壅盛，造成津液虧損，氣血暗耗，脾胃不和，肝腎虧虛。 本病與脾、腎、肝關係最為密切，腎為先天之本，藏精，主骨生髓，精髓可以化生為血液，肝腎 同源；脾胃為後天之本，氣血生化之源。放療、化療後，使氣血化生的先天、後天之源枯竭， 表現出氣血損傷、肝腎虧虛、脾胃虛弱等證候，臨床上可出現白細胞、血小板下降，重者紅
細胞、血紅蛋白減少，症狀表現為面色萎黃或白光白，氣短聲微，全身疲乏，精神不振，腰膝酸 軟，頭暈，目眩，耳鳴，舌淡苔白，脈沉細等，屬於中醫學的血虛、虛勞等病症範疇，治療上多 以補氣養血、滋補肝腎為大法。生血寶顆粒正是在這一中醫藥理論的指導下，運用補肝腎，益氣血之大法而組方 的，是用於惡性腫瘤放化療所致的白細胞減少及神疲乏力，腰膝疲軟，頭暈耳鳴，心悸，氣 短，失眠，咽幹，納差食少等病證的有效良藥，並經過長期大量的臨床醫療實踐驗證，結果表 明其療效確切，且未見有明顯不良反應的文獻報導。生血寶顆粒系以墨旱蓮、女貞子、桑椹、黃芪、制何首烏、白芍、狗脊等七味藥組成。 其中旱蓮草味甘、酸，性涼，歸肝、腎經，有補益肝腎，涼血止血的功效，擅治肝腎不足，頭暈 目眩，鬚髮早白，吐血，咯血，衄血，便血，血痢，外傷出血等，如《滇南本草》言其「固齒，烏 須」，《綱目》謂其可「烏鬚髮，益腎陰」，《本草述》裡記載其可「療溺血及腎虛變為勞淋」，《醫 林纂要·藥性》記載其可「補心血，瀉心火，濟水火，交心腎」，《分類草藥性》謂其可「止血， 補腎，退火，消腫」，方中旱蓮草針對放療及化療藥物這一 「熱毒」，及熱毒之邪耗傷氣陰，損 傷氣血，所致的肝腎陰虛主病證而設，在方中用為君藥。女貞子味甘、苦，性涼，歸肝、腎經， 有補益肝腎，清虛熱之功，長於治療頭昏目眩，腰膝酸軟，遺精耳鳴，鬚髮早白，骨蒸潮熱等 肝腎陰虛之證，如《本經》裡記載其「主補中，安五臟，養精神，除百疾，久服肥健，輕身不老」， 《本草蒙筌》說其可「黑髮黑須，強筋強力」，《綱目》謂其可「強陰，健腰膝，變白髮，明目」，《本 草經疏》說其「涼血，益血」，《本草正》言其「養陰氣，平陰火，解煩熱骨蒸，止虛汗，消渴及淋 濁」，《醫林纂要 藥性》言其「堅補腎水，安養陽氣」，《藥性切用》謂其「養陰益腎，補氣舒肝。 治腰腿痛，通經和血」，《藥論》言其「清肺火腸紅有驗，補肝血」，《廣西本草選編》曰其可「主 治腎虛腰痛，神經衰弱，眩暈」，《安徽中草藥》謂其「治白細胞減少症」，女貞子與旱蓮草配合 應用，以加強治療放療及化療藥物的熱毒之邪，及熱毒之邪耗傷氣陰，所致的肝腎陰虛的病 證而設，在方中用為臣藥。桑椹味甘、酸，性寒，歸肝、腎經，有滋陰養血，生津，潤腸之功效，亦擅治肝腎不足和血虛精虧的頭暈目眩，腰酸耳鳴，鬚髮早白，失眠多夢，津傷口渴等證，如《滇南本草》裡記載其可「益腎臟而固精，久服黑髮明目」，《本草求真》謂其可「除熱，養陰， 止瀉」，《隨息居飲食譜》言其可「滋肝腎，充血液，健步履，息虛風，清虛火」，與旱蓮草、女貞 子配合應用，共同加強治療放療及化療藥物的熱毒之邪，及熱毒之邪耗傷氣陰，損傷氣血， 所致的陰血津液耗傷的主病證，在方中為臣藥。黃芪味甘，性溫，歸肺、脾經，有益氣昇陽，固 表止汗，託毒生肌的功效，主治內傷勞倦，脾虛洩瀉，肺虛咳嗽及一切氣虛血虧之證。《本草 正》謂其能「補元陽，充腠理，治勞傷，長肌肉」，《醫學啟源》曰「治虛勞自汗，補肺氣，實皮 毛，瀉肺中火。善治脾胃虛弱，瘡瘍血脈不行，內託陰證，瘡瘍」，黃芪是針對放、化療後所出 現的氣虛證而設，氣能生血，氣旺則血旺，佐助君、臣藥以加強養肝腎，益氣血的功效，在方 中為佐藥。何首烏味苦、甘、澀，性微溫，歸肝、腎經，有養血滋陰，潤腸通便，祛風，解毒的功 效，主治血虛頭昏目眩、心悸、失眠，肝腎陰虛之腰膝酸軟、鬚髮早白、耳鳴、遺精，腸燥便秘 等症，如《何首烏傳》言其「益精髓，壯氣，駐顏，黑髮，延年」，《開寶本草》謂其可「益血氣」， 《藥品化義》謂其可「益肝，斂血，滋陰。治腰膝軟弱，筋骨酸痛」，《藥性切用》言其「為平補 陰血之良藥」，《藥性通考》記載其可「養血祛風」，何首烏佐助君、臣藥以加強治療放化療後 所出現的陰血虧虛證而設，在方中為佐藥。白芍味苦、酸，性微寒，歸肝、脾經，有養血和營， 緩急止痛之功效，對頭痛，眩暈有治療作用。《本經》言其可「益氣」，《別錄》記載其可「主通 順血脈，緩中，消癰腫，時行寒熱，中惡，腹痛，腰痛」，《藥性論》謂其可「強五臟，補腎氣，治 心腹堅脹」，《新修本草》謂其能「益好血」，《綱目》謂其可「瀉肝，安脾肺，收胃氣，止瀉利，固 腠理，和血脈，收陰氣，斂逆氣」，《滇南本草》裡記載其可「瀉脾熱，止腹痛，止水洩，收肝氣逆 痛，調養心肝脾經血，舒經降氣，止肝氣痛」，《本草正》裡說其「白者味甘，補性多，故入血分， 補血熱之虛，瀉肝火之實，退虛熱，緩三消諸證於因熱而致者為宜」，「止血虛之腹痛，斂血虛 之發熱」，白芍佐助君、臣藥加強治療放化療後所出現的血虛證，在方中為佐藥。狗脊味苦、 甘，性溫，歸肝、腎經。有強腰膝之功，擅長治療腎虛腰痛脊強，足膝軟弱無力。《藥性論》裡 記載其能「腎氣虛弱，補益男子，續筋骨」，《綱目》謂其可「強肝腎，健骨」，《藥性通考》謂其 能「堅腎益血，強肝養氣」，《萃金裘本草述錄》言其「主下焦肝腎之陰，能充經脈之血氣」，在 方中佐助君、臣藥以加強治療作用，又針對放化療後所出現的腰膝疲軟等證而設，為佐藥。縱觀該方，謹守病機，配伍得當，墨旱蓮為君藥，具有補益肝腎，涼血清熱的作用， 是針對放化療後熱毒之邪所致的肝腎虧虛，陰血衰少的主病證而設；女貞子、桑椹以加強君 藥養肝腎的功效，在方中為臣藥。黃芪具有益氣健脾的作用，脾為後天之本，氣血生化之源， 脾胃得補，氣血生化之源得健，「氣為血之帥，血為氣之母」，氣血間有著密切關係，氣能生 血，血的組成及生成過程離不開氣和氣的運動變化，而且營氣和津液是血的主要成分，氣可 攝血，黃芪在方中為佐藥，配合君、臣藥，以加強治療效果；制何首烏、白芍、狗脊在方中佐助 君、臣藥以加強治療陰血虧虛的病證。全方具有養肝腎，益氣血之功效，用於惡性腫瘤放化 療所致的白細胞減少及神疲乏力，腰膝疲軟，頭暈耳鳴，心悸，氣短，失眠，咽幹，納差食少等 症的治療。2、實驗室研究制何首烏含有大黃 ) (chrysophanol)、大黃 )惠 If (chrysophanol anthrone)、大黃 酸(rhein)、大黃素(emodin)、大黃素甲醚(emodin monomethyl ether)、大黃素-甲醚(physcion)、大黃素-1，6_二甲醚(emodin-1,6-dimethylether)、大黃-8_ 甲醚(questin)、 ω-羥基大黃素(citreoroseinhco-羥基大黃素-8-甲醚(questinol)、2_乙醯基大黃素 (2-acetylemodin)、大黃素-8—0-β -D-葡萄糖甙(emodin-8—O-β -D-glucoside)、大黃素 甲醚-8-0- β -D-葡萄糖甙(physcion-8-O- β -D-glucoside)、2-甲氧基-6-乙醯基-7-甲 基胡桃醌(2-meth0Xy-6-acetyl-7-methyljugl0ne)。其中大黃酚、大黃素最多，其次為大黃 酸、大黃素甲醚等。[藥理作用]1、抗氧化作用何首烏及其製劑能顯著增強機體抗氧化作用，抑制脂質過氧化，降低小鼠血漿中 的過氧化脂質(LPO)含量。何首烏可使體內還原型穀胱甘肽含量增加，能對抗小鼠隨著年 齡增長而引起的超氧化歧化酶(SOD)的下降，使其保持或接近2月齡小鼠的SOD水平[2]。 近年研究發現，銅藍蛋白(CP)有消除超氧陰離子的能力，抑制02..對脂質的氧化而保護與 脂質相聯的結構免受破壞，制首烏水煎液能使老齡小鼠血清CP含量增加[2]。2、抑制單胺氧化酶B (MAO-B)活性有報導，單胺氧化酶B (MAO-B)活性隨年齡的增長而上升，對單胺類神經遞質的降 解作用增強，導致單胺能神經調節失控，促進中樞衰老。何首烏對老齡大鼠下丘腦、橋腦及 全腦MAO-B活性有顯著抑制作用[3]，抑制老年小鼠腦和肝MAO-B活性，增強腦組織5-羥色 胺、去甲腎上腺素和多巴胺含量[4]。何首烏可能通過抑制腦組織MAO-B活性，影響生物體 中樞神經遞質的含量，從而調節中樞神經活動，延緩神經系統的衰老。提示，何首烏可用於 防治與腦內單胺類水平有關的老年性疾病(抑鬱症和帕金森氏病)。3、增強DNA損傷的修復能力同一物種內，DNA修復能力與個體的年齡呈負相關。測定大鼠外周淋巴細胞DNA 的複製後合成指數(Post Replication DNA, Synthesis PRDS)，可評估大鼠DNA損傷後的 複製的修復能力[5]。首烏能明顯提高老年大鼠PRDS水平，即提高老年大鼠的DNA修復能 力[6]。其有明顯的對抗環磷醯胺造成的遺傳損傷作用，提示何首烏具有保護DNA免受損 傷，促進DNA修復作用，這在其延緩衰老和對腫瘤患者放療、化療的增效減毒作用機制研究 均有重要意義[7]。4、改善中樞多巴胺能神經功能據報導，大鼠隨著年齡增加，多巴胺受體D2密度下降，應用何首烏後，老年大鼠的 D2受體顯著增加，從而改善老年大鼠中樞多巴胺能神經的功能[8]。提示可能為抗衰老機
理之一。5、延長壽命何首烏及其多種複方製劑有延長壽命的效果。有報導，何首烏能縮短果蠅幼蟲的 發育時間，延長成蟲的壽命；還能促進細胞分裂，增殖，延長大鼠二倍體成纖維細胞的傳代 數，使細胞進入衰老期明顯延遲[9]。王巍等以0.4%和2%制首烏餵飼老年鵪鶉，均能明顯 延長半數鵪鶉死亡時間和半數死亡鵪鶉平均生存時間(與對照組比較P <0. 01和P<0. 05 =。表明何首烏能延長老年鵪鶉的平均壽命[1]。6、增強免疫功能制首烏能提高小鼠的腹腔巨噬細胞的吞噬功能，增強機體的非特異免疫功能 [10]，還能增強機體的T、B淋巴細胞功能，使機體特異性免疫功能增強，但以增強T淋巴細胞功能為主，對B淋巴細胞也有一定作用。制首烏可拮抗免疫抑制劑氫化可的松或強的松龍所致的小鼠胸腺萎縮與退化作用，增加其胸腺、腎上腺、脾臟和腹腔淋巴結的重量；何首 烏能促進老齡小鼠的胸腺超微結構逆轉變化，還增加老年大鼠胸腺胞漿蛋白和核酸含量， [11]從而促進胸腺細胞增生，保護胸腺組織，延緩老年大鼠胸腺年齡性退化作用。且何首烏 還能增加正常小鼠脾臟針對胸腺依賴抗原SRBC抗體形成細胞(PFC)數，故推測這種PFC功 能的增強作用，主要是由於增強了 T細胞功能，其次是B細胞也參與了反應的共同協調的作 用所致[12]。7、降血脂及抗動脈粥樣硬化作用何首烏對多種高脂動物模型都有明顯降脂作用，對實驗性動脈硬化兔動脈內膜斑 塊的形成及脂質沉積也有減輕作用。何首烏單味或其複方製劑能明顯降低高脂血症患者 的血清膽固醇，脂蛋白和甘油三酯水平，提高其載脂蛋白Α、載脂蛋白B、HDL-C含量及 HDL-C/TC比值[13-16]。何首烏在體外能與膽固醇結合，減少膽固醇從兔腸道吸收，其所含 蒽醌化合物能促進腸道推進運動，抑制膽固醇在腸道的再吸收，並促進膽固醇的代謝，[17] 它所含均二苯烯化合物也能顯著降低大鼠血中總膽固醇水平，[18]它含有豐富的卵磷脂能 阻止膽固醇在肝內沉積，阻止類脂在血清滯留並滲透到動脈內膜從而減輕動脈硬化，其機 制可能與其在體內能轉換成有較強抑制血小板聚集活性的溶血卵磷脂和多價不飽和脂肪 酸的卵磷脂，增強血管壁膽固醇酯酶活力，抑制使膽固醇酯化的乙醯輔酶Α，膽固醇醯基轉 移酶活力有關。8、抗血栓作用何首烏能顯著拮抗高脂血症大鼠血小板聚集性的增強，能使ADP誘導的血小板聚 集滴度保持正常，並使優球蛋白溶解時間縮短，表明有抗血小板聚集及促纖溶活性[19]。此 夕卜，對於老齡大鼠的血流變也有較好改善作用，能使血漿粘度，全血粘度及全血還原粘度顯 著下降，並能降低血沉速度，但對紅細胞壓積無明顯影響[20]。9、提高造血功能何首烏富含卵磷酯是血細胞及其它細胞膜的重要組成成分，故有促進血細胞新生 和發育的作用[21]。它可提高小鼠粒一單系祖細胞產率，對造血幹細胞CFU-S有明顯的 促進作用，對分化幼稚的紅系祖細胞(BFU-E)和分化較成熟的紅系祖細胞(CFU-E)的增殖 有顯著促進作用。同時，在外周血的網織紅細胞比例也上升，從而全面促進造血系統的功能 [22]。10、擴張血管及抗心肌缺血何首烏能減慢心率，增加冠脈流量，對垂體後葉素所致家兔的急性心肌缺血有一 定保護作用，能使高聳的T波顯著壓低，也能顯著對抗垂體後葉素所致心率減慢，但對ST段 變化及心律紊亂無拮抗效果[23]。11、保肝作用何首烏所含均二苯烯類化合物對過氧化玉米油所致大鼠的脂肪肝及肝功能損害， 肝臟過氧化脂質含量上升，血清谷丙轉氨酶及穀草轉氨酶升高等均有顯著抑制作用，還能 使血清游離脂肪酸含量顯著下降。體外試驗中也能抑制由ADP及NADPH所致大鼠肝微粒體 脂質的過氧化，表明何首烏保肝作用的機制在於抑制過氧化脂質的生成及其對肝細胞的損 傷[24]。此外，何首烏所含大量植物卵磷脂也可能有一定益處，因脂肪肝患者常見卵磷酯含量顯著減少，促進卵磷酯合成或直接給予卵磷酯均有助於脂肪肝的防治。12、增強腎上腺皮質功能首烏具有腎上腺皮質激素樣作用，對於摘除雙側腎上腺的小鼠，制首烏可使其肝糖元大為增加，而生首烏無此作用[25]。何首烏可使小鼠腎上腺量顯著增加[2]，並能拮抗 柴胡、氫化可的松反饋性抑制所致小鼠腎上腺萎縮[26]。並能顯著減少冷凍所致小鼠的死 亡率。複方首烏湯也可顯著拮抗大劑量強的松龍所致小鼠遊泳時間的顯著縮短，並顯著增 強小鼠於8°C冷水中遊泳的能力[27]。13、其他作用生首烏及其各種炮製品對金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、福氏痢疾桿菌、宋氏痢 疾桿菌、傷寒桿菌901、副傷寒桿菌B、奈氏卡他菌、白喉桿菌及乙型溶血性鏈球菌均有不同 程度的抑制作用。其中生首烏水煎液抗金黃色葡萄球菌作用比其它炮製品強，而制首烏水 煎液對白色葡萄球菌，酒蒸首烏水煎液和地黃汁水煎液對白喉桿菌的抑制能力均優於生 品及其它炮製品。對流感病毒也有抑制作用[28]。何首烏能抑制大鼠室周核內生長抑素 (SST)能神經元數及灰度值的減少和細胞面積的縮小[29]。何首烏浸膏或所含的蒽醌衍生 物能促進腸蠕動而有輕度瀉下作用。用制首烏治療高脂血症病人，部分病人服藥後，有大便 次數增多或腹瀉現象，說明首烏具有一定致瀉作用。[毒性](1)急性毒性何首烏的毒性與其炮製關係密切，制首烏毒性甚小，生首烏 則有一定毒性。生首烏小鼠一次灌服LD50為50g/kg，而制首烏劑量達1000g/kg仍無死亡 發生。腹腔注射一次生首烏LD50為2.7g/kg，制首烏為169.4g/kg。(注生首烏為1 2 醇滲漉液，制首烏為1 10醇滲漉液)[30]。(2)長期毒性用應氏法炮製首烏(溫度比傳統法高，達120°C但時間短)給大鼠 餵服，劑量為80、32和8g/kg，共餵1個月，結果此三個劑量組的大鼠生長發育，行為動作良 好，皮毛、分泌物、糞便、眼睛、進食、飲水等均未見異常，肝、腎功能與血相檢查均正常，與對 照組相似，病理檢查也未發現由藥物引起的器質性病變[31]。有報導用Ames試驗，微核試 驗和精子畸形試驗檢測何首烏粉致突變作用的結果對各測試菌株無誘發回復突變作用，何 首烏粉經口給藥未能誘發小鼠骨髓嗜多染細胞微核率和精子畸形率增加[32]。女貞子化學成分含女貞子甙(nuzhenide)、洋橄欖苦甙(oleuropein)、齊墩果酸 (oleanolic acid)、4_羥基-B-苯乙基-B-D-葡萄糖甙、樺木醇(betulin)等。桑椹[藥理作用]1對免疫系統的作用1. 1增加免疫器官的重量100%桑椹水煎液按10g/kg體重ig給藥10d，對正常小 鼠胸腺重量及碳粒廓清速率無明顯影響。可明顯增加脾臟的重量。對氫化可的松所致虛症 小鼠的體重、脾臟、胸腺重量及血清碳粒廓清速率均有顯著的增加作用[1]。1. 2對非特異性免疫的影響桑椹水煎液對小鼠巨噬細胞百分率和吞噬指數均有 明顯的提高作用，並有防止地塞米松抑制白細胞和吞噬細胞的非特異免疫功能的作用，並 且桑椹的作用優於丹參[2]。1. 3對體液免疫功能的影響100%桑椹水煎液按0. 5ml/20g體重ig給藥9d，進行 溶血空斑實驗(PFC)形成細胞明顯減少(P <0.01)，表明抗體生成受到強烈抑制，證明桑椹 具有抑制體液免疫的作用[3]。桑椹水煎液按12. 5g/kg體重ig給藥10天，觀察對青、老年小鼠體外抗體形成細胞(PFC)的影響。結果發現桑椹對3月齡小鼠的PFC有明顯的促進作 用，而對18、24月齡小鼠作用不明顯，提示桑椹對PFC的影響作用有年齡上的區別，可能與 機體的整體衰老變化有關[4]。100%桑椹水煎液按10g/kg體重ig給藥4d後，發現桑椹能 顯著增加正常小鼠及氫化可的松所致虛症小鼠的血清溶血素水平(P < 0. 01)，說明其對體 液免疫有增加作用[1]。從上述實驗結果可知，桑椹對體液免疫有抑制作用的報導，也有促 進作用的報導，而且對不同月齡的小鼠作用不同，說明桑椹與機體的整體衰老情況可能有 關，但是不能排除由於不同的給藥劑量、藥物製劑的不同而造成不同的結果的可能。桑椹對 體液免疫的影響有待進一步探討。
1.4對細胞免疫功能的影響100%桑椹水煎液以2N NaOH調PH至7. 0，高壓滅菌， 實驗時每培養管0. 2ml，用3H-TDR (胸腺嘧啶核苷)摻入淋巴細胞轉化方法檢查對淋巴細胞 轉化的促進作用，證明桑椹有中度促進淋巴細胞轉化的作用[5]。桑椹對3、8、24月齡小鼠 ANAE陽性淋巴細胞百分率均有促進作用，ANAE是成熟T細胞的標誌，並參與T淋巴細胞對 靶細胞的殺傷效應。桑椹提高ANAE陽性淋巴細胞百分率可能與T淋巴細胞成熟有關[4]。 100%桑椹水煎液按10g/kg體重i g給藥7d。結果發現桑椹水煎液對DNCB所致遲髮型超 敏反應(DHR)無明顯影響，但可明顯增加氫化可的松所致虛症小鼠的DHR(P < 0. 01)，說明 桑椹對T細胞介導的免疫功能有顯著促進作用[1]。1. 5升高白細胞用環磷醯胺(CY)對小鼠按100mg/kg體重ip給藥造成實驗性白 細胞減少症，用桑椹醇提液0. 4ml (相當生藥40g/kg)，連續4d灌胃給藥，可見外周血液白細 胞數比單用CY組高848個/mm3，提示桑椹可能有防止CY所致的白細胞減少症的作用[6]。2對血液系統的影響2. 1促進造血細胞生長用體內擴散盒方法(CFU-D)測試桑椹對粒系祖細胞的作 用，結果桑椹能使CFU-D產率增加，明顯高於對照組。統計學處理有顯著差異，表明桑椹對 粒系祖細胞的生長有促進作用[7]。用桑椹等藥組成的補腎活血方製成濃縮煎劑，皮下注射 0. Iml (含Ig生藥/ml)，1次/d，結果使CFU-GM(粒單系祖細胞)明顯增多，對紅系祖細胞 CFU-E及BFU-E有良好的促進作用[8]。2. 2對RBC、Hb的影響30%桑椹液，Iml/次，可使乙醯苯胼注射後RBC、Hb 5d恢 復至正常水平，且小鼠症狀亦有所改善，說明桑椹在改善血虛狀態，促進機體造血機能方面 有確切的作用[3]。2. 3對血粘度的影響100%桑椹液，Iml/次ig給藥7d，觀察對大白兔血粘度的影 響，結果桑椹對家兔急性微循環障礙時的全血粘度及血漿粘度均無顯著性改變.說明桑椹 沒有改變紅細胞聚集性及變形能力的作用，同時對血漿成分、血漿蛋白、纖維蛋白原及粘滯 係數較大的細微顆粒亦無明顯影響[3]3對Na+_K+ATP酶活性的影響以100 %桑椹水煎液12. 5/kg體重給BALblc與 LACA小鼠灌胃14d。結果表明桑椹能明顯降低兩種純系不同月齡小鼠紅細胞膜Na+-K+ATP 酶活性(P < 0. 01)。Na+-K+ATP酶與機體產熱有關，桑椹降低紅細胞膜Na+_K+ATP酶活性 可能是滋陰作用的原理之一 [9]。4抗誘變用小鼠骨髓細胞微核實驗方法，觀察新鮮桑椹汁對CY誘發小鼠骨髓嗜 多染紅細胞微核的抑制作用，結果發現新鮮桑椹汁具有抑制CY誘發骨髓微核率升高的作 用(P < 0. 05-0. 01)，且有明顯的劑量反應關係(r = 0. 94)，說明新鮮桑椹具有一定的抗誘變作用，對一些外來誘變劑的誘變作用可能具有一定的預防效果[10]。5抗衰老桑椹、枸杞、山藥、茯苓等中藥組成的降糖頤壽飲經水煎醇沉後製成 100%的藥液，觀察其對果蠅壽命及高齡大鼠LP0、S0D的影響以及小鼠遊泳時間的影響。結 果表明降糖頤壽飲能明顯延長果蠅的平均壽命，可降低血清LPO含量，升高SOD活性，能延 長小鼠遊泳時間，說明其對延緩衰老有明顯效果[11]。6降糖、降脂降糖頤壽飲可對抗四氧嘧啶和腎上腺引起的高血糖，可降低異常的 血清膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，而使高密度脂蛋白水平升高，從而促進脂質的分解 代謝，起到防治動脈粥樣硬化的作用[11]。7護肝及抗肝炎病毒的作用用桑椹、虎杖、敗 醬草、甘草等組成的五味肝泰衝劑，給大鼠按4g/(kg · d) X6d皮下注射後，可使CCL4引起 的SGPT由161 士63u降至53士 16u(P < 0. 01)，但不影響血清蛋白，能明顯減輕肝細胞的濁 腫、脂肪變性及炎症反應，並使肝組織中RNA和糖元明顯增加(P < 0. 05)，且未見粒細胞核 變大、深染及核分裂現象[12]。用酶聯免疫吸附檢測技術篩選中草藥抗B型肝炎病毒表面 抗原的實驗表明桑椹具有抗B型肝炎病毒的作用[13]。桑椹溪黃草衝劑(由桑椹子，溪黃草，茵陳，五味子等中藥組成)對CCL4、TAA所致 的小鼠急性肝損傷ALT、AST升高有明顯降低作用，對大鼠D-Gal急性肝損傷，可降低ALT、 AST值，對肝細胞變性壞死，肝組織炎症有不同程度降低作用。本品對CCL4所致大鼠慢性肝 損傷ALT、AST升高，也有明顯降低作用，並降低血清脂質含量。能減輕由CCL4引起的肝細 胞腫脹，胞漿疏鬆、脂肪樣變或肝細胞壞死等病理變化，提示本品對化學性肝損傷有保肝降 酶的作用。8抗AIDS 國外有學者報導，桑椹的有效成分I-deoxynojikionincin對抗AIDS有 效[14]。墨旱蓮白芍根含芍藥甙(paeoniflorin)、氧化芍藥甙(oxypaeoniflorin)、芍藥內酯甙 (albiflorin)、苯甲酉先苟藥ft (benzoylpaeoniflorin)、^^藥(paeoniflorigenone)、 丹皮酚原甙(paeonolide)、丹皮酚(paeonol)；尚含苯甲酸、胡蘿蔔甙及多種鞣質類等。[藥理作用]1.免疫調節作用白芍總甙(TGP)具有濃度和機能依賴性的雙向免疫調節作用。它對小鼠免疫功能 增高或降低呈反向調節作用，對免疫細胞的增殖、免疫活性物質的產生，具有低濃度促進和 高濃度抑制的雙向調節作用。體外實驗表明，TGP對大鼠刀豆素A(3mg/L)誘導的脾淋巴細 胞增殖，脂多糖(LPS)誘導的大鼠腹腔巨噬細胞(ΜΦ)產生白介素I(IL-I)和腫瘤壞死因 子(TNF) [1，2]，亞適量刀豆素A(3mg/L)誘導佐劑性關節炎(AA)大鼠脾淋巴細胞產生白介 素2(IL-2) [3]，植物血凝素誘導的人淋巴細胞增殖[4]，亞適濃度鈣離子載體A23189誘導 的前列素E2(PGE2) [5]，酵母多糖誘導的H202[6]等免疫活性物質的產生，均具有上述濃度 依耐性雙向調節作用。TGP的免疫調節作用與其調節N0、PGE2的水平和胞漿游離鈣離子濃 度([Ca2+])有關[7-10](雙向調節)，較高濃度TGP降低[Ca2+]與其增強Ca2+-Mg2+_ATP 酶和Na+K+-ATP酶活性有關[11]，TGP具有改善並增強癌周淋巴結淋巴細胞酶活性的作用， 這可能是其發揮免疫調節作用機理之一 [12] ；TGP的免疫調節作用還與松果腺有關[13]。2.抗炎作用
白芍具有顯著的抗炎作用，對多種實驗性非特異性炎症及免疫性炎症均有明顯抑 製作用。TGP對鹿角菜膠所致大鼠急性炎症及大鼠佐劑性關節炎(AA)和小鼠自身免疫性肝 炎均有顯著抑制作用，臨床用於類風溼性關節炎也取得良好療效[14]。白芍提取液對大鼠 蛋清、甲醛、角叉菜膠、右旋糖酐引起的踝關節腫脹有顯著抑制作用，對大鼠棉球肉芽腫增 生有抑制作用。還能抑制巴豆油所致小鼠耳殼炎症，明顯降低毛細血管的通透性[15]。TGP 的抗炎作用與其影響花生四烯酸5-脂氧代謝物LTB4的產生有關，TGP100mg/L對大鼠ΜΦ 產生LTB4的抑制作用與相同劑量的非甾類抗炎藥氟滅酸相當，在0. 001 100mg/L濃度範 圍內可劑量依耐地抑制LTB4的產生[81] ；TGP對炎症抑制作用也與其免疫調節作用相關。 TGP50mg/kg · d igX 14 28d對AA大鼠全程給藥，不僅抑制足腫脹，而且降低AA大鼠過 高的血漿丙二醛(MDA)，亞硝酸鹽(N02-)和TNF水平，同時還使其過低的紅細胞超氧化物 歧化酶(SOD)和全血穀胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性增高或恢復正常。相關分析結果 提示，TGP的抗炎作用與其降低脂質過氧化，恢復抗氧化酶活性和腹腔巨噬細胞分泌功能有 關[16]。實驗研究表明，川烏與白芍配伍[17-18]，其抗炎作用優於單味藥，有明顯的協同 增效作用(P < 0. 05，P 2500mg/kg，無明 顯中毒症狀，也無死亡[47]；而芍藥的甲醇提取物6g/kg腹腔注射，大鼠和小鼠自發運動抑 制、豎毛、下痢、呼吸抑制，後大鼠半樹死亡，小鼠在2日內全部死亡。2.長期毒性TGP50mg/kg，1000mg/kg和2000mg/kg給大鼠灌胃，每日一次，連續 90日，除血小板升高外，未見明顯異常[48]，狗每日口服3g/kg，連續6個月，也未見明顯毒 性；但芍藥甲醇提取物每日1.5g/kg和3. Og/kg給大鼠灌胃，連續21日，低劑量組可見尿蛋 白升高，高劑量組體重明顯減輕，血液中紅細胞、血紅蛋白、血細胞比容值均顯著下降，提示 可能發生巨紅細胞性貧血，兩劑量組脾臟均腫大，肺重量也顯著增加[48]；經鼠傷寒沙門 菌Ames試驗，中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗和ICR小鼠骨髓微核試驗，表明TGP基本無 致畸變活性[49]。[藥代動力學]採用高效液相色譜法測定大鼠靜脈注射芍藥甙(PF)和灌胃給予白芍煎劑後血漿 中PF濃度，靜脈注射後的數據經3P87處理，灌胃後的數據以非隔室模型處理。結果表明大 鼠靜脈注射PF(15mg/kg)後，血藥濃度-時間曲線符合二室模型，藥動學參數為T1/2 α = 2. 6min, Τ1/2β = 27. 4min。大鼠灌胃白芍煎劑(相當於芍藥甙850mg/kg)後，生物利用 度為F = 3. 12%,Tmax = 102min,Cmax = 9. 93mg/L。大鼠灌胃白芍煎劑後PF的絕對生物 利用度僅為3%，提示可能是肝的首過代謝、胃腸道對PF吸收不好，或PF發生了生物轉化 [50]。有報導說PF在體外可被人腸道細菌轉化為芍藥代謝素I (paeonimetabolinel)， 它對戊四氮驚厥的抑制作用較PF強[51]，說明腸道菌群對白芍的作用有一定影響； Kobayashi等以抗膽鹼作用為中心對大鼠進行了體內和體外實驗，結果表明PF在體外不能 阻斷氨甲膽鹼誘導的結腸收縮反應，而口服PF後能拮抗此反應，提示PF可能在體內發生生物轉化產生了具抗氨甲膽鹼作用的代謝物[52]。黃芪化學成分含黃酮類成分毛蕊異黃酮((^17(308^1)、3-羥基-9，10-二甲氧基紫檀烷，還含黃芪皂甙 I、V JII (astragaloside I、V、III)。[藥理作用]1，增強免疫黃芪原生藥對小鼠免疫功能研究發現，六種黃芪類品種膜莢黃芪、蒙 古黃芪、多序巖黃芪、核果黃花、多花黃芪和東俄洛黃芪，在腹腔注射原生藥2. 5g/kg高劑 量下，對空斑形成細胞試驗(抗體形成)和遲發超敏反應均有明顯加強作用，說明其可增強 體液和細胞免疫。在0. 5g/kg低劑量下的抗體形成試驗中，只有膜莢、蒙古、多序巖和多花 黃芪有明顯促進作用；細胞免疫試驗，則只有膜莢、蒙古和多花黃芪有明顯的促進作用。上 述結果說明，六種黃芪品種的原生藥中，以膜莢和蒙古黃芪對小鼠的體液和細胞免疫功能 的促進作用最強[1]。黃芪水煎劑製成Ig(生藥)/ml，灌胃25g/kg，連續5天，測定小鼠腹 腔巨噬細胞吞噬百分率，3批試驗結果，給黃芪組腹腔巨噬細胞吞噬百分率均比對照組高一 倍以上，同時吞噬指數也增加[2]。，同時以小鼠巨噬細胞化學發光為免疫反應指標，觀察到 膜莢黃芪可使巨噬細胞化學發光隨用量的增加而加強，說明膜莢黃芪可調節免疫功能[3]。 腹腔注射內蒙黃芪中提取的一種黃芪多糖200mg/kg，可使巨噬細胞吞噬百分率和吞噬指數 明顯升高，但其它給藥途徑(靜脈肌肉注射和灌胃)則將劑量加大至2g/kg仍無增強巨噬 細胞吞噬功能的作用，提示黃芪多糖腹腔注射可直接刺激膜腔巨噬細胞吞噬功能[2]。黃芪 多糖腹腔注射500和1，000mg/kgX6天，不僅能增加小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能而且還 增加腹腔巨噬細胞數量，給藥組的吞噬率、吞噬指數以及巨噬細胞數均高於對照組，且完全 糾正強的松龍對巨噬細胞功能和數量的減低作用。黃芪多糖腹腔注射500mg/kgX7天，促 進PHA所誘導的體內淋巴細胞轉化率[4，5，6]。綿毛黃芪總甙灌胃50，75mg/kg/天，可明 顯提高炭粒廓清指數。綿毛黃芪總甙給小鼠灌胃劑量為50和75mg/kg時促進血清溶血素 生成呈明顯的量效關係。並能對抗環磷醯胺抑制溶血素生成的作用；用藥後測定小鼠兩年 重量的差別，觀察黃芪總甙對小鼠二硝基氯苯(DNCB)所致皮膚遲發超敏反應的影響，對照 組為 3. 15 士 1. 25mg，總甙小劑量組為 5. 36 士 1. 13mg(P < 0. 05)，大劑量組 6. 38 士 1. 84mg(P < 0. 01)即總甙對遲髮型超敏反應有明顯的抑制作用；濃度分別為7. 5，1. Omg/ml總甙能 促進ConA對小鼠淋巴細胞的增殖作用。上述實驗證明黃芪總甙對細胞免疫和體液免疫均 有一定的增強作用[7，8]。黃芪多糖(PAS)能使小鼠脾臟增大，脾內漿細胞增生，促進抗體 合成，且對抗強的松龍等免疫抑制劑的影響[9，10]。用黃芪皂甙甲觀察其對小鼠淋巴結內 淋巴細胞和巨噬細胞的影響，津白II號小鼠隔日背部皮下注射1.5%濃度的黃芪皂甙甲 (DO. Iml/次，共2周，經淋巴結組織學檢查證明(I)I能顯著促進B細胞增殖分化和漿細胞抗體合成，但對T細胞未見明顯影響。 (2)給藥後巨噬細胞超微結構和吞噬功能有不同程度的改變和增強。說明黃芪皂甙甲可能 是黃花中免疫促進有效成分之一 [11]。黃芪還可促進小鼠天然殺傷細胞(NK)活性[12， 13]。黃芪使血漿cAMP含量增加，cGMP含量減少，可能是小鼠腹腔內巨噬細胞吞噬功能加強 的原因。現在已知cAMP與抗體生成有密切關係，免疫細胞的活化，幹擾素的誘導均與cAMP 的濃度有關。環核苷酸是黃芪影響免疫功能的重要物質。強的松龍能使淋巴結等組織萎縮， 減少其cAMP含量，若合併使用黃芪多糖(APS)。能明顯對抗強的松龍的影響，使cAMP含量增加[14]。2.利尿大鼠皮下注射及麻醉犬靜脈注射黃芪煎劑0.5g/kg，產生顯著的利尿作 用；正常人口服黃芪煎劑0. 2g/kg (相當生藥)，亦可產生顯著利尿作用。黃芪的利尿作用持 續時間較長，給大鼠皮下注射後，利尿作 用可持續7日，連續給藥7日後無耐藥性發生。黃 芪煎劑靜脈注射0. 5g/kg，可使麻醉犬尿量顯著增加，1 1. 5小時作用最顯著[15]。3.正性肌力作用黃芪皂甙50 200mg/ml對離體工作鼠心有正性肌力作用，30mg/ ml則呈負性肌力作用；500mg/ml可使培養鼠心肌細胞靜息電位減少10mV，表明黃芪皂甙是 通過Na+-K+-ATP酶實現強心作用的[16]。4.降血壓作用黃芪煎劑0. 5g/kg(相當於生藥)靜脈注射使麻醉犬產生顯著降血 壓作用，約持續0. 5 1小時，第2次重複給藥，降壓作用即明顯減弱，有快速耐受性。若 灌胃，劑量同上，亦可使犬降壓，但作用稍弱[15]。黃芪可控制自發性高血壓大鼠血壓升高 [17]。黃芪水煎液0.5g/ml，每日一次，按每次每隻2ml給大鼠灌胃，雖用藥組和對照組血 壓都升高，但用藥組上升幅度較對照組小。並且證明高血壓大鼠心肌羥脯氨酸含量與正常 大鼠之間的差距有所縮短。給藥組尿量和醛固酮排出增加，使血漿腎素活性降低[17]。另 外黃芪皂甙甲靜脈注射可使麻醉貓、犬和大鼠血壓顯著下降，此作用不為苯海拉明或阿託 品所阻斷。股動脈注射黃芪皂甙甲可使貓後肢血管擴張[18]。大鼠灌胃IOg(生藥)/100g 體重的黃芪，可使心肌細胞cAMP含量顯著升高[14]。此外，黃芪能顯著提高氣虛型心衰病 人的心排出量、心臟指數、每搏量及每搏指數。5.抗炎黃芪皂甙甲50mg/kg給大鼠灌胃或5mg/kg靜脈注射均能對抗組胺和5-HT 引起的大鼠毛細血管通透性增加。25-100mg/kg灌胃，能顯著對抗角叉菜膠引起的大鼠後蹠 腫脹，其抑制率在25-50mg/kg劑量範圍內呈線性關係[18，19]。6.對血液系統作用黃芪口服液(含黃芪0. lmg/ml)對小鼠血小板鈣調蛋白的活性 有顯著抑制，與劑量呈正相關。另外黃芪浸膏(含生藥5g/ml)給大鼠灌胃40g/kg，對血小 板聚集無影響[20]。黃芪煎劑還可改善乙醯苯胼造成溶血性血虛動物細胞壓積降低，血液 比粘度降低，紅細胞電泳率減少，電泳時間延長等現象[21]。體外試驗，以系統性紅斑狼瘡 患者血中病理紅細胞為標本，加入黃芪煎液0. 2g/ml的濃度觀察黃芪對人體紅細胞變形能 力作用，結果對加入戊二醛的血樣有保護RBC變形能力，減輕受損傷程度的作用。對有病 理缺陷或報傷的RBC的變形能力，具有一定的修復和激活作用，使RBC變形能力得到顯著改 善。對離體長時間孵化的RBC具有延緩或保持其變形能力的作用[22]。腹腔注射黃芪注射 液可增強小鼠粒系造血功能，使骨髓單一粒系組細胞數明顯高於對照組[23]；對環磷醯胺 所致大鼠骨髓造血功能異常有明顯保護作用，能阻止骨髓有核細胞數的明顯減少[24]。黃 芪毛狀根灌服，可提高失血性貧血小鼠的網織紅細胞數、紅細胞數，增加溶血性貧血小鼠的 紅細胞數、血紅蛋白值、紅細胞壓積值，對抗X射線、環磷醯胺所致小鼠的白細胞數和骨髓 有核細胞數的下降，促進造血系統功能[25]。7.抗衰老和抗應激小鼠灌胃黃芪煎液(3g生藥/ml)50g/kg，可增加皮膚組織羥脯 氨酸含量，並使腎上腺顯著增重，增強小鼠耐缺氧能力。黃芪煎劑亦可顯著延長小鼠的遊泳 時間[26，27]。老年小鼠實驗證明益氣助陽藥芪茸合劑及其單味藥黃芪和鹿茸可顯著提高 巨噬細胞的Fc及C3b受體的活性，發揮其抗衰老的作用[28]。另外，黃芪注射液(2g生藥 /ml)按lg/kg給小鼠腹腔注射，顯著增大給藥組胸腺。在光鏡下給藥組與對照組之間也有明顯差異，黃芪可使老齡小鼠胸腺呈明顯形態逆轉變化[29]。黃芪注射液對培養中雞胚股骨德糖胺多糟合成有促進作用，實驗中的黃芪組的糖 醛酸；總己糖胺和半乳糖胺分別為對照組的110 113%，說明藥物促進雞胚股骨糖胺多糖 的合成，這與在組織培養中發現黃芪注射液能顯著促進雞胚股骨的生長是一致的。8.抗氧化每天一次給創傷小鼠以黃芪多糖(250mg/kg，ip)和 人參莖葉皂甙 (500mg/kg, sc)可明顯提高小鼠脾臟、胸腺、腸繫膜淋巴結細胞質膜、線粒體膜及微粒體膜 的流動性，降低創傷小鼠血清及淋巴細胞中過氧化脂質水平，並增加超氧化物岐化酶的活 性[30]。另外，以3種活性氧產生體系誘發膜脂質過氧化為實驗模型，觀察了黃芪活性提取 成分對膜脂質過氧化作用的防護效能。結果表明，黃芪活性提取成分對多種自由基均有良 好的清除作用，其中黃芪總黃酮和黃芪總皂甙的作用最佳[31]。9.解毒小鼠連服12. 5mg/kg黃芪皂甙甲對CC14所致的死亡有保護作用[32]。預 先給黃芪多糖(APS)腹腔注射30，60，100mg/kg每天1次，連用7天能顯著提高內毒素中 毒小鼠的存活率。在100mg/kg劑量組能完全解除內毒素的致死作用。APS腹腔注射60， 100mg/kgX7天能顯著拮抗內毒素處理小鼠肝勻漿中丙二醛(MDA)升高及穀胱甘肽(GSH) 的降低。電鏡顯示APS對內毒素處理小鼠的肝線粒體結構的損傷具有保護作用[33]。10.保心生理、生化、形態的17項檢測指標均表明，黃芪多糖對急性心肌梗塞 犬心有改善心肌收縮性能、縮小梗塞面積、減輕心肌損傷的作用。其機制可能與其抑制 Na+-K+-ATP酶活性和抗自由基損傷作用有關[34]。11.保肝組織化學法檢查給黃芪後的小鼠，肝臟可見糖原增加，溶酶體及組織脫氫 酶活躍[35]。12.保腎黃芪注射液靜脈注射可使大鼠微小病變腎病模型的血清白蛋白明顯升 高，增加腎小球毛細血管絲的血運；對家兔繫膜增值性腎炎，可明顯減少腎小球繫膜區IgG 和C3沉積[36]。黃芪能顯著減少尿中蛋白的量，減輕腎臟病變程度。黃芪治療生病綜合症 的機制為促進環體的蛋白質的合成，提高血清白蛋白濃度，從而改善其臨床表現。13.抗缺氧黃芪口服液25 50g/kg灌胃，黃芪多糖280 500mg/kg腹腔注射對 正常和異丙腎上腺素處理的小鼠常壓和減壓缺氧、氰化物中毒性缺氧及結紮兩側頸總動脈 所致的腦缺氧均有顯著對抗作用，可明顯延長小鼠存活時間[37]。14.抗腫瘤黃芪多糖對小鼠肉瘤、肝癌、裸小鼠的人肺腺癌、人結腸癌腹水型細胞 瘤株均有明顯的抑制作用，抑瘤率為20% 51% .對小鼠實體黑色素瘤、肺癌的有效抑瘤 率為 20% 47% [38]。15.抗病毒黃芪水煎液可直接滅活病毒，並可抑制感染病毒後的細胞病變，直接抑 制水痘-帶狀皰疹病毒，對正在複製的病毒具有生長抑制作用[39]。黃芪注射液對小鼠乳 鼠體內流行性出血熱病毒的感染過程有一定的阻斷作用。黃芪具有抗病毒作用和保護心肌 細胞免受病毒損害的功能。體外實驗黃芪在相當濃度下有抑制病毒的作用，包括愛滋病毒 [40]。黃芪注射液0. 4ml/只，靜脈注射於小鼠，6-24小時有效地保護小鼠對流感病毒的靜 脈感染，保護率在50%以上。5%-10%黃芪可有效保護細胞抑制病毒致細胞病變。另外黃 芪還可增強小鼠抗流感病毒抗體的生成[41]。16.鎮靜小鼠皮下注射黃芪，可維持數小時鎮靜作用。黃芪10%，30%水煎劑給小 鼠連續飲用15天，能抑制小鼠曠野探求行為活動及自發活動[42]。
17.鎮痛小鼠扭體法和熱板法實驗表明，黃芪皂甙甲和綿羊黃芪甙有明顯鎮痛作 用[42]。18.激素樣作用黃芪浸膏、黃芪內脂和黃芪固醇對大鼠、小鼠的體重、提肛肌或腎 髒等重量均無明顯影響，表明無同化激素或雄性激素樣作用。黃芪可使小鼠動情期明顯延 續10日之久，又促雌激素樣作用[43]。黃芪水提液可抑制去卵巢大鼠的骨吸收，具有抗骨 質疏鬆樣作用[44]。19.毒性急性毒性小鼠以300%黃芪煎劑0. 4-0. 7ml (含生藥7. 5g/kg)灌胃，48小時無異常，未測出LD50。腹腔注射的LD50為40士5g(生藥)/kg，小鼠死前出現四肢麻痺 及呼吸困難。慢性毒性大鼠每天腹腔注射黃芪煎劑0. 9-1. 3ml (含生藥0. 5g/kg)，給藥30 日，結果體重均有增加，末見毒副反應或死亡[15]。具體實施例1 本發明藥物製備方法是由下列成分組成制何首烏344g 女貞子430. 7g 桑椹430. 7g墨旱蓮430. 7g白芍344g 黃芪 344g 狗脊 344g ；A、以上七味，碎斷後加水浸泡20分鐘，B、保持微沸煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮2小時，C、第二次加水8倍量，煎煮1. 5小時，合併煎液，D、濾過，濾液減壓濃縮至1000ml，Ε、加入甜菊糖苷0. 5%，F、尼泊金乙酯0. 15%，混勻，分裝即得。用法用量口服，一次15ml，一日三次。具體實施例2:本發明藥物製備方法是由下列成分組成制何首烏300g 女貞子400g 桑椹400g墨旱蓮400g白芍300g黃芪 300g 狗脊 300g;製備方法與具體實施例1相同。具體實施例3:本發明藥物製備方法是由下列成分組成制何首烏350g 女貞子450g 桑椹450g墨旱蓮450g白芍350g黃芪 350g 狗脊 350g ；製備方法與具體實施例1相同。實例辨證論治對於惡性腫瘤放化療所致的白細胞減少及神疲乏力，腰膝疲軟，頭暈耳 鳴，心悸，氣短，失眠，咽幹，納差食少等病症的治療，根據患者的臨床症狀及個體差異，有按 中醫辨證施治的原則進行分型治療者，有單方及成藥治療者，現分述如下辨證分型論治本病，從總體上看，多分脾腎兩虛、氣血兩虛、肝腎虧虛、氣血瘀滯、 火熱毒邪5型論治，其中從氣血兩虛、脾腎兩虛論治者居多，一般以益氣養血、健脾補腎為 治則。畢良妍辨證論治放化療後白細胞減少症(以下簡稱本症)124例，其中陰虛型用益白湯1號(女貞子、生地黃、麥門冬、山豆根、茯苓、熟地黃、枸杞子、當歸、龜版)；氣陰兩虛型 用益白湯2號(巴戟天、益母草、何首烏、女貞子、熟地黃、黃芪、山茱萸、白朮、大棗)；陽虛 型用益白湯3號(巴戟天、益母草、大茴香、何首烏、黃芪、山茱萸、白朮、山藥、枸杞子)。用 藥後白細胞復常112例，好轉12例。劉氏等辨證論治本症32例，其中心脾兩虛型用黃芪、熟 地黃、白朮、茯苓、陳皮、當歸、白芍藥、五味子；肝腎虧損型用黨參、山茱萸、山藥、熟地黃、枸 杞子、女貞子、虎杖、雞血藤、當歸；脾腎虧虛型用黨參、當歸、黃芪、熟地黃、菟絲子、補骨脂、 白朮、山茱萸、陳皮，與西藥對照組(一般指用利血生、鱉肝醇、肌苷等，下同)30例比較，總 有效率分別為 93. 7%,83. 3% (P < 0. 05)。
以益氣養血為主要治則組方治療本症報導較多，如方氏運用中藥扶正升白湯(黃 芪、當歸、黨參、酸棗仁、雞血藤、阿膠、補骨脂、菟絲子、茯苓、白朮等)預防本症46例，與鱉 肝醇對照組40例比較，白細胞減少發生率分別為43. 5%,77. 5% (P < 0. 05)。何氏等以中 藥升白湯(黃芪、女貞子、黨參、枸杞子、補骨脂、菟絲子、杜仲、白朮、何首烏、甘草等)治療 本症52例，用藥後有47例恢復正常，有效率為90. 4% ；西藥對照組50例用藥後有27例恢 復正常，有效率為54.0%。血象恢復時間，治療組為(7. 5士 1.3)日，對照組為(18. 3士 1.7) 日。經統計學處理，2組有效率、血象恢復時間均有顯著性差異(P 0. 05)，顯效 率分別為84.38%、43.33% (P < 0. 05)，表明中藥有較佳提升白細胞的療效。吳氏等自擬 升白飲(黃芪、雞血藤、黨參、補骨脂、女貞子、白朮、獲苓、當歸、砂仁、虎杖等)治療本症35 例，與西藥對照組21例比較，總有效率分別為85. 7%、55% (P < 0. 01)。王氏自擬升白湯 (何首烏、雞血藤、黨參、白芍、女貞子、丹參、枸杞子、當歸、肉桂、熟地黃、大棗等)治療本症 30例，與西藥對照組21例比較，總有效率分別為86. 7%,61. 9% (P < 0. 01)。武氏等用扶 正升白湯(黨參、黃芪、當歸、補骨脂、何首烏、黃精、白朮、獲苓、女貞子等)治療本症52例， 與西藥對照組46例比較，總有效率分別為88. 5%,67. 4% (P < 0. 01)。以健脾益腎、補髓填精為治療本症的主要原則，如陳氏等以健脾補腎中藥(黃芪、 女貞子、淫羊藿、黨參、益智仁、補骨脂、山茱萸、肉桂、白朮、熟地黃、茯苓、何首烏、山藥、甘 草等)防治本症37例，與空白對照組34例比較，分別有5、25例發生白細胞減少，發生率為 13. 5%,73. 5% (P<0.01)。張氏等用溫腎健脾法(藥用淫羊藿、枸杞子、白朮、熟地黃、黃 芪、黨參、黃精、女貞子、麥門冬、雞血藤、杜仲、甘草等)治療本症40例，與西藥對照組40例 比較，總有效率分別為92. 5%,32. 5% (P<0. 01)。苗氏自擬補腎健脾方(熟地黃、補骨脂、 枸杞子、女貞子、山藥、茯苓、桑椹、白朮、黃芪、牡丹皮、黨參、甘草等)治療本症98例，顯效 28例，有效53例，無效17例，總有效率為82. 6%。劉氏用益氣健脾、補腎生血法自擬芪虎 湯(生黃芪、虎杖、薏苡仁、當歸、何首烏、菟絲子、雞血藤、大棗等)治療本症38例，與利血 生對照組35例比較，總有效率分別為94. 74%,68. 57% (P < 0. 05)。單方及成藥治療近年來，有關單方及成藥方面治療本症的臨床研究頗多，且取得 了較好的療效。王氏等應用中藥牛膝精膠囊(由牛膝提取的牛膝多糖)預防本症30例，與 空白對照組15例比較，有效率分別為60. 0%,26. 7% (P < 0. 05)。侯氏等用中藥阿多拉扶 正霖膠囊(黃芪為主藥)治療乳腺癌化療後白細胞減少45例，與西藥對照組30例比較，總有效率分別為82.2%、60% (P <0.05)。徐氏等以益血膠囊(人參、黃芪、雞血藤、菟絲子、 當歸、何首烏、黃精、阿膠、白朮等研末製成)治療本症93例，與西藥對照組93例比較，有效 率分別為93.3%、60.2% (P <0.01)。鄭氏等以養正升白膠囊(以珠子參、黃芪、枸杞子、 女貞子、黃精、菟絲子、何首烏等自製)治療本症98例，與強力升白片對照組36例比較，總 有效率分別為81. 6%,66. 7% (P < 0. 05)，還能明顯改善患者的頭昏、乏力、納差等臨床症 狀。張氏採用溫髓生血衝劑(鹿角粉、黃芪、枸杞子、黃精、陳皮等，陝西電子409醫院研製) 治療本症38例，結果顯效24例，有效11例，無效3例，總有效率92. 11%。徐氏等用雙黃 升白衝劑(黃芪、黃精、女貞子、天花粉、骨碎補等，上海中藥一廠生產)治療本症55例，與 茜草雙酯組57例比較有顯著性差異(P <0.01)。蔡氏等以自身前後對照的方法，觀察清 毒飲(七葉一枝花、山慈姑、莪朮、白花蛇舌草、仙鶴草)和養正片(黃芪、人參、女貞子、補 骨脂，廣州中醫藥大學一附院生產)對外周血象的影響，結果顯示觀察組白細胞受損程度、 持續時間和白細胞總數、中性粒細胞數降低程度均比對照組輕(P <0.05)。張氏等用保元 片(人參、黃芪、肉桂、甘草等)治療本症33例，與西藥對照組18例比較，總有效率分別為 87. 88%,61. 11% (P <0.05)。崔氏等採用參麥注射液治療本症78例，對照組用強力升白 片和利血生治療50例，2組總有效率分別為92. 31%,62. 00% (P < 0. 05).
權利要求
治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物，其特徵在於製成所述中藥有效成分的原料組成及其重量配比為制何首烏300-350份 女貞子400-440份 桑椹400-440份墨旱蓮400-440份 白芍300-350份黃芪300-350份狗脊300-350份。
2.根據權利要求1所述的治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物，其特徵在於 製成所述中藥有效成分的原料組成及其最佳重量配比為制何首烏344份女貞子430. 7份桑椹430. 7份 墨旱蓮 430. 7份白芍344份 黃芪344份 狗脊344份。
3.根據權利要求1或2所述的治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物的製備方 法，其特徵在於所述的製備方法的工藝步驟如下(1)、將上述七味藥材，碎斷後加水浸泡20分鐘；(2)、保持微沸煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮2小時；(3)、第二次加水8倍量，煎煮1.5小時，合併煎液；(4)、濾過，濾液減壓濃縮至IOOOml；(5)、加入甜菊糖苷0.5%；(6)、加入尼泊金乙酯0.15%，混勻，分裝即得。
全文摘要
本發明涉及一種治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物及其製備方法。傳統的治療因惡性腫瘤放化療所致白細胞減少的藥物吸收不完全，生物利用度不高，療效緩慢。本發明由制何首烏、女貞子、桑椹、墨旱蓮、白芍、黃芪、狗脊七味中藥組成。本發明中墨旱蓮為君藥，女貞子、桑椹以加強君藥養肝腎的功效，在方中為臣藥，黃芪為佐藥，配合君、臣藥，以加強治療效果；制何首烏、白芍、狗脊在方中佐助君、臣藥以加強治療陰血虧虛的病證，全方具有養肝腎，益氣血之功效，用於惡性腫瘤放化療所致的白細胞減少及神疲乏力，腰膝疲軟，頭暈耳鳴，心悸，氣短，失眠，咽幹，納差食少等症的治療。
文檔編號A61P7/00GK101804103SQ200910021150
公開日2010年8月18日 申請日期2009年2月17日 優先權日2009年2月17日
發明者杜成強 申請人:清華德人西安幸福製藥有限公司