擴增椎間盤的膠原材料和方法

2023-06-07 04:53:26 2

專利名稱：擴增椎間盤的膠原材料和方法
技術領域：
本發明總體上涉及擴增椎間盤的材料和方法，更具體地，本發明涉及膠原 材料和用膠原材料擴增椎間盤的方法。
背景技術：
健康的椎間盤既能幫助成對椎骨的運動，還能吸收和分散衝擊。椎間盤由 兩部分組成承擔大部分負載的柔軟中心核(髓核)和容納並穩定核心材料的 堅硬外環(纖維環)。
隨著自然老化過程的進行，椎間盤會脫水、退化，對其充分墊襯和支撐椎 體的能力造成負面影響。這種自然千縮發展到更高階段時通常稱作"黑椎間 盤"，因為椎間盤脫水後在磁共振影像(服I)中看上去是黑的。椎間盤幹縮 後，椎骨會彼此靠近，壓迫脊神經，引起疼痛，從而使患者感覺不舒服。
治療椎間盤退化疾病的技術在此前主要依賴於更換椎間盤的方法。在這種 情況下，在更換椎間盤之前通常要對脫水和/或退化的椎間盤進行擴增，而擴 增材料主要是合成器件，植入椎間盤後，它們可膨脹、充氣或展開膨脹元件。
因此，需要能有效擴增椎間盤的天然材料和方法。本發明就是為了解決這 種需求。
發明概述
簡單說來，本發明一方面提供了通過在椎間盤中注入膠原材料顆粒來擴增 椎間盤的方法。所述顆粒可以脫水形式植入，然後再水合，或者也可以水合形 式，如漿液或凝膠植入。注入的材料中可以包含交聯劑，如戊二醛，用以促進 膠原的交聯。另外，可以加入放射性對比材料，促進注入材料的成像。類似地， 也可以加入提高性能的添加劑，如止痛劑和/或抗生素，以提供其他治療功能。
本發明所述目標和優點從以下描述中可以看得更清楚。
附圖簡述


圖1A-1D所示為根據本發明的一種優選實施方式，將膠原材料注入椎間盤 的步驟。
圖2A-2F所示為根據本發明的另一種優選實施方式，將膠原材料注入椎間 盤的步驟。
優選實施方式詳述
為了加深對本發明原理的理解，下面將結合特定的優選實施方式進行介 紹，敘述時將使用具體的語彙。但應當理解，這些實施方式不對本發明的範圍
構成任何限制，本發明所涉領域的技術人員不難想到所述優選實施方式的替代 形式和其他改進形式。
如上所述，本發明一方面涉及用膠原材料擴增椎間盤的材料和方法。最佳 實施方式是將膠原材料注射到包含在基本上完好的纖維環中的椎間盤髓核裡。 其他實施方式是將膠原材料注射到包含在受損或缺陷環帶中的椎間盤髓核裡。
所述膠原材料宜來自富含膠原質的天然組織，如椎間盤、筋膜、韌帶、腱、 脫去礦物的骨基質等。所述材料可以是自生的、異源的或異種的，也可以是人 工重組的。在其他實施方式中，所述膠原材料可以是合成膠原材料。富膠原組 織的優選實例包括盤環帶、闊筋膜、平麵筋膜，前後十字韌帶、膝蓋腱、腿窩 腱、四頭肌腱、跟腱、皮膚和其他關節組織。
所述膠原材料可以任何適合引入椎間盤空間的形式提供。例如，所述材料 可以是實心材料、多孔材料、織造材料或非織造材料。所述材料可以是顆粒或 小片，或者纖維材料。
在某些實施方式中，所述材料以脫水形式提供，植入椎間盤後"重新水合"。 在其他實施方式中，所述材料可以"溼"形式植入。如果材料是"溼"的，它 可以是從來就沒有脫過水的，也可以是脫水後再生的。如果是再生的，所述材 料可以在鹽水或其他水性介質中再生，或也可以用非水性介質如乙二醇或其它 醇再生。此外，如果以"溼"形式提供，材料可以凝膠、溶液、懸浮液、分散 液、乳液、漿液等形式提供。
在多數優選實施方式中，所述材料是微粒和/或纖維材料，它們適合通過 皮下注射針頭頭注入椎間盤。
在最佳實施方式中，膠原材料是大小在0.05-5mm之間的顆粒。如果採用 闊筋膜或盤環帶顆粒這樣的材料，顆粒大小宜在O. 1-5mm之間；如果採用脫去礦物的骨基質這樣的材料，顆粒大小宜在0,05-3隨之間；如果採用小栓劑這
樣的材料，栓劑大小宜在0.5-5min之間。在某些實施方式中，可以採用較大的 片，如尺寸高達到20mm的片。
所述材料可用多種類型的組織加工或製備。例如，在某些情況下適合採用 闊筋膜和去礦物基質的混合物，如DBM和纖維環帶材料的混合物。
可在所述製劑中加入交聯劑，用以促進膠原材料的交聯。例如，可以在所 述製劑中加入戊二醛或其他蛋白質交聯劑。交聯劑可促進膠原質分子之間的共 價鍵或非共價鍵交聯。類似地，還可加入抑制蛋白質變性的試劑。適用於本發 明的交聯劑是本領域的技術人員所熟知的，並且不需要太多實驗即可選定。
如果所述材料以漿液或凝膠形式使用，可以加入促進漿液或凝膠形成的添 加劑。這些添加劑可提高蛋白質摺疊、水結合、蛋白質-蛋白質相互作用和水 固定。
此外，可以加入諸如硫酸鋇這樣的放射性對比介質或諸如肌？八91^@這樣的 放射性染料，以幫助外科醫生跟蹤注入物質的運動和/或位置。適用於本發明 的放射性對比材料是本領域的技術人員所熟知的，選用於本發明前不需要太多 實驗。
最後，也可以加入其他添加劑，以利於注射的膠原材料。這種添加劑包括 用於減輕治療過程所引起疼痛的麻醉劑和儘可能減少細菌感染的抗生素。
也可以加入蛋白聚糖，以吸引和/或結合水，使髓核處於水合狀態。類似 地，還可加入生長因子和/或其他細胞(例如椎間盤細胞、幹細胞等)，以促 進椎間盤的治療、修復、再生和/或恢復，且/或幫助椎間盤恰當發揮功能。適 用於本發明的添加劑是本領域的技術人員所熟知的，並且不需要太多實驗即可 選定。
在某些實施方式中，膠原材料在注入椎間盤空間之前要經過脫水，然後在 此從盤空間吸收流體，重新與水結合。在其他實施方式中，膠原材料在植入之 前以凝膠、漿液或其他水合製劑形式提供。
膠原材料以"外科手術"的方式加進椎間盤空間。也就是說，所述材料是 在醫務人員的幹預下加入的，而不是通過身體的自然生長或再生過程"加入"。 外科手術過程宜包括通過皮下注射針頭頭注射，雖然也可以用其他方法在椎間 盤中加入膠原材料。例如，將所述材料加入椎間盤的方法可以是通過擴大環口 擠入、通過導管灌注、通過創口或外科切口塞入，或通過其他方法將所述材料 侵入沉積或最小侵入沉積到椎間盤空間中。
現在參見附圖。圖1A-1D所示為將膠原材料注入椎間盤的一種方法。在圖 1A中，脫水闊筋膜微粒或纖維環材料11裝在注射器12中(消毒包裝)。如圖 1B所示，將該材料重新水合併/或分散在懸浮介質中，提供膠原材料的溼懸浮 體13。將皮下注射針頭14接到注射器12上，將注射器插入包含在椎間盤纖維 環16中的髓核15裡(圖1C)。可在盤空間範圍內移動針頭/注射器，上下左 右搖動，保證膠原材料13在盤空間均勻分布，如圖1D所示。但是，針尖宜保 持在盤中央附近，以確保材料沉積在核心盤空間，最大程度減少可能發生的洩 漏。
或者，可如圖2A-2F所示，將小的膠原栓劑21插入椎間盤空間。膠原栓 劑21可事先壓縮，或者插入小直徑管子22中，以輸送套管23的形式提供(圖 2A-2C)。輸送套管23接到擴張器24上。
用導向針27穿刺纖維環，將壓縮栓劑插入椎間盤髓核25中，上述髓核具 有基本上完整的纖維環26 (圖2D)。擴張器24宜事先接好輸送套管23，然後 沿著導向針27插入纖維環(圖2E)。這樣就可以將膠原栓劑21注入(插入) 椎間盤空間。
膠原栓劑可以沉積到椎間盤空間裡。對於溼微粒/纖維材料，可上下和/或 左右移動套管，以保證栓劑的均勻分布(圖2F)。可用活塞28將栓劑從套管 中推下來。
栓劑從擴張器出來後就開始膨脹，它們在椎間盤空間重新水合後可進一步 膨脹。
就本發明材料和方法的優點而言，擴增椎間盤可恢復或改善椎間盤的自然 狀況和/或功能。此外，擴增可抑制脫水椎間盤的逐步退化或使之逆轉。
下面介紹採用上述方法的具體實施例。應當理解，提供這些實施例是為了 更完整地描述優選實施方式，而不是限制本發明的範圍。
實施例1A水合闊筋膜微粒
在生物適應性介質如鹽水或乙二醇中製備微粒狀或纖維狀(同源或異源) 闊筋膜的懸浮液，微粒尺寸在O. 1-5mra範圍內，多數微粒在0.25-2腿之間。
用皮下注射針頭將懸浮液通過完整的纖維環直接注射到髓核盤空間裡，注 射後懸浮液包含在椎間盤空間中。介質隨後擴散到椎間盤空間之外，將闊筋膜
材料留下來。
檢査椎間盤發現，注射一次材料可使椎間盤擴增到適當程度。此外，少量 多次注射可以得到相似結果。
實施例1B含交聯劑的水合闊筋膜微粒
在生物適應性介質如鹽水或乙二醇中製備微粒狀或纖維狀(同源或異源) 闊筋膜的懸浮液，微粒尺寸在0. l-5mm範圍內，多數微粒在0. 25-2mm之間。 加入戊二醛交聯劑，促進膠原的交聯。
用皮下注射針頭將懸浮液通過完整的纖維環直接注射到髓核盤空間裡，注 射後懸浮液包含在椎間盤空間中。介質隨後擴散到椎間盤空間之外，將闊筋膜 材料留下來。
檢査椎間盤發現， 一次或多次注射材料可使椎間盤擴增到適當程度。 實施例1C脫水闊筋膜微粒
以微粒形式提供脫水闊筋膜材料。顆粒尺寸在0.05-3ram之間，多數顆粒 在0. lO-lmm之間。將脫水材料裝入為輸送固體材料而特製的注射器中。
通過小的纖維環擴展口將材料擠入要治療的椎間盤的髓核盤空間。取走針 頭後，材料留在椎間盤空間。它隨後吸收溼氣或體液，並在體內膨脹。
檢查椎間盤發現， 一次或多次注射材料可使椎間盤擴增到適當程度。
實施例2A脫水椎間盤筋膜微粒材料
在生物適應性介質如鹽水或乙二醇中製備微粒狀或纖維狀異源纖維環的 懸浮液，微粒尺寸在0. 1-5麗範圍內，多數微粒在0.25-2醒之間。
用皮下注射針頭將懸浮液通過完整的纖維環直接注射到髓核盤空間裡，注 射後包含在椎間盤空間中。介質隨後擴散到椎間盤空間之外，將纖維環材料留 下來。
檢査椎間盤發現， 一次或多次注射材料可使椎間盤擴增到適當程度。 實施例2B含交聯劑的水合椎間盤筋膜微粒材料
在生物適應性介質如鹽水或乙二醇中製備微粒狀或纖維狀異源纖維環的 懸浮液，微粒尺寸在0. l-5mm範圍內，多數微粒在0. 25-2mm之間。加入戊二
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醛交聯劑，促進膠原的交聯。
用皮下注射針頭將懸浮液通過完整的纖維環直接注射到髓核盤空間裡，注 射後包含在椎間盤空間中。介質隨後擴散到椎間盤空間之外，將纖維環材料留 下來。
檢查椎間盤發現， 一次或多次注射材料可使椎間盤擴增到適當程度。 實施例3A-3C 脫水纖維環
以粒狀、微粒狀和粉末狀形式提供脫水纖維環，例如分別作為實施例
3A-3C。顆粒尺寸在0. 05-3mm之間，多數顆粒在0. 10-lmm之間。將脫水材料 裝入為輸送固體材料而特製的注射器中。
通過小的纖維環擴展口將材料擠入要治療的椎間盤的髓核盤空間。取走針 頭後，材料留在椎間盤空間。它隨後吸收溼氣或體液，並在體內膨脹。
檢査椎間盤發現， 一次或多次注射材料可使椎間盤擴增到適當程度。
實施例4A-4B 去礦物骨基質(DBM)凝膠
提供去礦物骨基質(DBM)凝膠，分添加和不加交聯劑戊二醛兩種情況(分 別作為實施例4A和4B)。在兩種情況下，將材料加熱到合適溫度，使凝膠熔 化或變稀，然後用皮下注射針頭通過完整的纖維環直接注射到髓核盤空間裡。 注射後，DBM在椎間盤空間固化。
檢査椎間盤發現， 一次或多次注射材料可使椎間盤擴增到適當程度。
實施例4C脫水去礦物骨基質(DBM)
以粒狀、微粒狀和粉末狀形式提供脫水DBM。顆粒尺寸在O. 05-3mm之間， 多數顆粒在0. lO-lmm之間。將脫水材料裝入為輸送固體材料而特製的注射器 中。
通過小的纖維環擴展口將材料擠入要治療的椎間盤的髓核盤空間。取走針 頭後，材料留在椎間盤空間。它隨後吸收溼氣或體液，並在體內膨脹。 檢査椎間盤發現， 一次或多次注射材料可使椎間盤擴增到適當程度。
實施例5A-5D 纖維環和去礦物骨基質的混合物
提供微粒狀和纖維狀異源纖維環和去礦物骨基質(DBM)凝膠的混合物，
分添加和不加交聯劑戊二醛兩種情況。將材料加熱到合適溫度，使凝膠熔化或 變稀，然後用皮下注射針頭通過完整的纖維環直接注射到髓核盤空間裡。注射 後，DBM在椎間盤空間固化。
檢查椎間盤發現， 一次或多次注射材料可使椎間盤擴增到適當程度。
實施例6
以脫水形式提供實心、多孔或纖維狀膠原的長圓柱形栓劑(直徑為
0.5-5咖，宜為1-2酬)。沿徑向壓縮栓劑，將其插入輸送套管，以便送入椎間 盤空間。
用導向線或針通過完好的纖維環刺入椎間盤空間。然後，沿著導向線/針 將擴張器插入椎間盤空間，取下導向線/針。將裝有膠原栓劑的輸送套管接到 擴張器上，然後將栓劑擠入椎間盤空間。栓劑進入椎間盤空間後吸收溼氣，變 得柔順、有彈性並膨脹起來。
椎間盤擴增的程度取決於插入的栓劑的數量，且/或取決於沉積在椎間盤 空間的栓劑總體積。
實施例7
以脫水形式提供實心、多孔或纖維狀膠原的圓柱形栓劑或巻狀物(直徑為 0.5-5rnra，宜為1-2mm)。脫水栓劑通常比含水栓劑更堅硬，因而容易通過纖維 環上的創口或外科切口塞入椎間盤空間。
在插入栓劑前，需要進行髓核切除。栓劑進入椎間盤空間後吸收溼氣，變 得柔順、有彈性並膨脹起來。
盤擴增/替換的程度取決於插入椎間盤空間的栓劑的大小和數量。
實施例8
對美容用筋膜微粒(FASCIAN )進行改造，使之包含放射性對比介質。少 量硫酸鋇粉末與80mg尺寸大於0. 5mm的腓腸肌筋膜(Gastrocemius Fascia)混 合，使之在螢光成像中顯影。用注射器向混合物中加1-1.5ml水，使之水合。
水合5-IO分鐘後，將材料(筋膜(Fascian)/硫酸鋇/水或F.B.W.)注入收 集到的豬椎間盤的髓核盤空間。注射前後攝取椎間盤的X射線影像。
注射後，發現椎間盤高度有小幅增加。同時，手工壓縮顯示椎間盤在注射後更加堅硬。注射後的椎間盤還在5000N的壓力下進行了測定。在壓縮實驗中， 總體上沒有觀察到洩漏，僅在注射部位觀察到少量注射材料有輕微滲漏，但很 快就停止了。
沿水平面切開椎間盤，以確認注射材料的位置。結果發現，F.B.W.在盤環
當中，已與髓核混合在一起。
實施例9
實驗之前對美容用筋膜微粒(FASCIAN )進行改造，使之包含放射性對比 材料。少量放射性對比染料或硫酸鋇粉末與約200mg尺寸為0.25-l.Omm的腓 腸肌筋膜混合，使之在螢光成像中顯影。用注射器向混合物中加1.5-3nil水， 使之水合。
水合約30分鐘後，將材料(筋膜/染料或硫酸鋇/水)注入死屍椎間盤(L2-3 和L3-4)的髓核盤空間。注射前後攝取椎間盤的X射線影像。注射後，發現椎 間盤高度有小幅增加。在注射部位總體上沒有觀察到洩漏。對於L3-4注射， 針尖大致保持在盤中央，這使得材料主要沉積在髓核中。
實施例10
從Fascia BioSystems購買粒度在0. 25-0. 5腿之間的筋膜微粒 (FASCIM )。製備幾份膠原溶液，每份溶液由約80mg筋膜微粒、0. 75ml鹽 水和0. 25ral肌？八0服@放射性對比溶液組成。
刺傷兩頭豬的胸椎間盤和腰椎間盤，然後在4周時間裡，向刺傷的椎間盤 注入1-2ml膠原溶液。注射用3ml注射器、20號皮下注射針頭和定位移植裝置 完成。確認用的X射線影像用C臂螢光透視法獲取。
刺傷4周後，受傷的椎間盤看上去高度有些下降。在大約12個注射過的 椎間盤中，只觀察到一個有洩漏現象。從觀察到的情況看，洩漏量估計少於注 射總量的20%。洩漏機率小表明，當用規格較小的針注射時，纖維環能夠自縫合。
椎間盤的高度隨著膠原的注射而增加，增加程度取決於注射量。特別地， 注射2ml時，椎間盤高度增加約46%。在某些情況下，注射後椎間盤的高度增 益下降，因為放射性對比染料和水分子在盤間壓力作用下擴散到盤外。
前面的附圖和說明書已經對本發明作出了闡釋，但應當理解這些附圖和敘 述僅僅出於說明的目的，不對本發明特徵構成限制。應當理解，所展示和介紹 的僅僅是優選實施方式，在本發明主旨範圍之內的所有變化形式和改進形式都 在本發明保護範圍之內。
權利要求
1.一種擴增椎間盤的方法，所述方法包括通過外科手術方式在椎間盤中加入一種包含膠原材料微粒的組合物。
2. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，通過外科手術方式加入組合物的步驟包括在椎間盤中注射膠原材料微粒。
3. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料包含大小為0. 05-5mm 的顆粒。
4. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料包含大小為0. 05-3ran 的顆粒。
5. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料包含大小為0. 05-lmra 的顆粒。
6. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料包含大小為0. 25-lmm 的顆粒。
7. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料以脫水狀態注入。
8. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料以非脫水狀態注入。
9. 如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料以凝膠形式注入。
10. 如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料以溶液或懸浮液 形式注入。
11. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料以製劑形式提供， 所述製劑還包含促進膠原分子交聯的交聯劑。
12. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料以製劑形式提供， 所述製劑還包含放射性對比介質。
13.如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料以製劑形式提供， 所述製劑還包含止痛劑。
14. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料以製劑形式提供， 所述製劑還包含抗生素。
15. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料以製劑形式提供， 所述製劑還包含蛋白聚糖。
16. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料以製劑形式提供， 所述製劑還包含生長因子。
17. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述膠原材料以製劑形式提供， 所述製劑還包含一種或多種其他類型的細胞，這些細胞有效促進椎間盤的治療、修 復、再生和/或恢復，且/或促使椎間盤正確發揮功能。
18. —種用膠原微粒材料擴增的椎間盤。
19. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料包括已經注入椎間盤的膠原材料。
20. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料包含 大小為0. 05-5mm的顆粒。
21. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料包含 大小為0. 05-3mra的顆粒。
22. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料包含 大小為0.05-lmm的顆粒。
23. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料包含 大小為0. 25-lmra的顆粒。
24. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料包括 在椎間盤中由脫水膠原材料重組而成的膠原材料。
25. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料包括 以非脫水狀態注入椎間盤的膠原材料。
26. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料包括 以凝膠形式注入椎間盤的膠原材料。
27. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料包括 以溶液或懸浮液形式注入椎間盤的膠原材料。
28. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料還包 含促進膠原分子交聯的交聯劑。
29. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料還包含放射性對比介質。
30. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料還包 含止痛劑。
31. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料還包 含抗生素。
32. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料還包含蛋白聚糖。
33. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料還包 含生長因子。
34. 如權利要求18所述經過擴增的椎間盤，其特徵在於，所述膠原材料還包 含一種或多種其他類型的細胞，這些細胞有效促進椎間盤的治療、修復、再生和/ 或恢復，且/或促使椎間盤正確發揮功能。
全文摘要
通過在椎間盤中注入膠原材料顆粒來擴增椎間盤的方法。所述顆粒在植入前可以是脫水形式，植入之後再水合，或者也可以「溼態」形式如漿液或凝膠植入。注入的材料中可以加入放射性對比材料，促進注入材料的成像。其他添加劑包括止痛劑、抗生素、蛋白聚糖、生長因子和/或其他能有效促進治療和/或促進椎間盤正確發揮功能的細胞。
文檔編號A61F2/44GK101198297SQ03825197
公開日2008年6月11日 申請日期2003年9月16日 優先權日2002年9月18日
發明者H·H·特裡優, M·C·舍曼 申請人:華沙整形外科股份有限公司