用於麻醉和鎮靜的短效鎮靜催眠劑的製作方法

2023-06-06 23:04:31 2

專利名稱：：用於麻醉和鎮靜的短效鎮靜催眠劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新的取代的苯基乙酸酯化合物，它們可用作短效鎮靜催眠劑，用於麻醉和鎮靜。本發明還涉及包含這類化合物的藥物組合物；使用這類化合物誘導或維持麻醉或鎮靜的方法；和製備這類化合物的中間體。
背景技術：
：丙泊酚、即2，6-二異丙基苯酚(DiprivanInjectableEmulsion，AstraZeneca)是具有催眠性質的可注射麻醉劑。它能夠用於誘導和維持全身麻醉和鎮靜。儘管丙泊酚是廣泛使用的麻醉劑，不過它的有用性受到一定限制，因為它在輸注後的作用持續時間又長又不可預知。這種不可預知的作用持續時間引起患者恢復時間不規則，經常較長，這些都是不可取的。丙泮尼地、即[4-[(N，N-二乙基氨甲醯基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸丙酯，是另一種可注射的麻醉劑，它在美國以外的若干國家已被批准使用。儘管丙泮尼地提供比丙泊酚短得多的和可預知的恢復時間，不過它作為麻醉劑還不夠有力。另外，Epontol、即由Bayer提供的可注射的丙泮尼地乳劑，由於過敏性樣反應的顧慮於1983年退出英國市場。因而，儘管丙泮尼地提供比丙泊酚更短和更可預知的恢復時間，不過作為可注射的麻醉劑它還沒有被廣泛接受。目前存在對新穎的可注射麻醉劑的需求。優選的藥物將具有比丙泊酚更短和更可預知的作用持續時間。優選的藥物還將是比丙泮尼地更有力的。
發明內容申請人已經發現新穎的取代的苯基乙酸酯化合物，它們可用作短效鎮靜催眠劑。這些藥物具有比丙泊酚更短和更可預知的作用持續時間，也是比丙泮尼地更有力的。因此，本發明提供式(I)化合物其中R1選自由(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基、苯基和苄基組成的組；R2和R3各自獨立地選自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基組成的組，或者R2和R3與它們所附著的氮原子一起構成具有5至7個原子的雜環；R4選自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基組成的組；其條件是R1、R2、R3和R4中碳原子之和大於7。本發明還涉及可用於製備式(I)化合物的中間體。因此，本發明提供式(II)化合物其中R1和R4是如本文所定義的，R5是氫或羥基。本發明進一步提供藥物組合物，包含藥學上可接受的載體和治療有效量的式(I)化合物。本發明化含物是非常有效的短效鎮靜催眠劑，用於誘導和維持麻醉和鎮靜。因此，本發明還提供誘導或維持哺乳動物麻醉或鎮靜的方法，包含對該哺乳動物給以有效量的本發明化合物。本發明還提供誘導或維持哺乳動物麻醉或鎮靜的方法，包含對該哺乳動物給以有效量的本發明藥物組合物。附圖的簡要說明圖1比較本發明化合物產生大鼠正位反射平均減少2分鐘的劑量與現有技術化合物丙泮尼地所需的劑量，以mg/kg計。圖2比較大鼠輸注本發明化合物1終止後20分鐘、3小時和5小時的總恢復時間與輸注現有技術化合物丙泮尼地和丙泊酚終止後的恢復時間，以分鐘計。發明的詳細說明在描述本發明的化合物、組合物和方法時，下列術語具有下列含義，另有指定除外。術語「(C1-C6)烷基」表示一價分支或不分支的飽和烴鏈，具有1至6個碳原子。該術語例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正己基等。本文所用的「Me」代表甲基，「Et」代表乙基，「丙基」和「Pr」代表正丙基，「iPr」代表異丙基。術語「(C2-C6)烯基」表示一價分支或不分支的不飽和烴基，具有2至6個碳原子，並且具有至少1個乙烯基不飽和位點。優選的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、異丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。術語「(C2-C6)炔基」表示一價不飽和烴，具有2至6個碳原子，並且具有至少1個叄鍵。優選的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。術語「(C3-C6)環烷基」表示具有單一環的3至6個碳原子環狀烷基。這類環烷基例如包括單一的環結構，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。術語「(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基」表示式(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基-的基團，其中(C3-C6)環烷基和(C1-C6)烷基是如上所定義的。本發明化合物可以含有一個或多個手性中心。因此，本發明打算包括外消旋混合物、非對映體、對映體和富集一種或多種立體異構體的混合物。所描述和所要求保護的發明範圍涵蓋化合物的外消旋形式以及個別的對映體及其非外消旋混合物。術語「催眠劑」一般表示促進睡眠的化合物。藥理學中所用的術語「催眠劑」描述用於誘導或維持麻醉、鎮靜或睡眠的藥物。本文所用的術語「麻醉」表示由神經功能的藥理學抑制所致感覺或意識的喪失。術語「鎮靜」在本文中被定義為藥物給藥後精神興奮的平靜或生理功能的減輕。術語「有效量」表示在對哺乳動物給藥時足以誘導或維持麻醉或鎮靜的量。有效量將因受治療者和給藥方式而異，可以由本領域普通技術人員按照慣例加以確定。術語「止痛劑」表示通過改變感受傷害性刺激的知覺而緩解疼痛的化合物，不會產生顯著的麻醉或意識的喪失。術語「類阿片(opioid)」表示合成的麻醉劑，它們具有阿片製劑樣活性(例如止痛)，但是不是從阿片衍生的。本文所用的術語「短效」表示在藥動學上有響應的藥物。當短效藥物被輸注給藥時，藥物的效應在輸注終止後迅速停止。儘管在發明概述部分陳述了發明的廣泛定義，不過某些藥物或組合物可以是優選的。本文關於原子團、取代基和範圍的具體與優選值僅供闡述；它們不排除關於原子團和取代基其他所定義的值或其他在所定義範圍內的值。可以結合在本發明組合物中和可以按照本發明給藥的優選藥物是如上所述的式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4中碳原子數之和為8至15。更優選地，R1、R2、R3和R4中碳原子數之和為8至12。優選地，R1選自由(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基組成的組。在另一種優選的實施方式中，R1選自由(C3-C6)環烷基、苯基和苄基組成的組。在另一種更優選的實施方式中，R1選自由(C2-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基組成的組。在另一種更優選的實施方式中，R1選自由(C2-C4)烷基、環丙基和環丁基組成的組。進而更優選地，R1是(C2-C4)烷基。最優選地，R1是乙基或丙基。優選地，R2選自由(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基組成的組。在另一種優選的實施方式中，R2和R3與它們所附著的氮原子一起構成哌啶基環。更優選地，R2是(C1-C4)烷基。優選地，R3選自由(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基組成的組。更優選地，R3是(C1-C4)烷基。優選地，R4選自由(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基組成的組。更優選地，R4是(C1-C4)烷基。在優選的實施方式中，R1是(C2-C4)烷基；R2和R3各自獨立地是(C1-C4)烷基；R4是(C1-C4)烷基。優選的一小組化合物是這樣的，其中R1是(C2-C4)烷基；R2和R3各自獨立地是(C1-C4)烷基；R4是(C1-C4)烷基；R1、R2、R3和R4中碳原子數之和為8至12。在這小組內，優選地R1是乙基或丙基；R2、R3和R4各自獨立地選自由甲基、乙基和丙基組成的組；R1、R2、R3和R4中碳原子數之和為8至11。特別優選的碳原子數之和為9、10和11。優選的本發明化合物是這樣的式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4代表下表I所示的值。表I特別優選的是這樣的化合物，其中R1是乙基或丙基，R2和R3各自是乙基，R4是丙基。化合物1是最特別優選的。一般合成工藝本發明的中間體和化合物可以利用已知的合成工藝從容易獲得的原料加以製備。例如，化合物可以如下文一般性描述和實施例進一步描述加以製備。將被領會到的是，若給出典型的或優選的過程條件(也就是反應溫度、時間、反應劑的摩爾比、溶劑、壓力等)，也可以使用其他過程條件，另有說明除外。最佳反應條件可以因所使用的特定反應劑或溶劑而異，但是這類條件可以由本領域技術人員藉助常規優化工藝加以確定。另外，正如將為本領域技術人員所顯而易見的，常規的保護基團可能是必要的，以防止某些官能團經歷不希望的反應。適合於特定官能團的保護基團以及適合於保護與去保護的條件的選擇是本領域所熟知的。例如，大量保護基團和它們的引入與除去描述在T.W.Greene和G.M.Wuts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，ThirdEdition，Wiley，NewYork，1999和其中引用的參考文獻中。本發明合成方法採用新穎的式(II)中間體，特別是(IIa)或(IIb)在第一種合成方法中，式(I)化合物是這樣製備的，將式(IIa)化合物用所需的式X-CH2C(＝O)NR2R3化合物烷基化，其中X是適合的離去基團(例如氯、溴、甲苯磺醯基或甲磺醯基)。在第二種合成方法中，將式(IIb)化合物用所需的式X-CH2C(＝O)NR2R3乙醯胺化合物烷基化，生成式(III)化合物它被還原生成式(I)化合物。正如實施例4A、4B和10-13所例證的，可用的還原方法分兩步反應進行，其中式(III)的羥基首先被乙醯化，然後與氫反應。用在上述工藝中的式(IIb)中間體是利用常規工藝從商業上可得到的原料和試劑製備的。例如，該中間體可以如流程A所示製備流程A如上所述，使兒茶酚與式R1X化合物偶聯，其中X是離去基團，生成醚(IV)，後者與乙醛酸反應，生成化合物(V)。隨後(V)與過量醇R4OH的反應得到式(IIb)中間體。中間體(IIb)可以如上所述被烷基化，生成式(III)化合物。式(Ia)中間體例如可以如實施例1之(1)所述製備，也可以如下實施例1之(2)中流程B所述製備。藥物組合物式I化合物可以被配製成藥物組合物，對哺乳動物宿主給藥，例如動物或人類患者，劑型有多種，適應於所選擇的給藥途徑，也就是藉助靜脈內、肌內、局部或皮下途徑口服或腸胃外給藥。因而，本發明化合物可以被全身給藥，例如口服，與藥學上可接受的載體聯合，例如惰性稀釋劑或食用載體。它們可以被包封在硬或軟殼明膠膠囊中，可以被壓製成片，或者可以被直接結合在患者飲食的食物中。就口服治療性給藥而言，活性化合物可以與一種或多種賦形劑聯合，以可攝取的片劑、口腔片、錠劑、膠囊劑、酏劑、混懸液、糖漿劑、紙囊劑等形式使用。這類組合物和製劑應當含有至少0.1％活性化合物。組合物和製備物的百分比當然可以各不相同，可以適宜地佔給定單位劑型重量的約2至約60％。活性化合物在這類治療用組合物中的含量是這樣的，以便獲得有效的劑量水平。片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等還可以含有下列成分粘合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦，或者可以加入矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃味劑。當單位劑型是膠囊劑時，除了上述類型材料以外，它還可以含有液體載體，例如植物油或聚乙二醇。可以存在各種其他材料作為包衣或者修飾固體單位劑型的物理形狀。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以被明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣。糖漿劑或酏劑可以含有活性化合物、蔗糖或果糖作為甜味劑、對羥基苯甲酸甲酯與丙酯作為防腐劑、染劑和矯味劑(例如櫻桃或橙味劑)。當然，任何用於製備任意單位劑型的材料都應當是藥學上可接受的，並且在所採用的劑量下是基本上無毒的。另外，活性化合物可以被結合在持續釋放的製備物和裝置中。本文所述活性成分通常被配製成適合於靜脈內給藥的藥物組合物。本發明活性成分在水中是相對不溶性的。因而就靜脈內給藥而言，成分通常被配製在水性介質中，使用一種或多種水不混溶性溶劑和一種或多種乳化劑。有些乳化劑在文獻中又稱表面活性劑。個別製劑可以包括一種或多種額外組分，例如穩定劑、張力調節劑、調節pH的鹼或酸、和增溶劑。製劑還可以可選地含有防腐劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或焦亞硫酸鈉，僅舉幾例。多種水不混溶性溶劑都可以用在本發明的組合物中。水不溶性溶劑可以是植物油，例如大豆、紅花、棉籽、玉米、葵花、花生、蓖麻或橄欖油。作為替代選擇，水不溶性溶劑是中鏈或長鏈脂肪酸的酯，例如甘油單-、二-或三-酯；中鏈與長鏈脂肪酸的組合的酯，或者是經過化學修飾的或所製造的材料，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、甘油酯、多羥基或氫化蓖麻油。水不混溶性溶劑也可以是海產油，例如鱈魚肝或另一種魚類油。適合的溶劑還包括分餾油，例如分餾椰子油或改性大豆油。組合物還可以包含乳化劑。適合的乳化劑包括合成的非離子型乳化劑，例如乙氧基化醚與酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，和磷脂。可以使用天然存在的磷脂，例如卵磷脂和大豆磷脂，也可以使用經過改性或人工處理的磷脂，例如藉助物理分餾和/或色譜法製備的，或者它們的混合物。磷脂(phospholipid)也稱磷脂(phosphatide)。優選的乳化劑是卵磷脂和大豆磷脂。卵黃磷脂主要由磷脂醯膽鹼和磷脂醯乙醇胺組成。卵磷脂被歸入磷脂醯膽鹼類，可以從卵黃或大豆中獲得，是另一種常用的乳化劑。藥物製劑還可以包括穩定劑，它們也可以被視為輔助乳化劑。陰離子型穩定劑包括磷脂醯乙醇胺，與聚乙二醇綴合的(PEG-PE)，和磷脂醯甘油(是二肉豆蔻醯磷脂醯甘油(DMPG)的具體實例)。可用穩定劑的其他實例包括油酸及其鈉鹽、膽酸與脫氧膽酸和它們各自的鹽、陽離子型脂質，例如硬脂胺和油胺，和3β-[N-(N』，N』-二甲氨基乙烷)氨甲醯基]膽固醇(DC-Chol)。通過結合適合的張力調節劑，本發明藥物組合物可以被製成與血液等滲。甘油是最常用的張力調節劑。其他張力調節劑包括木糖醇、甘露糖醇和山梨糖醇。藥物組合物通常被配製為生理學中性pH，通常在6.0-8.5範圍內。通過加入鹼可以調節pH，例如NaOH或NaHCO3，或者在有些情況下加入酸，例如HCl。藥學上安全的油-水乳劑包含植物油、磷脂乳化劑(通常為卵磷脂或大豆卵磷脂)和張力調節劑，市售供胃腸外營養品之用，例如商品名LiposynII與LiposynIII(AbbottLaboratories，NorthChicago，IL)和Intralipid(FreseniusKabiAB，Uppsala，Sweden.)。本文所述成分可以與這些或其他相似的油-水乳劑配伍，例如下文實施例16注射劑5至9所示。本發明化合物還可以被配製在甘油三酯中，其中包含至少一種中等鏈長(C6-C12)脂肪酸的酯。優選地，甘油三酯包含(C8-C10)脂肪酸的酯。適合於配製本發明化合物的甘油三酯有Miglyol，由CondeaChemieGmbH(Witten，Germany.)供應。例如，Miglyol810或812(辛酸(C10)/癸酸(C8)甘油酯)可用於配製本發明成分。下文實施例16注射劑11包括卵黃磷脂作為乳化劑、DMPG作為陰離子型穩定劑和甘油作為張力調節劑，其中使用Miglyol810作為油相。另外，本文所述成分可以類似於本領域已知的丙泮尼地藥物組合物加以配製。例如，本發明化合物可以被配製在包括中等鏈長脂肪酸酯的混合物中，正如美國專利No.4,711,902所討論的。此外，本文所述化合物可以類似於本領域已知的丙泊酚組合物加以配製，例如美國專利No.4,056,635、4,452,817和4,798,846所述。在另一種替代方式中，本發明化合物可以使用增溶劑加以配製，例如羥丙基-β-環糊精，形成包合配合物。其他適合用在本發明中的製劑可以參見Remington′sPharmaceuticalSciences，MacePublishingCompany，Philadelphia，PA，17thed.(1985)。根據本發明的化合物是有力的催眠劑，它們在體內被迅速代謝為無活性的良好耐受性羧酸代謝產物(式I，其中R4是氫)。本發明化合物與以前的藥物相比，表現一種或多種下列有益性質效力增加，恢復時間更短，心血管影響減少，毒性更低，治療指數更高，其中治療指數被定義為最大耐受劑量與有效劑量之比。因而，本發明化合物能夠用於誘導和/或維持全身麻醉，引發和/或維持有自發呼吸的患者的意識鎮靜，誘導和/或維持插管的機械方式通氣患者的鎮靜。用在本發明方法中所需的活性成分量將因給藥途徑、患者年齡與條件和所需麻醉或鎮靜程度而異，最終將由主治醫師或臨床醫師來決定。一般而言，最初按快速濃注劑量給藥以產生麻醉或鎮靜，繼之以連續輸注，速率足以達到和維持所需麻醉或鎮靜的水平。作為替代選擇，本發明成分的連續輸注能夠用於在另一種鎮靜催眠劑(例如丙泊酚，一種巴比土酸鹽，例如hembutal(戊巴比妥鈉)或brevital鈉(美索比妥鈉)，或一種苯並二氮雜，例如valium)的誘導或誘導與維持作用之後維持麻醉或鎮靜。例如，本發明成分適合於人類患者的快速濃注劑量通常將在約0.1至約50毫克/千克(mg/kg)範圍內，優選約0.5至約20mg/kg。輸注速率通常將在約5至約5000微克/千克/分鐘(μg/kg/min)範圍內，優選約10至約2000μg/kg/min。本發明化合物還可以與其他治療劑聯合給藥，例如其他鎮靜催眠劑、止痛劑(例如類阿片，如類阿片激動劑瑞芬太尼、芬太尼、sulfentanil或阿芬太尼)或麻痺劑(例如苯磺阿曲庫銨或泮庫溴銨)。因此，本發明組合物可以可選地進一步包含另一種治療劑，例如鎮靜催眠劑、止痛劑或麻痺劑。類似地，本發明治療方法也可以可選地包含對哺乳動物給以另一種治療劑(例如鎮靜催眠劑、止痛劑或麻痺劑)。本發明成分發揮麻醉劑或鎮靜劑作用的能力可以利用本領域已知的測定法加以測定(例如參見美國專利No.5,908,869或R.JamesandJ.Glen，J.MedChem.，23，1350(1980))，或者利用下文試驗A所述測定法加以測定。試驗A方法製劑將供試化合物、例如本發明代表性化合物以及對照化合物丙泮尼地配製在(1)10％克列莫弗(cremophor)EL/90％D5W(含5％葡萄糖的蒸餾水)；(2)10％LiposynIII(靜脈內脂肪乳，含有(每100mL)10g大豆油、1.2g卵磷脂和25g甘油)，可從AbbottLaboratories，NorthChicago，IL得到；和(3)含有Miglyol810(辛酸/癸酸甘油酯)的注射劑(10)或(11)(如實施例16所述)中。通常，上述製劑(1)用於快速濃注給藥，製劑(2)或(3)用於輸注給藥。本發明化合物和丙泮尼地是如下實施例1-15所述合成的。配製在大豆油中的丙泊酚是從AstraZeneca(Wilmington，DE)得到的Diprivan可注射乳劑。快速濃注給藥(大鼠)將大鼠(成年雄性Sprague-Dawley)置於透明塑膠製動器中，經由尾靜脈注射(1或2mL/kg，歷經大約3秒)有關化合物。記錄麻醉的開始時間(被定義為正位反射(rightingreflex)的喪失)、麻醉的持續時間(也就是正位反射喪失的持續時間)和行為的恢復(也就是正位反射復原後共濟失調、鎮靜和/或嗜睡的持續時間)。麻醉的持續時間是這樣測量的，在麻醉開始後使大鼠背部朝下，利用計時器記錄直至正位反射恢復的時間。通過觀察後爪對有害夾痛的屈肌反射的幅度，間歇性評估麻醉的深度。藉助肉眼觀察評估行為的恢復。快速濃注給藥(豚鼠)經由耳靜脈對成年雄性豚鼠進行快速濃注給藥(0.1-0.25mL體積)。如上關於大鼠所述測量正位反射喪失的持續時間。輸注給藥(大鼠)將大鼠(成年Sprague-Dawley)置於透明塑膠製動器中，經由尾靜脈藉助快速濃注注射誘導麻醉(每劑0.15-1mL/kg歷經大約3秒，根據早先快速濃注實驗的估計，產生大約2分鐘的麻醉持續時間)。在快速濃注給藥之後立即開始經由尾靜脈輸注(0.075-0.5mL/kg/min，為快速濃注劑量的一半/min)，持續時間通常為20、180或300分鐘。在有些實驗中，一直維持最初的輸注速率，而在其他實驗中，根據需要調整速率，以維持恆定的麻醉深度(根據爪子響應於有害夾痛的適度收回加以定義)。在輸注完成後，記錄麻醉的持續時間(也就是正位反射喪失的持續時間)和行為的恢復(也就是正位反射復原後共濟失調、鎮靜和/或嗜睡的持續時間)。結果快速濃注給藥(大鼠)測定了由供試化合物製劑(1)快速濃注注射所致大鼠正位反射喪失的持續時間的劑量響應曲線。為了量化麻醉效力，計算供試化合物產生平均2分鐘的正位反射喪失的劑量。圖1比較了本發明化合物產生2分鐘正位反射喪失的快速濃注劑量與對照化合物丙泮尼地的所需劑量，以mg/kg計。快速濃注給藥(豚鼠)藉助類似工藝也測試了化合物1在豚鼠中的效力。計算化合物1在豚鼠中產生2分鐘正位反射喪失所需劑量，為8mg/kg，丙泮尼地為13mg/kg。輸注給藥(大鼠)測定化合物1和對照化合物丙泊酚與丙泮尼地在大鼠輸注給藥結束後的恢復時間。輸注結束後正位反射喪失的持續時間(分鐘)是輸注持續時間的函數，如下表2所示。表2輸注結束後正位反射喪失的持續時間，以分鐘計圖2顯示大鼠輸注指定持續時間結束後的總恢復時間，以分鐘計，是表2所示正位反射喪失的持續時間與正位反射復原後行為恢復的持續時間之和。正如上述大鼠和豚鼠動物模型數據所證明的，本發明供試化合物是比丙泮尼地更有力的全身麻醉劑，提供比丙泊酚顯著更短的總恢復速率，即使在長時間(5小時)輸注之後也是如此。另外，在實驗結果的不確定性範圍內，本發明供試化合物輸注結束後正位反射喪失的持續時間與輸注的持續時間無關。本發明代表性化合物的體外穩定性可以如試驗B所述加以測定。試驗B全血樣本的來源藉助心臟穿刺獲得大鼠和豚鼠全血樣本，收集在含有肝素鈉的vacutainer試管中。使樣本保存在冰中，在收集當天使用。從供應商處購買犬、猴和人全血，保存在冰水上，在收集後第二天使用。代謝測定向300μL全血樣本中摻加供試化合物，即丙泮尼地和本發明代表性化合物，最終濃度為100μM。加入兩倍體積冰冷的乙醇，渦旋混合，立即沉澱出蛋白質。此時為零時間點。在同一300μL溫育器中，將經過摻加的全血樣本在37℃下溫育30秒鐘至60分鐘。在預定的時間點，向混合物加入600μL冰冷的乙醇，以終止溫育。在溫育結束後，將樣本離心，將上清液在室溫和氮氣流下乾燥。將殘餘物重構在150μL無菌水中，然後離心。將等分試樣(50μL)上清液注射到HPLC-UV，供分析。HPLC方法使用C18，5μm，2×150mmI.D(LUNA，Phenomenex)反相HPLC柱，所用梯度為歷經15分鐘從10％至68％乙腈，繼之以5分鐘10％乙腈等度洗脫。移動相組分含有0.1％TFA。藉助在214nm下的UV檢測監測被分析物。數據分析利用內標法測量底物在溫育物中的濃度，為峰面積比，測量相對於零時間值的降解百分比。結果式(I)供試化合物被迅速代謝為對應的羧酸(式(I)，其中R4＝氫)。在試驗A中發現酸代謝產物沒有麻醉活性。式(I)化合物向它們的酸代謝產物的迅速轉化和這些酸代謝產物沒有麻醉活性可以至少在部分程度上解釋式(I)化合物更短和更可預知的恢復速率。具體實施例方式現在將藉助下列非限制性實施例闡述本發明。實施例下列實施例中，下列縮寫具有下列含義。任何沒有被定義的縮寫具有它們被普遍接受的含義。除非另有規定，所有溫度均為攝氏度。DMSO＝二甲基亞碸EtOAc＝乙酸乙酯DCM＝二氯甲烷PPTS＝吡啶鎓對-甲苯磺酸鹽DMF＝二甲基甲醯胺概論除非另有註解，試劑、原料和溶劑是從供應商處購買的，例如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)和TransWorldChemicals，Inc.(TCI)(Rockville，MD)，無需進一步純化即可使用；反應是在氮氣氛下進行的；藉助薄層色譜(二氧化矽TLC)、分析型高效液相色譜(anal.HPLC)或質譜法監測反應混合物；反應混合物一般經過矽膠快速柱色譜或真空蒸餾純化；NMR樣本是溶解在氘代溶劑中的(CD3OD，CDCl3或DMSO-d6)，光譜是利用VarianGemini2000儀器(300MHz)獲取的，使用所列溶劑作為內標，另有指示除外；質譜鑑別是利用PerkinElmer儀器(PESCIEXAPI150EX)、藉助電子噴射電離法(ESMS)進行的。實施例1.化合物1[4-[(N，N-二乙基氨甲醯基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙基酯在配備磁攪拌杆的50mL圓底燒瓶中，將3-乙氧基-4-羥基苯基乙酸丙基酯(800mg，3.4mmol，1.0equiv.)溶於無水丙酮(20mL)。向該溶液加入K2CO3(705mg，5.1mmol，1.5equiv.)，繼之以2-氯-N，N-二乙基乙醯胺(0.55mL，4.0mmol，1.2equiv.，Aldrich)。在劇烈攪拌下，將懸液加熱至回流，在該條件下保持15小時。冷卻至室溫後，將反應混合物通過摺疊濾紙過濾，在減壓下除去剩餘溶液的溶劑。油性產物經過柱色譜純化(SiO2，50％EtOAc/己烷)，得到630mg(53％理論收率)無色的油，HPLC測定純度為99.6％。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.25；1HNMR(CDCl3，300MHz)d0.90(3H，t，丙基CH3)，1.13和1.20(各3H，t，N-乙基CH3)，1.43(3H，t，乙氧基CH3)，1.60-1.67(2H，m，丙基CH2)，3.35-3.46(4H，m，N-乙基CH2)，3.53(2H，s，OCH2CO)，4.01-4.11(4H，m，2xOCH2)，4.70(2H，s，ArCH2CO)，6.75-6.91(3H，m，ArH).m/z[M+H+]C19H29NO5計算值352.22；實測值352.(1)式(IIa)中間體的製備R1＝乙基，R4＝丙基(3-乙氧基-4-羥基苯基乙酸丙基酯)向帶有特氟隆螺帽的30mL玻璃壓力試管安裝磁攪拌杆，加入3-乙氧基-4-羥基苯基乙酸(2.5g，12.7mmol，1.0equiv.，TransWorldChemicals)。加入1-丙醇(20mL，270mmol，～20equlv.)，將混合物攪拌至溶解。加入濃硫酸(2滴)。將試管螺帽旋緊，浸泡在油浴中。將反應在90℃下攪拌15小時。使試管冷卻至室溫，然後將內容物轉移至圓底燒瓶，在真空中蒸餾除去過量醇。將剩餘的油溶於乙酸乙酯(50mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥和過濾後，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到2.6g(85％收率)酯，為淺黃色油。(2)式(IIa)中間體的製備R1＝乙基，R4＝丙基(3-乙氧基-4-羥基苯基乙酸丙基酯)標題中間體也是按照下列流程B製備的。流程B(a)化合物B1的製備將2-乙氧基苯酚(56.6，0.401mol，1eq.)、乙醛酸(50％水溶液)(41.0mL，0.396mol，0.99eq.)和蒸餾水(110mL)合併。將混合物在冰浴中冷卻，經由加液漏鬥緩慢加入10％NaOH溶液(32.2gNaOH的300mL蒸餾水溶液，0.805mol，2eq.)。使反應緩慢溫熱至室溫，～18小時後，將溶液用乙酸乙酯洗滌(4×250mL)，然後用6NHCl酸化至pH～3。加入NaCl，產物然後用乙酸乙酯萃取(4×200mL)。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在真空下除去溶劑，得到51.8gB1，為淺粉紅色固體。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.24(t，3H)，3.90(q，2H)，4.79(s，1H)，5.59(bs，1H)，6.67(q，2H)，6.86(s，1H)，8.81(s，1H)，12.35(bs，1H).(b)化合物B2的製備將化合物B1(45.0g，0.212mol，1eq.)溶於DCM(225mL)，加入吡啶(80mL，0.989mol，6eq.)，將混合物在氮下、在冰浴中冷卻。經由加液漏鬥緩慢加入乙酸酐(100mL，1.06mol，4eq.)。將混合物攪拌(～3hr)直至反應完全，然後用二乙醚(500mL)稀釋，用1NHCl洗滌(4×250mL)。將混合物用8％碳酸氫鈉溶液萃取(4×80mL)，用6NHCl酸化至pH～4，產物用二乙醚萃取，得到41.1gB2，為白色結晶性固體。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.12(t，3H)，2.05(s，3H)，2.17(s，3H)，3.95(q，2H)，5.72(s，1H)，6.96(d，1H)，7.04(d，1H)，7.12(s，1H).(c)化合物B3的製備將化合物B2(30.9g，0.104mol)溶於甲醇(500mL)，加入用蒸餾水溼潤的Pd(OH)2(5.0g)，將混合物置於30psi氫下，同時搖動。48小時後，過濾除去Pd(OH)2，在真空下除去溶劑，得到22gB3，為黃色的油。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.19(t，3H)，2.16(s，3H)，3.47(s，2H)，3.92(q，2H)，6.74(d，1H)，6.91(m，2H).(d)4-羥基苯基乙酸丙基酯的製備將化合物B3(1.40g，5.87mmol)溶於過量1-丙醇(50mL)，加入濃H2SO4(3滴)，將混合物在90℃下加熱～18小時。在真空下減少1-丙醇的體積，然後將混合物用二乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(2x)、鹽水(1x)洗滌，經硫酸鎂乾燥，在真空下除去溶劑，得到4-羥基苯基乙酸丙基酯，為黃色的油。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.78(t，3H)，1.25(t，3H)，1.48(q，2H)，3.44(s，2H)，3.92(m，4H)，6.58(d，1H)，6.64(d，1H)，6.74(s，1H)，8.73(s，1H).實施例2.化合物2[4-[(N，N-二乙基氨甲醯基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸乙基酯利用與實施例1所述相似的工藝，除了在中間體的合成中用乙醇代替1-丙醇以外，生成式(IIa)中間體，其中R1＝乙基，R4＝丙基，製得標題化合物，收率81％，為無色的油，HPLC測定純度為96％。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.25；1HNMR(CDCl3，300MHz)d1.13-1.22(6H，m，N-乙基CH3)，1.25(3H，t，乙基酯CH3)，1.43(3H，t，乙氧基CH3)，3.38-3.45(4H，m，N-乙基CH2)，3.52(2H，s，OCH2CO)，4.05-4.17(4H，m，2xOCH2)，4.71(2H，s，ArCH2CO)，6.78-6.91(3H，m，ArH).m/z[M+H+]C18H27NO5計算值338.20；實測值338.實施例3.化合物3[4-[(N，N-二乙基氨甲醯基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸異丙基酯利用與實施例1所述相似的工藝，除了在中間體的合成中用異丙醇代替1-丙醇以外，生成式(IIa)中間體，其中R1＝乙基，R4＝異丙基，製得標題化合物，收率63％，為無色的油，HPLC測定純度為99％。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.25；1HNMR(CDCl，300MHz)d1.06-1.19(6H，m，N-乙基CH3)，1.14和1.16(2×3H，2s，異丙基酯CH3)，1.36(3H，t，乙氧基CH3)，3.30-3.36(4H，m，N-乙基CH2)，3.42(2H，s，OCH2CO)，3.98-4.03(2H，m，OCH2)，4.64(2H，s，ArCH2CO)，4.90-4.98(1H，m，CH)，6.71-6.84(3H，m，ArH).m/z[M+H+]C19H29NO5計算值352.22；實測值352.實施例4A.化合物4[4-[(N，N-二乙基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]乙酸丙基酯化合物4是按照下列流程C製備的。流程C(1)化合物C1的製備(式(IV)，R1＝丙基)在配備高架攪拌器的3L燒瓶中製備兒茶酚(81.0g，0.74mol)的DMF(1.5mL)溶液，在冰浴中冷卻。向該溶液緩慢加入NaH(60％油分散體)(29g，0.73mol)，一旦完全反應(最終加入後約1小時)，加入1-溴丙烷(72mL，0.74mol)。將反應混合物攪拌過夜，緩慢溫熱至室溫。將反應混合物倒入含有二乙醚的分液漏鬥中，用水洗滌(3x)，然後用1NNaOH萃取(3x)，水性部分用6NHCl酸化至pH～1，產物用DCM萃取(3x)。將DCM用鹽水洗滌(1x)，經硫酸鎂乾燥，在真空下除去溶劑，得到紅色的油。油經過6」矽膠塞純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗滌，然後在真空下除去溶劑，得到26.8g無色的油C1。(2)化合物C2的製備(式(V)，R1＝丙基)向在冰浴中冷卻的C1(26.8g，0.176mol)與乙醛酸(50％水溶液)(17.6mL，0.160mol)的混合物加入10％NaOH溶液(128mL，0.320mol)。將混合物攪拌過夜，緩慢溫熱至室溫。～15小時後，加入150mL蒸餾水，使混合物增溶，將反應再次在室溫下攪拌過夜。反應混合物用乙酸乙酯洗滌(4x)，水性部分用冰乙酸酸化至pH～3，產物用乙酸乙酯萃取(3x)。將乙酸乙酯用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在真空下除去溶劑，得到12g白色固體C2。(3)化合物C3的製備(式(IIb)，R1和R4＝丙基)將PPTS(0.47g，1.87mmol)加入到C2(3.27g，1.44mmol)的過量1-丙醇(90mL)溶液中。將溶液在50℃下加熱過夜。在真空下減少1-丙醇的體積，用乙酸乙酯稀釋，用1NHCl(3x)、飽和碳酸氫鈉溶液(3x)和鹽水(1x)洗滌，經硫酸鎂乾燥。在真空下除去溶劑，混合物經過柱色譜純化，得到1.7g無色的油C3。(4)化合物C4的製備(式(III)，R1和R4＝丙基，R2和R3＝乙基)將碳酸銫(10g，30.7mmol)加入到C3(1.70g，6.36mmol)的丙酮(100mL)溶液中。攪拌10分鐘後，加入2-氯-N，N-二乙基乙醯胺(0.95mL，6.91mmol)，將反應混合物在60℃下加熱過夜。當反應完全時，濾出碳酸銫，在真空下除去溶劑，混合物經過柱色譜純化，得到0.82g無色的油C4。(5)化合物C5的製備向在冰浴中冷卻的C4(0.512g，1.40mmol)的DCM(50mL)與吡啶(0.35mL，4.33mmol)溶液加入乙醯溴(0.21mL，2.84mmol)。將反應混合物攪拌過夜，緩慢溫熱至室溫。將混合物倒入二乙醚中，用1NHCl(3x)、飽和碳酸氫鈉(3x)、蒸餾水(1x)和鹽水(1x)洗滌，然後經硫酸鎂乾燥，在真空下除去溶劑，得到0.517g粉紅色油C5。(6)化合物4的合成向C5(0.167g，0.394mmol)的1-丙醇(25mL)溶液加入用1-丙醇溼潤的10％Pd/C(20mg)，在28psi氫下處理。1小時後除去Pd/C，重新放置另一部分用1-丙醇溼潤的10％Pd/C(20mg)，再次在28psi氫下處理3小時。過濾除去Pd/C，在真空下除去溶劑，混合物然後經過柱色譜純化，得到90mg無色的油4。作為替代選擇，化合物4可以如下實施例所述製備。實施例4B.化合物4[4-[(N，N-二乙基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]乙酸丙基酯(1)Cl的製備(式(IV)，R1＝丙基)向兒茶酚(100.1g，0.91mol)的丙酮(1L)溶液緩慢加入碳酸鉀(125.1g，0.91mol)，同時劇烈攪拌；加入1-溴丙烷(90.0mL，0.92mol)，同時加熱，使混合物重新回流過夜。一旦反應冷卻至室溫和過濾除去碳酸鉀，在真空下除去溶劑。然後將產物用二乙醚稀釋，用蒸餾水洗滌(4x)，然後用1NNaOH萃取。收集水相，用6NHCl酸化至pH～1，將產物用二乙醚萃取，經硫酸鎂乾燥，在真空下除去溶劑。產物經過6」矽膠塞純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗滌，在真空下除去溶劑，得到45g(0.30mol，32％收率)灰白色固體C1。TLC(二氧化矽，20％EtOAc/己烷)Rf0.67；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.90(t，3H)，1.64(q，2H)，3.80(t，2H)，6.61-6.81(m，4H)，8.70(s，1H).(2)化合物C2的製備(式(V)，R1＝丙基)經由加液漏鬥向在冰浴中冷卻的C1(100g，0.657mol)與乙醛酸(50％水溶液)(67mL，0.648mol)在1L蒸餾水中的混合物緩慢加入10％NaOH溶液(52gNaOH的500mL去離子水溶液，1.30mol)。將混合物攪拌過夜，同時緩慢溫熱至室溫。反應混合物用乙酸乙酯洗滌(4x)，收集水性部分，用6NHCl酸化至pH～3，產物然後用乙酸乙酯萃取(3x)。將乙酸乙酯用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在真空下除去溶劑，得到70g(0.31mol，47％收率)，為淺粉紅色固體C2。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.90(t，3H)，1.64(q，2H)，3.79(t，2H)，4.79(s，1H)，5.58(bs，1H)，6.63-6.71(m，2H)，6.85(s，1H)，8.77(s，1H)，12.3(bs，1H).(3)化合物C3的製備(式(IIb)，R1和R4＝丙基)向C2(70g，0.289mol)的過量1-丙醇(550mL)溶液加入PPTS(7.5g，29.8mmol)，在50℃下加熱過夜。在真空下減少1-丙醇的體積，然後用乙酸乙酯稀釋，用1NHCl(3x)、飽和碳酸氫鈉溶液(3x)和鹽水(1x)洗滌，然後經硫酸鎂乾燥。在真空下除去溶劑，混合物然後經過柱色譜純化，得到55g(0.20mol，71％收率)灰白色固體C3。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.56；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.69(t，3H)，0.89(t，3H)，1.43(q，2H)，1.64(q，2H)，3.79(t，2H)，3.89(t，2H)，4.89(d，1H)，5.76(d，1H)，6.63-6.69(m，2H)，6.84(s，1H)，8.80(s，1H).(4)化合物C4的製備(式(III)，R1和R4＝丙基，R2和R3＝乙基)將碳酸鉀(95g，0.69mol)緩慢加入到C3(85g，0.32mol)的丙酮(500mL)溶液中。然後將混合物加熱至60℃，攪拌1小時後，加入2-氨-N，N-二乙基乙醯胺(43.5mL，0.32mol)，將混合物在60℃下加熱48小時。當反應完全時，過濾除去碳酸鉀，在真空下除去溶劑，混合物經過柱色譜純化，得到50g(0.13mol，46％收率)無色的油C4。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.18；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.70(t，3H)，0.87-0.96(m，6H)，1.03-1.09(m，3H)，1.44(q，2H)，1.64(q，2H)，3.17-3.26(m，4H)，3.82(t，2H)，3.88(t，2H)，4.66(s，2H)，4.95(d，1H)，5.86(d，1H)，6.71(d，1H)，6.78(d，1H)，6.92(s，1H).(5)化合物C5的製備向在冰浴中冷卻的C4(50g，0.13mol)的DCM(600ml)與吡啶(30mL，0.37mol)溶液加入乙醯溴(20mL，0.27mol)。將反應混合物攪拌過夜，同時緩慢溫熱至室溫。在真空下減少溶劑，然後用二乙醚稀釋，用1NHCl(5x)、飽和碳酸氫鈉(4x)和鹽水(1x)洗滌，然後經硫酸鎂乾燥。在真空下除去溶劑，得到黃色的油，然後經過柱色譜純化，得到50g(0.12mol，91％收率)黃色的油C5。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.31；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.70(t，3H)，0.87-0.96(m，6H)，1.03-1.09(m，3H)，1.44(q，2H)，1.64(q，2H)，2.02(s，3H)，3.17-3.26(m，4H)，3.84(m，2H)，3.95(m，2H)，4.71(s，2H)，5.73(s，1H)，6.76(d，1H)，6.90(d，1H)，6.99(s，1H).(6)化合物4的合成向C5(50g，0.12mol)的1-丙醇(200mL)溶液加入用1-丙醇溼潤的10％Pd/C(5g)，在32psi氫下處理48小時，同時搖動。除去Pd/C，用另一部分用1-丙醇溼潤的10％Pd/C(2g)代替，再次在30psi氫下處理4小時，同時搖動。通過微孔濾器過濾除去Pd/C，在真空下除去溶劑，產物然後經過柱色譜純化，得到38g(0.10mol，87％收率)無色的油4。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.41；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.78(t，3H)，0.86-0.96(m，6H)，1.06(t，3H)，1.49(q，2H)，1.64(q，2H)，3.17-3.26(m，4H)，3.48(s，2H)，3.82(t，2H)，3.90(t，2H)，4.64(s，2H)，6.65-6.79(m，2H)，6.80(s，1H).HPLC(RP，10-70％乙腈/水，6分鐘，214nm)保留時間4.75min，HPLC測定純度為100％.實施例5.化合物5[4-[(N，N-二丙基氨甲醯基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸乙基酯利用實施例2的工藝，用2-氯-N，N-二丙基乙醯胺代替2-氯-N，N-二乙基乙醯胺，製備化合物5(54％收率)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.69-0.80(m，6H)，1.09(t，3H)，1.24(t，3H)，1.37-1.47(m，4H)，3.09-3.17(m，4H)，3.46(s，2H)，3.90-4.02(m，4H)，4.66(s，2H)，6.65(m，2H)，6.78(s，1H).HPLC(RP，30-90％乙腈/水，6min，214nm檢測)保留時間3.20min.，HPLC測定純度為97％.實施例6.化合物6[4-[(N，N-二丙基氨甲醯基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙基酯利用實施例1的工藝，用2-氯-N，N-二丙基乙醯胺代替2-氯-N，N--二乙基乙醯胺，製備化合物6(51％收率)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.81-0.91(m，9H)，1.36(t，3H)，1.46-1.66(m，6H)，3.20-3.29(m，4H)，3.60(s，2H)，3.99-4.07(m，4H)，4.78(s，2H)，6.77(m，2H)，6.91(s，1H).HPLC(RP，30-90％乙腈/水，6min，214nm檢測)保留時間3.57min.，HPLC測定純度為100％.實施例7.化合物7[4-[(N-乙基-N-甲基氨甲醯基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙基酯利用實施例1的工藝，用2-氯-N-乙基-N-甲基乙醯胺代替2-氯-N，N-二乙基乙醯胺，製備化合物7(88％收率)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.89(t，3H)，1.28(dt，3H)，1.36(t，3H)，1.60(q，2H)，2.92(d，3H)，3.35(m，2H)，3.60(s，2H)，3.99-4.07(m，4H)，4.77(s，2H)，6.79(m，2H)，6.91(s，1H).HPLC(RP，30-90％乙腈/水，6min，214nm檢測)保留時間2.45min.，HPLC測定純度為99％.實施例8.化合物8[4-[(N-乙基-N-丙基氨甲醯基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸乙基酯利用實施例2的工藝，用2-氯-N-乙基-N-丙基乙醯胺代替2-氯-N，N-二乙基乙醯胺，製備化合物8(64％收率)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.88(m，3H)，1.05(t，15H)，1.21(m，4.5H)，1.36(t，3H)，1.47-1.65(m，2H)，3.21-3.41(m，4H)，3.59(s，2H)，4.00-4.14(m，4H)，4.77(d，2H)，6.77(m，2H)，6.90(s，1H).HPLC(RP，30-90％乙腈/水，6min，214nm檢測)保留時間2.81min.，HPLC測定純度為95％.實施例9.化合物9[4-[(N-乙基-N-丙基氨甲醯基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙基酯利用實施例1的工藝，用2-氯-N-乙基-N-丙基乙醯胺代替2-氯-N，N-二乙基乙醯胺，製備化合物9(92％收率)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.89(m，6H)，1.12(dt，3H)，1.36(t，3H)，1.47-0.167(m，4H)，3.21-3.39(m，4H)，3.60(s，2H)，4.77(d，2H)，6.79(m，2H)，6.91(s，1H).HPLC(RP，30-90％乙腈/水，6min，214nm檢測)保留時間2.95min.，HPLC測定純度為100％.實施例10.化合物10[4-[(N，N-二甲基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]乙酸丙基酯(1)2-[4-[(N，N-二甲基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]-2-羥基乙酸丙基酯(10-D)的製備利用實施例4B之(4)的工藝，使用反應劑化合物C(2.49g，9.28mmol)、丙酮(10mL)、碳酸鉀(2.55g，18.5mmol)和N，N-二甲基乙醯胺(1.42g，11.5mmol)，製備化合物10-D(1.4g)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.11；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.71(t，3H)，0.89(t，3H)，1.44(q，2H)，1.65(q，2H)，2.75(s，3H)，2.91(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，4.69(s，2H)，4.95(d，1H)，5.86(d，1H)，6.72(d，1H)，6.77(d，1H)，6.91(s，1H).(2)2-[4-[(N，N-二甲基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]-2-乙醯氧基乙酸丙基酯(10-E)的製備利用實施例4B之(5)的工藝，使用反應劑化合物10-D(1.4g，3.96mmol)、DCM(100mL)、吡啶(1.0mL，12.4mmol)和乙醯溴(0.55mL，7.44mmol)，製備化合物10-E(1.4g)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.20；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.71(t，3H)，0.89(t，3H)，1.44(q，2H)，1.65(q，2H)，2.03(s，3H)，2.75(s，3H)，2.91(s，3H)，3.84(t，2H)，3.95(m，2H)，4.74(s，2H)，4.95(d，1H)，5.68(s，1H)，6.76(d，1H)，6.83(d，1H)，6.95(s，1H).(3)化合物10的合成按照實施例4B之(6)的過程將化合物10-E用氫處理，製備化合物10，為白色固體(0.80g，2.37mmol)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.17；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.71(t，3H)，0.89(t，3H)，1.44(q，2H)，1.65(q，2H)，2.75(s，3H)，2.91(s，3H)，3.48(s，2H)，3.84(t，2H)，3.90(t，2H)，4.67(s，2H)，6.64(d，1H)，6.70(d，1H)，6.79(s，1H).HPLC(RP，10-70％乙腈/水，6分鐘，214nm)保留時間4.23min，HPLC測定純度為99.2％.實施例11.化合物11[4-[(N-乙基-N-丙基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]乙酸丙基酯(1)2-[4-[(N-乙基-N-丙基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]-2-羥基乙酸丙基酯(11-D)的製備利用實施例4B之(4)的工藝，使用反應劑化合物C(2.43g，9.06mmol)、丙酮(60mL)、碳酸鉀(2.50g，18.1mmol)和2-氯-N-乙基-N-丙基乙醯胺(1.94g，11.9mmol)，製備化合物11-D(1.75g)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.28；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.67-0.79(m，6H)，0.87-0.99(m，3H)，1.00-1.07(m，3H)，1.40-1.47(m，4H)，1.65(q，2H)，3.11-3.31(m，4H)，3.82(t，2H)，3.88(t，2H)，4.66(d，2H)，4.94(d，1H)，5.85(d，1H)，6.74(d，1H)，6.77(d，1H)，6.92(s，1H).(2)2-[4-[(N-乙基-N-丙基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]-2-乙醯氧基乙酸丙基酯(11-E)的製備利用實施例4B之(5)的工藝，使用反應劑化合物11-D(1.70g，4.29mmol)、DCM(100mL)、吡啶(1.0mL，12.4mmol)和乙醯溴(0.60mL，4.77mmol)，製備化合物11-E(2.0g)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.49；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.67-0.79(m，6H)，0.87-0.92(m，3H)，1.00-1.07(m，3H)，1.43-1.46(m，4H)，1.65(q，2H)，2.03(s，3H)，3.11-3.31(m，4H)，3.83(t，2H)，3.95(t，2H)，4.72(d，2H)，5.72(d，1H)，6.74(d，1H)，6.77(d，1H)，6.92(s，1H).(3)化合物11的合成按照實施例4B之(6)的過程將化合物11-E用氫處理，製備化合物11，為無色的油(0.95g，2.50mmol)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.49；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.70-0.80(m，6H)，0.87-0.95(m，4.5H)，1.05(t，1.5H)，1.45-1.52(m，4H)，1.52-1.65(m，2H)，3.11-3.27(m，4H)，3.48(s，2H)，3.82(t，2H)，3.95(t，2H)，4.64(d，2H)，6.64-6.67(q，2H)，6.79(s，1H).HPLC(RP，10-70％乙腈/水，6分鐘，214nm)保留時間5.26min，HPLC測定純度為100％.實施例12.化合物12[4-[(N，N-二丙基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]乙酸丙基酯(1)2-[4-[(N，N-二丙基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]-2-羥基乙酸丙基酯(12-D)的製備利用實施例4B之(4)的工藝，使用反應劑化合物C(2.27g，8.46mmol)、丙酮(60mL)、碳酸鉀(2.50g，18.1mmol)和2-氯-N，N-二丙基乙醯胺(1.65g，9.29mmol)，製備化合物12-D(1.0g)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.36；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.67-0.79(m，6H)，0.87-0.92(m，3H)，1.43-1.46(m，4H)，1.65(q，2H)，2.03(s，3H)，3.11-3.31(m，4H)，3.81(t，2H)，3.89(t，2H)，4.67(s，2H)，4.94(d，1H)，5.86(d，1H)，6.71(d，1H)，6.78(d，1H)，6.91(s，1H).(2)2-[4-[(N，N-二丙基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]-2-乙醯氧基乙酸丙基酯(12-E)的製備利用實施例4B之(5)的工藝，使用反應劑化合物12-D(1.70g，4.29mmol)、DCM(100mL)、吡啶(1.0mL，12.4mmol)和乙醯溴(0.60mL，4.77mmol)，製備化合物12-E(1.0g)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.57；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.67-0.79(m，6H)，0.90(t，3H)，1.43-1.48(m，4H)，1.65(q，2H)，2.03(s，3H)，3.11-3.31(m，4H)，3.83(t，2H)，4.73(s，2H)，5.72(d，1H)，6.74(d，1H)，6.85(d，1H)，6.96(s，1H).(3)化合物12的合成按照實施例4B之(6)的過程將化合物12-E用氫處理，製備化合物12，為無色的油(0.80g，2.03mmol)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.63；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.69-0.80(m，9H)，0.89(t，3H)，1.36-1.51(m，2H)，1.64(q，2H)，3.08-3.17(m，4H)，3.48(s，2H)，3.81(t，2H)，3.89(t，2H)，4.65(s，2H)，6.64-6.69(m，2H)，6.79(s，1H).HPLC(RP，10-70％乙腈/水，6分鐘，214nm)保留時間5.45min，HPLC測定純度為100％.實施例13.化合物13[4-[(N-乙基-N-甲基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]乙酸丙基酯(1)2-[4-[(N-乙基-N-甲基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]-2-羥基乙酸丙基酯(13-D)的製備利用實施例4B之(4)的工藝，使用反應劑化合物C(2.26g，8.42mmol)、丙酮(60mL)、碳酸鉀(2.50g，18.1mmol)和2-氯-N-乙基-N-甲基乙醯胺(1.26g，9.29mmol)，製備化合物13-D(1.6g)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.16；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.71(t，3H)，0.91(q，4.5H)，1.06(t，1.5H)，1.45(q，2H)，1.65(q，2H)，2.80(d，3H)，3.20-3.28(m，2H)，3.84(t，2H)，3.96(m，2H)，4.73(s，2H)，4.95(d，1H)5.73(d，1H)，6.79(d，1H)，6.85(d，1H)，6.96(s，1H).(2)2-[4-[(N-乙基-N-甲基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]-2-乙醯氧基乙酸丙基酯(13-E)的製備利用實施例4B之(5)的工藝，使用反應劑化合物13-D(1.60g，4.35mmol)、DCM(100mL)、吡啶(1.0mL，12.4mmol)和乙醯溴(0.60mL，4.77mmol)，製備化合物13-E(1.9g)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.25；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.71(t，3H)，0.91(q，4.5H)，1.06(t，1.5H)，1.45(q，2H)，1.65(q，2H)，2.04(s，3H)，2.80(d，3H)，3.20-3.28(m，2H)，3.84(t，2H)，3.96(m，2H)，4.73(s，2H)，5.73(s，1H)，6.79(d，1H)，6.85(d，1H)，6.96(s，1H).(3)化合物13的合成按照實施例4B之(6)的過程將化合物13-E用氫處理，製備化合物13，為無色的油(1.5g，4.27mmol)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.28；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.78(t，3H)，0.90(m，4.5H)，1.05(t，1.5H)，1.48(q，2H)，1.64(q，2H)，2.80(d，3H)，3.20-3.28(m，4H)，3.48(s，2H)，3.82(t，2H)，3.89(t，2H)，4.65(s，2H)，6.65-6.69(m，2H)，6.79(s，1H).HPLC(RP，10-70％乙腈/水，6分鐘，214nm)保留時間4.47min，HPLC測定純度為99％.實施例14.化合物14[4-[(N-乙基-N-丙基氨甲醯基)甲氧基]-3-丙氧基苯基]乙酸乙基酯如下皂化化合物11(0.201g，0.510mmol)，將其溶於(1∶1)MeOH去離子水(10mL)。在將混合物浸入冰浴中的同時，加入0.1NNaOH(5.1mL，0.51mmol)，將混合物攪拌過夜，用去離子水稀釋，用DCM洗滌。水性部分用1NHCl酸化，產物用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥。在真空下除去溶劑。將酸產物重新溶於乙醇(20mL)，加入硫酸(2滴)，將混合物加熱至110℃過夜。在真空下除去日年個角，產物然後經過柱色譜純化，得到化合物14，為無色的油(170mg，0.465mmol)。TLC(二氧化矽，50％EtOAc/己烷)Rf0.59；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.82(q，3H)，0.94-1.20(m，9H)，1.52(m，2H)，1.74(m，2H)，3.22(d，2H)，3.34(q，2H)，3.45(s，2H)，3.89(t，2H)，4.07(q，2H)，4.63(s，2H)，6.68(d，1H)，6.76(s，12H)，6.81(d，1H).HPLC(RP，10-70％乙腈/水，6分鐘，214nm)保留時間4.88min，HPLC測定純度為95％.實施例15.參照化合物丙泮尼地[4-[(N，N-二乙基氨甲醯基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸丙基酯(1)3-甲氧基-4-羥基苯基乙酸丙基酯(15-A)的製備將4-羥基-3-甲氧基苯乙基醇(Sigma-Aldrich)溶於無水1-丙醇。向該溶液加入～5滴濃硫酸，在壓力試管中將溶液在100℃下加熱3-5小時。當反應完全時，在減壓下除去1-丙醇，將所得油用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、蒸餾水和鹽水洗滌。將溶液經硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下除去溶劑，以幾乎定量的收率得到15-A，為紅色的油。1HNMR(DMSO，300MHz)δ0.77(3H，t，CH3)，1.47(2H，q，CH2)，3.44(2H，s，ArCH2CO)，3.65(3H，s，OCH3)，3.89(2H，t，OCH2)，6.60(2H，m，ArH)，6.73(1H，s，ArH)，8.79(1H，s，ArOH)(2)[4-F(N，N-二乙基氨甲醯基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸丙基酯的製備將3-甲氧基-4-羥基苯基乙酸丙基酯(15-A)溶於丙酮。向該溶液加入2當量K2CO3，繼之以1.2當量2-氯-N，N-二乙基乙醯胺。在劇烈攪拌下，將懸液加熱至回流(60℃)達～15小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，在減壓下除去剩餘溶劑，得到深黃色油，收率95％。油性產物經過二氧化矽柱色譜純化，得到標題化合物。1HNMR(DMSO，300MHz)δ0.78(3H，t，CH3)，0.94(3H，t，CH3)，1.05(3H，t，CH3)，1.49(2H，q，CH2)，3.20(4H，m，N-乙基CH2)，3.49(2H，s，ArCH2CO)，3.66(3H，s，OCH3)，3.90(2H，t，OCH2)，4.63(2H，s，OCH2CO)，6.72(2H，m，ArH)，6.80(1H，s，ArH)實施例16下面闡述代表性藥物劑型，其中含有本發明的化合物，即「化合物X」。(i)注射劑1wt％「化合物X」2.0大豆油10.0卵磷脂1.2甘油2.25乙二胺四乙酸二鈉二水合物0.0055氫氧化鈉適量注射用水至100(ii)注射劑2wt％「化合物X」1.0大豆油5.0分餾椰子油5.0卵磷脂1.2甘油2.25乙二胺四乙酸二鈉二水合物0.0055氫氧化鈉適量注射用水至100(iii)注射劑3wt％「化合物X」1.0％w/vN-甲基吡咯烷酮30％w/v丙二醇40％w/v注射用水(iv)注射劑4wt％「化合物X」2.0％w/vN-甲基吡咯烷酮30％w/v丙二醇40％w/v注射用水(v)注射劑5wt％「化合物X」1.0大豆油1.0-3.0卵磷脂1.2甘油2.25氫氧化鈉適量注射用水至100(vi)注射劑6wt％「化合物X」1.0％w/v大豆油10.0％w/v紅花油10.0％w/v卵磷脂1.2％w/v甘油2.5％w/v氫氧化鈉適量注射用水(vii)注射劑7wt％「化合物X」1.0％w/v大豆油10.0％w/v卵磷脂1.2％w/v甘油2.5％w/v氫氧化鈉適量注射用水(viii)注射劑8wt％「化合物X」1.0％w/v大豆油30％w/v來自卵黃的磷脂醯膽鹼1.2％w/v甘油1.67％w/v氫氧化鈉適量注射用水(ix)注射劑9wt％「化合物X」4.0％w/v大豆油20％w/v卵磷脂2.4％w/v甘油2.5％w/v油酸0.03％w/v0.1N氫氧化鈉適量至pH8注射用水(x)注射劑10wt％「化合物X」10.0％w/v辛酸/癸酸甘油三酯10.0％w/v卵磷脂1.2％w/v甘油2.5％w/v氫氧化鈉適量注射用水(xi)注射劑11wt％「化合物X」5.0％w/v辛酸/癸酸甘油三酯15.0％w/v卵磷脂1.2％w/v甘油2.5％w/v氫氧化鈉適量注射用水(xii)注射劑12wt％「化合物X」10％w/vMiglyol8105.0-10.0％w/v卵黃磷脂0.5-1.0％w/vDMPG0.1％w/v甘油2.25％w/v氫氧化鈉適量注射用水上述製劑可以藉助藥學領域熟知的常規工藝獲得。例如，根據注射劑9的化合物1製劑是藉助下列工藝製備的。將L-α-磷脂醯膽鹼60％(卵磷脂)(2.40g)、甘油(98％)(2.50g)(都來自Sigma-Aldrich)、油酸(99％)(0.03g)(Fluka-Sigma-Aldrich，Buchs，Switzerland)與去離子水(71.1g)的混合物加熱至60℃，直至完全溶解形成不透明的溶液。加入0.1NNaOH調節pH至pH8，同時溶液仍然是溫熱的。將化合物1(4.0g)與大豆油(Sigma-Aldrich)(20.0g)的混合物加熱至60℃，直至混溶，然後加入到第一種組合物中。將混合物在60℃下簡單攪拌，然後轉移至燒瓶中，用Polytron組織勻漿器在最大速度下攪拌5分鐘，得到預混合的溶液。將微量流化機(MicrofluidicsCorp.，Newton，MA，modelno.110S)用異丙醇、再用去離子水洗滌。向微量流化機灌注少量預混合溶液。向微量流化機的貯存器填充預混合溶液，使溶液在混合室內在最大壓力下(～12000-15000psi)循環30秒。收集前～10滴微量流化溶液，棄去，然後將所有隨後的部分收集在玻璃小瓶中。所有出版物、專利和專利文獻都結合在此作為參考，就象分別結合在此作為參考一樣。已經參照各種具體和優選的實施方式和技術描述了本發明。不過，應當理解的是，可以在本發明的精神和範圍內進行很多變化和修改。權利要求1.式(I)化合物其中R1選自由(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基、苯基和苄基組成的組；R2和R3各自獨立地選自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基組成的組，或者R2和R3與它們所附著的氮原子一起構成具有5至7個原子的雜環；R4選自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基組成的組；其條件是R1、R2、R3和R4中碳原子之和大於7。2.權利要求1的化合物，其中R1選自由(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基組成的組。3.權利要求1的化合物，其中R1選自由(C3-C6)環烷基、苯基和苄基組成的組。4.權利要求1的化合物，其中R1是(C2-C4)烷基。5.權利要求4的化合物，其中R1是乙基或丙基。6.權利要求1-5任意一項的化合物，其中R2選自由(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基組成的組。7.權利要求1-6任意一項的化合物，其中R2是(C1-C4)烷基。8.權利要求1-7任意一項的化合物，其中R3選自由(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基組成的組。9.權利要求1-8任意一項的化合物，其中R3是(C1-C4)烷基。10.權利要求1-9任意一項的化合物，其中R4選自由(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基組成的組。11.權利要求1-10任意一項的化合物，其中R4是(C1-C4)烷基。12.權利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4中碳原子數之和為8至15。13.權利要求12的化合物，其中R1是(C2-C4)烷基；R2、R3和R4各自獨立地是(C1-C4)烷基；R1、R2、R3和R4中碳原子數之和為8至12。14.權利要求13的化合物，其中R1是乙基或丙基；R2、R3和R4各自獨立地選自由甲基、乙基和丙基組成的組；R1、R2、R3和R4中碳原子數之和為8至11。15.權利要求14的化合物，其中R1、R2、R3和R4中碳原子數之和為9、10或11。16.權利要求14的化合物，其中R2和R3各自是乙基，R4是丙基。17.權利要求1的化合物，其中該化合物是[4-[(N，N-二乙基氨甲醯基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙基酯。18.式(II)化合物其中R1選自由(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基、苯基和苄基組成的組；R4選自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基組成的組；R5是氫或羥基。19.藥物組合物，包含權利要求1-17任意一項的化合物和藥學上可接受的載體。20.權利要求19的組合物，進一步包含一種治療劑，選自由另一種鎮靜催眠劑、止痛劑和麻痺劑組成的組。21.權利要求19的組合物，進一步包含止痛劑。22.權利要求21的組合物，其中該止痛劑是類阿片。23.用在醫藥療法中的如權利要求1-17任意一項所述的化合物。24.如權利要求1-17任意一項所述化合物製備藥物的用途，該藥物可用於誘導或維持哺乳動物的麻醉或鎮靜。25.權利要求24的用途，其中該藥物進一步包含一種治療劑，選自由另一種鎮靜催眠劑、止痛劑和麻痺劑組成的組。26.權利要求24的用途，其中該藥物進一步包含止痛劑。27.權利要求26的用途，其中該止痛劑是類阿片。28.誘導或維持哺乳動物麻醉或鎮靜的方法，其中該方法包含對該哺乳動物給以治療有效量的權利要求1-17任意一項的化合物。29.誘導或維持哺乳動物麻醉或鎮靜的方法，其中該方法包含對該哺乳動物給以治療有效量的權利要求19的組合物。30.權利要求28的方法，其中該方法進一步包含對該哺乳動物給以治療有效量的治療劑，選自由另一種鎮靜催眠劑、止痛劑和麻痺劑組成的組。全文摘要本發明提供可用於誘導或維持哺乳動物全身麻醉或鎮靜的化合物、組合物和方法。文檔編號C07D229/02GK1622934SQ03802691公開日2005年6月1日申請日期2003年1月24日優先權日2002年1月25日發明者T·E·詹金斯,S·阿克斯特,J·博爾頓申請人:施萬製藥