同載抗癌抗生素及其增效劑的複方抗癌藥物緩釋劑的製作方法

2023-06-19 06:04:16

專利名稱：同載抗癌抗生素及其增效劑的複方抗癌藥物緩釋劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種複方抗癌抗生素緩釋劑，屬於藥物技術領域。具體而言，本發明提供一種含抗癌抗生素及其增效劑的複方抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術：
目前癌症的治療仍主要包括手術、放療及化療等方法。其中手術治療不能清除散在的瘤細胞，因此常復發或導致腫瘤細胞因手術刺激而擴散轉移；放療和傳統的化療不具選擇性，難於腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應的限制。參見孔慶忠等「瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤」《外科腫瘤雜誌》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
化療藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應。大量體內外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等「瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤」《外科腫瘤雜誌》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等「瘤內放置順鉑治癒大鼠原發腦腫瘤」《外科腫瘤雜誌》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請號001111264，001111272)及美國發明專利(專利號6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實體腫瘤由腫瘤細胞和腫瘤間質組成，其中腫瘤間質中的血管不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等「細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響」《癌症研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。不僅如此，腫瘤間質中的血管對常規化療藥物並不敏感，常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長」，參見梁等「抗癌藥物脈衝篩選後增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力並伴有基因表達的改變」《國際癌症雜誌》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，研製一種有效的抗癌藥物或治療方法便成為當前的一項重要課題。本發明正是針對現有技術的不足，提供一種新的抗癌藥物組合物，可有效地抑制腫瘤細胞生長，並能夠增強其它藥物的治療腫瘤效果，減少復發。

發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種複方抗癌抗生素緩釋劑。具體而言，本發明提供一種含抗癌抗生素和/或其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
抗癌抗生素作為一種新的抗癌藥物，國外主要用於治療卵巢癌、肺癌等實體腫瘤。然而在應用過程中明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。
本發明發現，有的藥物與抗癌抗生素合用可使其抗癌作用相互加強，以下將能使抗癌抗生素抗癌作用相互增加的藥物稱之為抗癌抗生素增效劑；除此之外，將抗癌抗生素或抗癌抗生素增效劑製成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的併發症、降低病人的費用。以上意外發現構成本發明的主要內容。
本發明抗癌抗生素緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為抗癌抗生素和/或其增效劑，抗癌抗生素增效劑選自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、嘧啶類似物和/或DNA修復酶抑制劑；緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
以上抗腫瘤抗生素選自博來黴素、道諾黴素、阿黴素、三鐵阿黴素、表阿黴素、7-O-甲基諾加-4』-表阿黴素、二乙氧醋醯阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、卡米諾黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、阿克拉黴素-B、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星及其鹽，如，但不限於，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
上述抗癌抗生素在組合物中所佔的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，2％-30％為最佳。
嘧啶類似物選自2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶(2，4，5-triamino-6-benzyloxypyrimidine)、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxy-5-nitrosopyrimidine)、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-硝基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidine，DBNP)、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxy-5-bromopyrimidine)、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶(2-Amino-4-benzyloxy-5-nitropyrimidine，ABNP)、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶(2-Amino-4-benzyloxy-6-methyl-5-nitropyrimidine，ABMNP)、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪(2，4-Diamino-6-benzyloxy-s-triazine)、2-氨基-O4-苄基喋啶(2-amino-O4-benzylpteridine)、2-氨基-O4-苄基-6，7-二甲喋啶(2-amino-O4-benzyl-6，7-dimethylpteridine)、2-氨基-O4-苄基-6-羥甲基喋啶(2-amino-O4-benzyl-6-hydroxymethylpteridine)、2-氨基-O4-苄基喋啶-6-羧酸(2-amino-O4-benzylpteridine-6-carboxylic acid)，2-氨基-O4-苄基-6-甲醯喋啶(2-amino-O4-benzyl-6-formylpteridine)、O4-苄基葉酸(O4-benzylfolic acid，O4-BA)、5-碘-2』-脫氧鳥苷(5-Iodo-2』deoxyuridine，IDOU)、5-溴-2』-脫氧鳥苷(5-bromo-2』deoxyuridine，BDOU)、4-氨基-6-苄基氧-5-硝基嘧啶(4-amino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidine)、2，4-二氨基-6-苄氧基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxypyrimidine)、N2-2-氨基-4-氯-5-硝基嘧啶(2-Amino-4-chloro-5-nitropyrimidine)、2-氨基-6-氯-8-三氟甲基嘧啶(2-Amino-6-chloro-8-trifluoromethylpurine)中的一種或多種，其中，優選O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-苄基喋啶的一種或多種。
磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，簡稱PI3K)抑制劑選自7-氫氧基-星狀孢子素(7-hydroxyl-staurosporine，UCN-01)、7-O-烷基-星狀孢子素(UCN-02)、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼(alkylphosphocholines)、六癸基磷酸膽鹼(hexadecylphosphocholine，MIL、HPC，Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽(Octadecyl-(1，1-dimethyl-4-piperidylio)phosphate，perifosine，D-21266)、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼(AMG-PC，1-O-hexadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine，ET-16-OCH3)、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼(1-O-Octadecyl-2-O-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-OCH3，edelfosine)和1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽鹼(1-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine，ilmofosine，L-ET-18-OCH(3))、肌醇聚磷酸鹽(inositol polyphosphates)、環孢菌素A(CyclosporinA)、十四(烷)基磷酸膽鹼(Tetradecylphosphocholine，TPC)、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine，HPC6)、十八基磷酸膽鹼(octadecylphosphocholine，OPC)或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽(octadecyl-[2-(N-methylpiperidinio)ethyl]-phosphate，D-20133或OMPEP)。以7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼、六癸基磷酸膽鹼、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽鹼、肌醇聚磷酸鹽、環孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽鹼、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽鹼或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽為優選。
DNA修復酶抑制劑還可為DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(DNA-dependent protein kinase(DNA-PK)inhibitors)，如，但不限於，咪唑並哌嗪(imidazopyrazine)、咪唑並吡啶(imidazopyridine)、渥曼青黴素(wortmannin，WM)、苯並吡喃(benzochromenone，NU7026)、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基(2-(morpholin-4-yl)-benzo[h]chomen-4-one)、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-吡喃-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-pyran-4-ones)、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-thiopyran-4-ones)、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮(2-(4-morpholinyl)-8-phenylchromone，LY294002)、2-(4-嗎琳基)-8-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-1(2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one，MPB)、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)(1-(2-hydroxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-ethanone，HMPE)、激酶抑制劑(SU11752)、香草醛(vanillin，3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde)、2-氨基嘌呤(2-Aminopurine，2-AP)、7-乙基-10-羥基喜樹鹼(SN-38，7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1(3-cyano-6-hydrazonomethyl-5-(4-pyridyl)pyrid-[1H]-2-one，OK-1035)、苯基丁酸鹽(Phenylbutyrate，PB)、甲胺(methylamine，MA)、甲氧胺(methoxyamine，cefuroxime，MX)、羥基胺(hydroxyamine，HX)、二甲胺四環素(minocycline，MC)、O-羥基胺(O-hydroxymine，OHX)、O-甲基羥基胺(O-methylhydroxylamine，MHX)、O-δ-氨氧丁基羥基胺(O-delta-aminooxybutylhydroxylamine，AOHX)DNA修復酶抑制劑還可為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(poly(ADP-ribose)polymerase-1 inhibitor)，選自3-氨基苯甲醯胺(3-aminobenzamide，3-AB)、苯甲醯胺(benzamide)、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲醯胺(3，4-dihydro-5-methoxyisoquinolin-1(2H)-one，PD 128763)、聚合酶抑制劑(AG14361)、多聚聚合酶抑制劑(GPI 15427)、氨基取代的2-芳香基苯並咪唑-4-羧醯胺(2-arylbenzimidazole-4-carboxamide)、苯並咪唑-4-羧醯胺(benzimidazole-4-carboxamides，BZ1-6)、三環內醯胺硫化氫(tricyclic lactam indoles，TI1-5)、三環苯並咪唑羧醯胺(tricyclicbenzimidazole carboxamide，TBC)、苯並咪唑(benzimidazole)、1H-三環苯並咪唑羧醯胺(1H-Benzimidazole-4-carboxamides，BC)、2-芳香基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺(2-aryl-1H-benzimidazole-4-carboxamides，ABC)、2-苯基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺(2-phenyl-1H-benzimidazole-4-carboxamide，PBC)、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺(2-(4-hydroxymethylphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide，HMPBC)、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide，MPBC)、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮(NU1025，8-hydroxy-2-methylquinazolin-4-one)、2-(4-羥苯基)苯並咪唑-4-羧醯胺[NU1085，2-(4-hydroxyphenyl)benzamidazole-4-carboxamide]。
DNA修復酶抑制劑還可為穀胱甘肽合成酶抑制劑，選自穀胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑(Aminotriazole，AT)、丁基硫堇硫肟[DL-Buthionine-(S，R)-sulfoximine，簡稱BSO]、利尿酸(EA)、薑黃素、馬勃菌酸(cavatic acid)、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素(GL331)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧醯胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA，XR5000)、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羥基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二鹽酸鹽(6-[2-(dimethylamino)ethylamino]-3-hydroxy-7H-indeno[2，1-c]quinolin-7-one dihydrochloride，TAS-103)、雙-二氧代哌嗪丙烷(bis-dioxopiperazine propane，ICRF 159)、六環核喜樹鹼(Dx-8951f，exatecan mesylate)、四並苯羧醯胺(TAN-1518)等。
DNA修復酶抑制劑可為上述任何-種DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑和/或聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑，但以咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼、六癸基磷酸膽鹼、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽鹼、肌醇聚磷酸鹽、環孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽鹼、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽鹼、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑(AT)和丁基硫堇硫肟為優選。
當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為抗癌抗生素或其增效劑時，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為(1)含抗癌抗生素的緩釋注射劑局部注射，抗癌抗生素增效劑其他途徑應用；(2)局部注射含抗癌抗生素增效劑的緩釋注射劑，其他途徑應用抗癌抗生素；(3)局部注射含抗癌抗生素的緩釋注射劑與含抗癌抗生素增效劑的緩釋注射劑；或(4)局部注射含抗癌抗生素和增效劑的緩釋注射劑。
局部應用的抗癌緩釋注射劑還用於對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限於，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥。
抗癌抗生素增效劑與其增效劑在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。抗癌抗生素和抗癌抗生素增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9。以1-2∶1為優選。
本發明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優選如下，均為重量百分比(a)2-30％的博來黴素、阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b)2-40％的O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶；(c)2-30％的博來黴素、阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐與2-40％的O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的組合；(d)2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼或六癸基磷酸膽鹼；(e)2-30％的博來黴素、阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐與2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼或六癸基磷酸膽鹼的組合；(f)2-40％的咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(g)2-30％的博來黴素、阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐與2-40％的咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合；或(h)2-40％的博來黴素、阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐與2-40％的3-氨基苯甲醯胺、苯甲醯胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲醯胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯並咪唑-4-羧醯胺、苯並咪唑-4-羧醯胺、三環內醯胺硫化氫、三環苯並咪唑羧醯胺、苯並咪唑、1H-三環苯並咪唑羧醯胺、2-芳香基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-苯基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯並咪唑-4-羧醯胺的組合；或(i)2-40％氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺；或(j)2-30％的博來黴素、阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐與2-40％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺的組合。
緩釋輔料優選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物、聚(富馬酸-癸二酸)共聚物之一或其組合。
當選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時，PLA和PLGA含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限於，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限於，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限於，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的複合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的複合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限於，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限於，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限於，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限於，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可製成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然後與注射溶媒混合後製成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮於注射液中所得的製劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限於，蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液。助懸劑的目的在於有效懸浮含藥微球，從而利於注射之用。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或。
C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的製備則取決於溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液，但必需嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的製備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土溫80(0.1％)溶於生理鹽水中得相應得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特徵之一。溶媒的黏度取決於助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所製得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的製備有多種方法，一種是將助懸劑為「0」的緩釋微粒(A)直接混於特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為「0」的緩釋微粒(A)混於特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混於普通溶媒中，然後加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混於特殊溶媒中製得相應的混懸液，然後用真空乾燥等辦法去除混懸液中的水分，之後再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用於說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限於，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優選200cp-650cp(20℃-30℃時)。如此黏度適用於18-22號注射針頭和特製的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的製備方法是任意的，可用若干種方法製備如，但不限於，混合法、熔融法、溶解法、噴霧乾燥法製備微球、溶解法結合冷凍(乾燥)粉碎法製成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、乾燥法、噴霧乾燥法和乳化法為優選。微球則可用於製備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑範圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。
微球還可用於製備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑範圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶於某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)後形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用於製備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝於整個藥用輔料中，也可包裝於載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在於所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可製成多種劑型。如，但不限於，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限於，丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而製成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種製備緩釋製劑的方法如，但不限於，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然後壓製成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然後固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解於溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散於聚合物溶液中，然後蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧乾燥法；及(v)冷凍乾燥法等。
緩釋植入劑中的抗癌有效成分及重量百分比優選如下
(a)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b)2-40％的O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶；(c)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的組合；(d)2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼或六癸基磷酸膽鹼；(e)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼或六癸基磷酸膽鹼的組合；(f)2-40％的咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(g)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合；或(h)2-40％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的3-氨基苯甲醯胺、苯甲醯胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲醯胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯並咪唑-4-羧醯胺、苯並咪唑-4-羧醯胺、三環內醯胺硫化氫、三環苯並咪唑羧醯胺、苯並咪唑、1H-三環苯並咪唑羧醯胺、2-芳香基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-苯基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯並咪唑-4-羧醯胺的組合；或(i)2-40％氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺；或(j)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺的組合。
當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為抗癌抗生素或其增效劑時，抗癌緩釋植入劑的應用及增效方式同緩釋注射劑。
給藥途逕取決於多種因素，為於原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。
本發明可以用於製備治療人及動物的各種腫瘤的藥物製劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源於大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限於，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發明的技術方法作進一步的描述試驗1、不同方式應用抗癌抗生素(戊柔比星)後的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至1釐米直徑後將其分組。每組劑量均為5mg/kg戊柔比星。測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，戊柔比星經不同方式應用後的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高並有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發現構成本發明的重要特徵。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗2、不同方式應用抗癌抗生素(吡柔比星)後的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至0.5釐米直徑後將其分組。每組劑量均為5mg/kg吡柔比星。治療後第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，吡柔比星經不同方式應用後的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高並有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗3、含抗癌抗生素和抗癌抗生素增效劑(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物均經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療後第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結果表明，抗癌抗生素(吡柔比星)及所用抗癌抗生素增效劑-磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑(其中UCN-017-氫氧基-星狀孢子素；UCN-027-O-烷基-星狀孢子素；MILMiltefosine或六癸基磷酸膽鹼；D-21266十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽或perifosine)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗4、抗癌抗生素和抗癌抗生素增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將抗癌抗生素和抗癌抗生素增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時後計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表2所示。
表2
以上結果表明，所用抗癌抗生素(戊柔比星)及抗癌抗生素增效劑(O4-BAO4-苄基尿酸；UCN-017-氫氧基-星狀孢子素；UCN-027-O-烷基-星狀孢子素)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗5、抗癌抗生素及抗癌抗生素增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療後第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結果表明，所用抗癌抗生素(依達比星)及抗癌抗生素增效劑-PI3K抑制劑(其中，AMG-PC1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼；edelfosine1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼；ilmofosine1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽鹼；IDOU5-碘-2』-脫氧鳥苷)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗6、抗癌抗生素和抗癌抗生素增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(抗癌抗生素或抗癌抗生素增效劑)和聯合治療組(抗癌抗生素和抗癌抗生素增效劑)。抗癌抗生素經瘤內注射，抗癌抗生素增效劑經腹腔注射。劑量均為5mg/kg。治療後第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。
表4
以上結果表明，所用抗癌抗生素(吡柔比星)及抗癌抗生素增效劑-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(其中，咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗7、抗癌抗生素及抗癌抗生素增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。抗癌抗生素經腹腔注射，抗癌抗生素增效劑經瘤周注射。劑量均為5mg/kg。治療後第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表5)。
表5
以上結果表明，所用抗癌抗生素(阿柔比星)及抗癌抗生素增效劑-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(其中，LY2940022-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮；SU11752激酶抑制劑；SN-387-乙基-10-羥基喜樹鹼；OK-10353-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗8、抗癌抗生素和抗癌抗生素增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋植入劑均經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療後第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表6)。
表6
以上結果表明，所用抗癌抗生素(米託蒽醌)及抗癌抗生素增效劑-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗9、抗癌抗生素和抗癌抗生素增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定抗癌抗生素及抗癌抗生素增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表7。
表7
以上結果表明，所用抗癌抗生素(克拉黴素)及抗癌抗生素增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，3-AB3-氨基苯甲醯胺；苯甲醯胺；PD 1287633，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲醯胺；AG14361聚合酶抑制劑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗10、抗癌抗生素及抗癌抗生素增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定抗癌抗生素及抗癌抗生素增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表8。
表8
以上結果表明，所用抗癌抗生素(阿黴素)及抗癌抗生素增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，BZ1-6苯並咪唑-4-羧醯胺；TI1-5三環內醯胺硫化氫；TBC三環苯並咪唑羧醯胺、苯並咪唑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗11、抗癌抗生素和/或抗癌抗生素增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定抗癌抗生素和/或抗癌抗生素增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表9。
表9
以上結果表明，所用抗癌抗生素(絲裂黴素C)及抗癌抗生素增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，PBC2-苯基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺；MPBC2-(3-甲氧苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide；NU10258-羥基-2-甲基喹唑啉酮；NU10852-(4-羥苯基)苯並咪唑-4-羧醯胺)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗12、抗癌抗生素和/或抗癌抗生素增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗6所述方法測定抗癌抗生素和/或抗癌抗生素增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表10。
表10
以上結果表明，所用抗癌抗生素(表阿黴素)及抗癌抗生素增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，BSO為丁基硫堇硫肟)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
進一步試驗表明，博來黴素、道諾黴素、阿黴素、三鐵阿黴素、表阿黴素、7-O-甲基諾加-4』-表阿黴素、二乙氧醋醯阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、卡米諾黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、阿克拉黴素-B、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星可不同程度地增強聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑及其它抗癌抗生素增效劑的作用效果。
總之，所用抗癌抗生素及各種抗癌抗生素增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的有效成分為抗癌抗生素與任意一種抗癌抗生素增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可製成緩釋微球，進而製成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，並非對其內容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg絲裂黴素C和7-氫氧基-星狀孢子素，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％絲裂黴素C和10％7-氫氧基-星狀孢子素的注射用微球。然後將微球懸浮於含15％甘露醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(2)2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼、六癸基磷酸膽鹼、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽鹼、肌醇聚磷酸鹽、環孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽鹼、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽鹼或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽；或(3)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼、六癸基磷酸膽鹼、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽鹼、肌醇聚磷酸鹽、環孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽鹼、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽鹼或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。
實施例3.
將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入15mg戊柔比星和15mg7-乙基-10-羥基喜樹鹼，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的含藥固體組合物冷凍粉碎製成含10％戊柔比星和10％7-乙基-10-羥基喜樹鹼的微粉，然後懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-40％的咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；或(2)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合。
實施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入20毫克阿柔比星和10毫克苯並咪唑，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％阿柔比星和10％苯並咪唑的注射用微球。然後將微球懸浮於含5-15％山梨醇的注射液中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40％的3-氨基苯甲醯胺、苯甲醯胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲醯胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯並咪唑-4-羧醯胺、苯並咪唑-4-羧醯胺、三環內醯胺硫化氫、三環苯並咪唑羧醯胺、苯並咪唑、1H-三環苯並咪唑羧醯胺、2-芳香基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-苯基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯並咪唑-4-羧醯胺；或(2)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的3-氨基苯甲醯胺、苯甲醯胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲醯胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯並咪唑-4-羧醯胺、苯並咪唑-4-羧醯胺、三環內醯胺硫化氫、三環苯並咪唑羧醯胺、苯並咪唑、1H-三環苯並咪唑羧醯胺、2-芳香基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-苯基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯並咪唑-4-羧醯胺的組合。
實施例7.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入20mg依達比星和10mg丁基硫堇硫肟，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％依達比星與10％丁基硫堇硫肟的注射用微球。然後將微球懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40％的穀胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素；或(2)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的穀胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧醯胺、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羥基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二鹽酸鹽、雙-二氧代哌嗪丙烷、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺的組合。
實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入20mg多柔比星和10mgO4-苄基葉酸，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％多柔比星和10％O4-苄基葉酸的注射用微球。然後將微球懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10-40％的O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶；或(2)10-30％阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與10-40％的O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的組合。
實施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg7-氫氧基-星狀孢子素和20mg多柔比星，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％7-氫氧基-星狀孢子素和20％多柔比星的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、諾卡菌素、諾卡菌紅素、阿柔比星、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與10％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼、六癸基磷酸膽鹼、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽鹼、肌醇聚磷酸鹽、環孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽鹼、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽鹼或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。
實施例13將70mg分子量峰值為80000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg奧沙利鉑和20mg新鬼臼黴素，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％奧沙利鉑和20％新鬼臼黴素的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為25-30天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、阿柔比星、依達比星、、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與20％的穀胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺的組合。
實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；
c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20。
實施例17加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例11-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b)2-40％的O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶；(c)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的組合；(d)2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼或六癸基磷酸膽鹼；(e)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼或六癸基磷酸膽鹼的組合；(f)2-40％的咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(g)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合；(h)2-40％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的3-氨基苯甲醯胺、苯甲醯胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲醯胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯並咪唑-4-羧醯胺、苯並咪唑-4-羧醯胺、三環內醯胺硫化氫、三環苯並咪唑羧醯胺、苯並咪唑、1H-三環苯並咪唑羧醯胺、2-芳香基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-苯基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯並咪唑-4-羧醯胺的組合；(i)2-40％氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺；或(j)2-30％的阿柔比星、依達比星、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺的組合。
以上實施例僅用於說明，而並非局限本發明的應用。
本發明所公開和保護的內容見權利要求。
權利要求
1.一種複方抗癌抗生素緩釋劑為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為抗癌抗生素和/或其增效劑，抗癌抗生素增效劑選自磷酸肌醇3-激酶抑制劑、嘧啶類似物和/或DNA修復酶抑制劑；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合；助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
2.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於抗癌抗生素選自癌黴素、博來黴素、鹽酸博來黴素、佐爾博黴素、哌來黴素、硫酸哌來黴素、抗生素1588、波外定、克大黴素、乙醯克大黴素、阿佐黴素、柔紅黴素、鹽酸阿黴素、三鐵阿黴素、表阿黴素、7-O-甲基諾加-4』-表阿黴素、二乙氧醋醯阿黴素、環黴素，絲裂黴素、絲裂黴素C、絲林黴素、放線菌素D、放線菌素C、環孢菌素A、消癌菌素、嗜癌素、嗜癌黴素、瘤菌素、治癌菌素、新制癌菌素、重氮黴素、大菌素、大菌黴素、更生黴素、丙氨菌素、丙氨肽黴素、阿樂蓋、新絲菌素、大分子黴素、新塞那黴素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、惡溶菌素、達佐黴素、橄欖黴素、鏈黑黴素、鏈黑黴素甲酯、鏈脲黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、他利黴素、羥硝氨糖環素、蒽黴素、甲基蒽黴素、艾菲地可寧、曲林菌素、鹽酸卡米諾黴素、他利黴素、巨毛黴素、去甲柔毛黴素、氯脲黴素、色黴素A3、去甲利福平、蒽環黴素-A、黑他七黴素、脫氧助間型黴素、嘌呤黴素、鹽酸嘌呤黴素、雷查黴素、瑞必克黴素、桑黴素、抗癌黴素、西伯利亞黴素、他利黴素、米託佐羅、硒唑呋喃、斯潘格寧、鹽酸鍺螺胺、鍺螺胺、螺妙斯定、抗癌銻、阿柔比星、阿克拉黴素-B、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、氯佐星。
3.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於磷酸肌醇3-激酶抑制劑選自7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼、六癸基磷酸膽鹼、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽鹼、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽鹼、肌醇聚磷酸鹽、環孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽鹼、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽鹼、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽之一或其組合。
4.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於嘧啶類似物選自O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-苄基喋啶之一或其組合。
5.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於DNA修復酶抑制劑選自下列之一或其組合(a)咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(b)3-氨基苯甲醯胺、苯甲醯胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲醯胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯並咪唑-4-羧醯胺、苯並咪唑-4-羧醯胺、三環內醯胺硫化氫、三環苯並咪唑羧醯胺、苯並咪唑、1H-三環苯並咪唑羧醯胺、2-芳香基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-苯基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯並咪唑-4-羧醯胺；(c)氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺。
6.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為(a)2-30％的博來黴素、道諾黴素、阿黴素、三鐵阿黴素、表阿黴素、7-O-甲基諾加-4』-表阿黴素、二乙氧醋醯阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、卡米諾黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、阿克拉黴素-B、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b)2-40％的O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶；(c)2-30％的博來黴素、道諾黴素、阿黴素、三鐵阿黴素、表阿黴素、7-O-甲基諾加-4』-表阿黴素、二乙氧醋醯阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、卡米諾黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、阿克拉黴素-B、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的組合；(d)2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼或六癸基磷酸膽鹼；(e)2-30％的博來黴素、道諾黴素、阿黴素、三鐵阿黴素、表阿黴素、7-O-甲基諾加-4』-表阿黴素、二乙氧醋醯阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、卡米諾黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、阿克拉黴素-B、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼或六癸基磷酸膽鹼的組合；(f)2-40％的咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(g)2-30％的博來黴素、道諾黴素、阿黴素、三鐵阿黴素、表阿黴素、7-O-甲基諾加-4』-表阿黴素、二乙氧醋醯阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、卡米諾黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、阿克拉黴素-B、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合；(h)2-40％的博來黴素、道諾黴素、阿黴素、三鐵阿黴素、表阿黴素、7-O-甲基諾加-4』-表阿黴素、二乙氧醋醯阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、卡米諾黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、阿克拉黴素-B、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、氯佐星與2-40％的3-氨基苯甲醯胺、苯甲醯胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲醯胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯並咪唑-4-羧醯胺、苯並咪唑-4-羧醯胺、三環內醯胺硫化氫、三環苯並咪唑羧醯胺、苯並咪唑、1H-三環苯並咪唑羧醯胺、2-芳香基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-苯基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯並咪唑-4-羧醯胺的組合；或(i)2-40％氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺；或(j)2-30％的博來黴素、道諾黴素、阿黴素、三鐵阿黴素、表阿黴素、7-O-甲基諾加-4』-表阿黴素、二乙氧醋醯阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、卡米諾黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、阿克拉黴素-B、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺的組合。以上均為重量百分比。
7.根據權利要求6所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
8.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)碘甘油、二甲矽油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
9.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於抗癌緩釋注射劑用於製備治療起源於人及動物大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤的混懸注射劑或緩釋植入劑，經瘤內或瘤周注射或放置給藥。
10.根據權利要求9所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於所述抗癌緩釋植入劑的抗癌有效成分為(a)2-30％的博來黴素、道諾黴素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b)2-40％的O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶；(c)2-30％的博來黴素、道諾黴素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的O4-苄基葉酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶的組合；(d)2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼或六癸基磷酸膽鹼；(e)2-30％的博來黴素、道諾黴素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽鹼或六癸基磷酸膽鹼的組合；(f)2-40％的咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(g)2-30％的博來黴素、道諾黴素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、渥曼青黴素、苯並吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯並吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合；或(h)2-40％的博來黴素、道諾黴素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的3-氨基苯甲醯胺、苯甲醯胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲醯胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯並咪唑-4-羧醯胺、苯並咪唑-4-羧醯胺、三環內醯胺硫化氫、三環苯並咪唑羧醯胺、苯並咪唑、1H-三環苯並咪唑羧醯胺、2-芳香基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-苯基-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯並咪唑-4-羧醯胺的組合；或(i)2-40％氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺；或(j)2-30％的博來黴素、道諾黴素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型黴素、諾加黴素、絲裂紅素、吡利黴素、地紅黴素、安麴黴素、培洛黴素、嘌羅黴素、司帕黴素、蒽黴素、嘌呤黴素、阿柔比星、依達比星、蛇形菌素、克拉黴素、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星與2-40％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基穀胱甘肽、新鬼臼黴素、六環核喜樹鹼或四並苯羧醯胺的組合。緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
全文摘要
一種複方抗癌緩釋劑為緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒。抗癌有效成分為阿柔比星、依達比星、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌等抗癌抗生素和/或選自磷酸肌醇3－激酶抑制劑、嘧啶類似物和/或DNA修復酶抑制劑的抗癌抗生素增效劑；緩釋輔料選自聚乳酸的共聚物、EVAc、葵二酸共聚物等；助懸劑黏度為100cp－3000cp(20℃－30℃時)選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋微球還可製成緩釋植入劑，腫瘤內或瘤周注射或放置該緩釋劑能夠降低藥物的全身毒性還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度增強放化療等非手術療法的療效。
文檔編號A61K47/34GK1923171SQ20061020017
公開日2007年3月7日 申請日期2006年2月24日 優先權日2006年2月24日
發明者孫娟 申請人:濟南康泉醫藥科技有限公司