4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法

2023-06-07 04:22:41

專利名稱：：4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法
技術領域：
：本發明涉及一種有機化合物的合成方法，特別涉及一種4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法。
背景技術：
：2-喹諾酮是許多生物鹼和生物活性物質的重要結構單元。2-喹諾酮類化合物已被證實可以用作抗腫瘤藥、抗菌藥、抗高血壓藥、巨噬細胞集落剌激因子受體抑制劑和P38絲裂原活化的蛋白激酶等。此外，2-喹諾酮類化合物還是相應喹啉類和異喹啉類化合物的有用前驅體。近年來，人們對具有生物活性的2-喹諾酮類化合物的研究興趣日益升高。4-取代_3-滷素-2-喹諾酮由於已被證實可以用作心臟剌激劑和除草劑，更是受到科學家們的極大關注。文獻報導的4-取代-3_滷素-2-喹諾酮的合成方法主要有①將4-取代-2-喹諾酮直接進行滷代反應製得4-取代-3-滷素-2-喹諾酮，例如將4-取代-2-喹諾酮與NBS或溶解在乙酸中的溴進行溴代反應，可製得4-取代-3-溴-2-喹諾酮；②將4-取代-2-喹諾酮的衍生物進行取代反應製得4-取代-3-滷素-2-喹諾酮，例如將環重氮二羰基化合物與醯滷在Rh2(0Ac)4催化下反應，可製得4-取代-3-氯-2-喹諾酮或4-取代-3-溴-2-喹諾酮；③將4-三氟甲氧基-3-溴-2-喹諾酮與Pd(Cl)2(PPh)3反應製得4-取代-3-溴-2-喹諾酮；將N-醯基-鄰氨基苯基酮類化合物進行分子內縮合反應製得4-取代-3-滷素-2-喹諾酮，該方法應用較多，例如，將a-氯-芳醯基乙醯苯胺或a-溴-芳醯基乙醯苯在濃硫酸作用下進行分子內縮合反應，可製得4-取代-3-氯-2-喹諾酮或4-取代-3-溴-2-喹諾酮，或者，將2-氯-2-(2-氟苯甲醯基)乙醯苯胺在質量百分濃度為85%的氫氧化鉀溶液作用下進行分子內縮合反應，可製得4-(2-氟苯基)-3-氯-2-喹諾酮。但是，上述方法存在滷代困難(難以控制滷代的區域選擇性)、反應條件劇烈、副反應較多(發生多滷代)、取代基易發生轉移(重排)、產物收率較低、操作複雜耗時、原料難以獲得等問題。因此，需要開發一種通用、有效、簡單的4-取代-3-滷素-2-喹諾酮的合成方法。
發明內容有鑑於此，本發明的目的在於提供一種4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，通用性強，操作簡便，反應條件溫和，產物收率高，原料價廉易得。為達到上述目的，本發明採用如下技術方案4-取代-3-溴-2-喹諾酮即通式I所示化合物的合成方法，4I&為烷基或芳香基，R2和R3獨立地為氫、烷基、烷氧基、滷素、硝基或氰基；包括以下步驟a、以2-溴二乙基磷乙酸和通式II所示化合物為起始原料，經醯化反應製得通式III所示化合物；化學反應式如下oonBrR3^^%H2uBrOOIIiiIIIIIb、將通式111所示化合物經分子內Horner-Wadsworth-Emmons反應製得通式I所示化合物；化學反應式如下IIII在上述通式II和通式III中，Rp&和Rs具有通式I中所給定義。進一步，所述^為甲基或苯基，R2為氫、甲氧基、氯原子或硝基，R3為氫或甲氧基；進一步，所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮為下述化合物中的任一種4-甲基-3-溴-2-喹諾酮，6-氯-4_甲基-3-溴-2-喹諾酮，6，7-二甲氧基-4_甲基-3-溴-2-喹諾酮，4-苯基-3-溴-2-喹諾酮，6-氯-4_甲基-3-溴-2-喹諾酮，6-硝基-4-苯基-3-溴-2-喹諾酮；進一步，所述步驟a是將2-溴二乙基磷乙酸先與草醯氯反應製得2-溴二乙基磷乙醯氯，再與通式II所示化合物在吡啶存在下發生醯化反應製得通式III所示化合物；進一步，所述步驟a是向2-溴二乙基磷乙酸的二氯甲烷溶液中加入草醯氯，在室溫並有惰性氣體保護條件下攪拌反應生成2-溴二乙基磷乙醯氯，反應完全後濃縮反應液，加入二氯甲烷稀釋，再加入通式II所示化合物的二氯甲烷溶液，然後在冰浴條件下緩慢加入吡啶，室溫下攪拌反應生成通式III所示化合物，反應完全後，經分離純化獲得通式III所示化合物；進一步，所述步驟b是將通式III所示化合物在氯化鋰和1，8-二氮雜二環存在下經分子內Horner-Wadsworth-Emmons反應製得通式I所示化合物；進一步，所述步驟b是在室溫並有惰性氣體保護條件下，向含有氯化鋰和通式III所示化合物的四氫呋喃中緩慢加入l，S-二氮雜二環，攪拌反應生成通式I所示化合物，反應完全後，經分離純化獲得通式I所示化合物。本發明的有益效果在於本發明通過兩步反應合成4-取代-3-溴-2-喹諾酮，先通過2-溴二乙基磷乙酸與通式II所示化合物(鄰氨基苯基酮類化合物)發生醯化反應生成通式III所示化合物(醯胺類化合物)引入溴原子，從而克服了滷代反應的區域選擇性難以控制的問題，再通過通式III所示化合物的分子內Horner-Wadsworth-Emmons反應製得目標化合物，通式III所示化合物中的二乙基磷醯基可以活化氨甲醯基的a位，且易於在鹼性條件下的環化反應後被消除；以不同取代基取代的通式II所示化合物為起始原料的反應結果顯示，本發明方法具有普遍適用性，且操作簡便，反應條件溫和，產物易於提純、收率高，原料價廉易得，應用前景好。具體實施例方式為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細的描述。在優選實施例中，化合物的核磁共振氫譜CHNMR，300MHz)、核磁共振碳譜(13CNMR，75MHz)和核磁共振磷譜(31PNMR，121MHz)均用BrukerAV-300型核磁共振波譜儀測定，以氖代氯仿(CDC13)或二甲亞碸(DMS0)為溶齊『HNMR和13CNMR以四甲基矽為內標，31PNMR以體積百分濃度為85%的磷酸水溶液為外標；高分辨質譜(HRMS)用高分辨的電噴霧離子化傅立葉變換離子迴旋共振(ESI-FTICR)和基質輔助雷射解吸電離傅立葉變換離子迴旋共振(MALDI-FTICR)質譜儀測定；熔點(mp)用X_4型顯微熔點測定儀(數顯)測定且結果未經校正。為便於結果比較，優選實施例中的"室溫"均控制在25±rc。1、起始原料2-溴二乙基磷乙酸的合成在優選實施例中，2-溴二乙基磷乙酸是由2-溴-2-磷醯基乙酸三乙酯經濃度為lmol/L的氫氧化鈉水解製得，而2-溴-2-磷醯基乙酸三乙酯是根據文獻方法(C.E.McKenna，etal.J.Org.Chem.，1986，51，5467-5471.)由磷醯基乙酸三乙酯先經溴代反應製得2，2-二溴-2-磷醯基乙酸三乙酯，再經選擇性還原反應製得。主要合成路線如下formulaseeoriginaldocumentpage6(1)2,2-二溴-2-磷醯基乙酸三乙酯的合成在冰鹽浴、攪拌條件下，向新制的次溴酸鈉溶液(3.6mol/L，70mL)中逐滴加入磷醯基乙酸三乙酯(1.2g，5.4mmo1)，滴加過程中維持溫度10°C以下，滴加完畢後，將反應液立即用氯仿萃取4次(每次lOmL)，合併氯仿萃取液，用水洗滌2次(每次2mL)，用無水硫酸鎂乾燥，再減壓蒸餾除去溶劑，殘餘物用正己烷(40mL)溶解後，用水洗滌2次(每次0.5mL)，用無水硫酸鎂乾燥，再減壓蒸餾除去溶劑，即得2，2-二溴-2-磷醯基乙酸三乙酯(1.78g，收率87X)。(2)2-溴-2-磷醯基乙酸三乙酯的合成將2，2-二溴_2_磷醯基乙酸三乙酯(2.0g，5.2mmo1)溶於乙醇(5mL)中，冰浴冷卻，在攪拌條件下逐滴加入溶解有SnCl22H20(1.12g，5.Ommol)的水(10mL)，滴加過程中維持溫度在l(TC以下，滴加完畢後，室溫下攪拌反應5分鐘，將反應液用氯仿萃取4次(每次lOmL)，合併氯仿萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，再減壓蒸餾除去溶劑，即得2-溴-2-磷醯基乙酸三乙酯(1.28g，收率81X);工HNMR(CDCl3):S=4.37(d，2JP,H=14.0Hz，lH，CHBr)，4.33-4.24(m，6H，CH2)，1.40-1.30(m，9H，CH3)卯m。(3)2-溴二乙基磷乙酸的合成向溶解有氫氧化鈉(0.84g，15.Ommol)的水(15mL)中加入2-溴-2-磷醯基乙酸三乙酯(10.Ommol)，室溫下攪拌反應20小時，將反應液用二氯甲烷萃取2次(每次10mL)，收取水層，用體積百分濃度為10X的鹽酸水溶液調節pH至2，再用乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，合併乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，再減壓蒸餾除去溶劑，即得2-溴二乙基磷乙酸(2.26g，收率82X);無色油/HNMR(匿SO):S=5.01(d，2jp,H=14.6Hz，1H，CHBr)，4.19—3.98(m，4H，CH2)，1.29—1.20(m，6H，CH3)ppm。2、起始原料化合物lib和IIc的合成為考察本發明方法的普遍適用性，在優選實施例中，分別以6種不同取代基取代的通式II所示化合物(化合物IIa-f)為起始原料，化合物IIa-f見表1。表1化合物IIa-ftableseeoriginaldocumentpage7其中，化合物IIa和IId-f為商品化試劑；化合物lib和lie是根據文獻方法(lib:美國專利2006063841A1;11c:A.V.Butin，etal.Tetrahedron,2007，63，474-491.)製得。化合物lib和lie的主要合成路線如下formulaseeoriginaldocumentpage8(1)化合物lib的合成5-氯-2-硝基苯乙酮的合成在溫度_201:並快速攪拌條件下，向含有發煙硝酸(8.5mL)和濃硫酸(1.3mL)的溶液中逐滴加入化合物5-氯苯乙酮(2.5g，16.2,1)，15分鐘滴加完畢，升溫至-l(TC保溫攪拌反應5小時，將反應液倒入冰水混合物(40ml)中，用二氯甲烷萃取2次，合併二氯甲烷萃取液，用水洗滌5次，用無水硫酸鎂乾燥，再減壓蒸餾除去溶劑，殘餘物用矽膠柱色譜純化(以二氯甲烷與石油醚(體積比為4:1)的混合液為流動相)，得淺綠色油，再用乙醚和石油醚的混合液重結晶，即得5-氯-2-硝基苯乙酮(2.52g，收率78%);淡黃色固體？匪R(CDCl3):S=8.09(d，J。=8.7Hz，lH，Ar-H)，7.57(d，J。=8.7Hz，1H，Ar-H)，7.39(s，1H，Ar—H)，2.56(s，3H，OCH3bpm。化合物IIb(5-氯-2-氨基苯乙酮)的合成將化合物5-氯-2-硝基苯乙酮(2.2g，11.0mmol)、Pt02(20mg)和木炭(200mg)溶於乙醇(40mL)中，在室溫並快速攪拌條件下通氫氣反應4.5小時，將反應液用硅藻土過濾，濾渣用二氯甲烷洗滌，合併濾液和洗液，減壓蒸餾除去溶劑，殘餘物用矽膠柱色譜純化(以二氯甲烷與石油醚(體積比為4:1)的混合液為流動相)，得淺綠色油，再用乙醚與石油醚的混合液重結晶，即得化合物lib(1.35g，收率72%);淺綠色固體？HNMR(CDCl3):S=7.67(s，1H，Ar—H)，7.22(d，J。=8.7Hz，1H，Ar—H)，6.62(d，J。=8.7Hz，1H，Ar—H)，6.28(s，2H，NH2)，2.57(s，3H，OCH3bpm。[OO46](2)化合物lie的合成4，5_二甲氧基-2-硝基苯乙酮的合成在溫度Ot:條件下，向溶解有4，5_二甲氧基苯乙酮(3.6g，20.Ommol)的乙酸(14mL)中逐滴加入發煙硝酸(6.OmL，140mmo1)，滴加完畢後，溫度Ot:繼續攪拌反應10分鐘，再於室溫下攪拌反應20分鐘，將反應液倒入冰水混合物中，有大量固體析出，抽濾，固體用碳酸氫鈉水溶液洗滌至pH為7，再用乙醇與丙酮的混合液重結晶，即得4，5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮(2.34g，收率52X);黃色固體，工HNMR(CDCl3):S=7.62(s，lH，Ar-H)，6.76(s，lH，Ar-H)，3.99(s，6H，OCH3)，2.51(s，3H，OCH3)ppm。化合物1Ic(4，5-二甲氧基-2-氨基苯乙酮)的合成在圓底燒瓶中，加入化合物4，5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮(2.0g，9.Ommol)、鐵粉(5.Og)、乙酸(18mL)、水(25mL)和乙酸乙酯(5mL)，回流攪拌反應6小時，將反應液用碳酸氫鈉水溶液調節pH至7，抽濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌3次(每次40mL)，合併濾液和洗液，靜置分層，分別收集有機層和水層，將水層用乙酸乙酯萃取3次(每次40mL)，合併乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯與正己烷的混合液重結晶，即得化合物IIc(l.19g，收率68%);淺黃色固體？匪R(CDCl3):S=7.lO(s，lH，Ar-H)，6.26(s，2H，NH2)，6.ll(s，lH，Ar-H)，3.88(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，2.53(s，3H，OCH3)i)pm。3、中間體化合物IIIa-f的合成主要合成路線如下IIa-fIIIa-f向溶解有2-溴二乙基磷乙酸(0.50g，2.3mmo1，1.Oeq.)的二氯甲烷(2mL)中逐滴加入草醯氯(0.40mL，4.7mmol，2.0eq.)，在室溫並有氬氣保護條件下攪拌反應24小時，將反應液減壓蒸餾除去溶劑，加入二氯甲烷(5mL)，再逐滴加入溶解有化合物1Ia-e(2.3mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(4mL)或溶解有化合物IIf(2.3mmo1，1.Oeq.)的二氯甲烷(30mL)，再在冰浴條件下逐滴加入吡啶(0.38mL，4.7mmol，2.Oeq.)，室溫下攪拌反應，用薄層色譜(TLC)法監測反應進程，4.5小時後加入濃度為3mol/L的鹽酸水溶液(2mL)終止反應，反應液用二氯甲烷萃取4次(每次lOmL)，合併二氯甲烷萃取液，用飽和食鹽水(5mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，再減壓蒸餾除去溶劑得粗品，將粗品用矽膠柱色譜純化，即得化合物IIIa-f。結果見表2。表2中間體化合物11Ia-f的合成化合物tableseeoriginaldocumentpage9化合物IIIa:矽膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為90:1)的混合液為流動相，得淡黃色固體0.82g;mp88-90°C,HNMR(CDCl3):S=12.43(s，1H，NH)，8.71(d，J=8.4Hz，1H，Ar-H)，7.93(d，J=7.9Hz，1H，Ar_H)，7.58(t，J=7.4Hz，1H，Ar_H)，7.19(t，J=7.5Hz，lH，Ar-H)，4.44(d，2jp,H=14.5Hz，lH，CHBr)，4.38—4.25(m，4H，CH2)，2.69(s，3H，COCH3)，1.40-1.35(t，6H，CH3bpm;13CNMR(CDC13):S=202.2，162.9，139.9，135.O(d，J=2.8Hz)，131.5(d，J=2.8Hz)，123.4(d，J=1.8Hz)，122.5(d，J=3.2Hz)，120.82，64.76(d，2JP,c=6.8Hz)，39.8(d，1JP,c=140.OHz)，28.4(d，J=3.6Hz)，16.3(d，3JP,c=5.6Hz)ppm;31PNMR(CDC13):S=13.39(s，1P)卯m;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理論計算值為414.0076，實測值為414.0081。化合物IIIb:矽膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為90:1)的混合液為流動相，得黃色油0.90g,HNMR(CDCl3):S=12.30(s，1H，NH)，8.70(d，J。=9.OHz，1H，Ar-H)，7.87(s，1H，Ar_H)，7.53(dd，Jm=1.5Hz，J。=9.0Hz，1H，Ar_H)，4.43(d，2JP,H=14.6Hz，lH，CHBr)，4.37—4.28(m，4H，CH2)，2.68(s，3H，C0CH3)，1.40—1.35(m，6H，CH3)ppm;13CNMR(CDC13):S=201.1，162.9(d，2jp,c=1.7Hz)，138.4，134.6，131.1，128.4，123.6，122.3，64.8(d，2JP,C=6.9Hz)，39.57(d，丄Jp,c=139.8Hz)，28.4，16.3(d，3JP,C=5.8Hz)ppm;31PNMR(CDC13):S=4.74(s，1P)ppm;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理論計算值為447.9687，實測值為447.9683。化合物IIIc:矽膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為100:1)的混合液為流動相，得淡黃色固體0.95g;mp128-130°C,HNMR(CDCl3):S=12.69(s，lH，NH)，8.47(s，1H，Ar-H)，7.30(s，1H，Ar—H)，4.45(d，2JP,H=14.6Hz，1H，CHBr)，4.38—4.26(m，4H，CH2)，3.98(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，2.63(s，3H，COCH3)，1.39—1.35(m，6H，CH3)wm;13CNMR(CDC13):S=200.4，162.8(d，2jp,c=1.6Hz)，154.3，144.1，136.6，114.9，113.4，103.5，64.7(d，2jp,c=6.8Hz)，56.3，56.2，39.9(d，工Jp,c=140.8Hz)，28.2，16.3(d，3JP,c=5.9Hz)ppm;31PNMR(CDC13):S=9.50(s，1P)卯m;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理論計算值為474.0288，實測值為474.0280。化合物IIId:矽膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為110:1)的混合液為流動相，得黃色油0.68g,HNMR(CDCl3):S=11.44(s，1H，NH)，8.57(d，J=8.5Hz，1H，Ar-H)，7.74(d，J=7.6Hz，2H，Ar_H)，7.60-7.57(m，3H，Ar_H)，7.49(t，J=7.4Hz，2H，Ar-H)，7.16(t，J=7.6Hz，1H，Ar_H)，4.45(d，2JP,H=14.5Hz，1H，CHBr)，4.36-4.24(m，4H，CH2)，1.40-1.31(m，6H，CH3)wm;13CNMR(CDC13):S=198.6，162.5(d，2JP,c=1.6Hz)，139.2，138.1，133.9，133.2，132.6，129.9X2，128.2X2，124.3，123.1，121.6，64.7(d，2JP,c=6.8Hz)，39.4(dJp,c=140.OHz)，16.2(d，3JP,c=5.8Hz)卯m;31PNMR(CDC13):S=10.39(s，IP)ppm;HRMS-ESI:m/z[M+Na]+理論計算值為476.0233，實測值為476.0225。化合物IIIe:矽膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為100:1)的混合液為流動相，得黃色油0.98g,HNMR(CDCl3):S=11.24(s，1H，NH)，8.54(d，J=9.6Hz，1H，Ar-H)，7.75(d，J=7.6Hz，2H，Ar_H)，7.65(t，J=7.lHz，1H，Ar_H)，7.56—7.50(m，4H，Ar-H)，4.44(d，2jp,H=14.5Hz，1H，CHBr)，4.35—4.24(m，4H，CH2)，1.37—1.31(m，6H，CH3)ppm;13CNMR(CDC13):S=197.2，162.5(d，2JP,c=1.4Hz)，137.6，137.3，133.5，133.1，132.3，129.9X2，128.5X2，128.4，125.8，123.1，64.8(d，2Jp,c=6.8Hz)，39.3(d，,c=140.OHz)，16.2(d，3jp,c=5.8Hz)卯m;31PNMR(CDC13):S=4.83(s，IP)卯m;HRMS-ESI:m/z[M+Na]+理論計算值為509.9843，實測值為509.9842。化合物IIIf:矽膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為110:1)的混合液為流動相，得黃色油0.98g,HNMR(CDCl3):S=11.68(s，1H，NH)，8.84(d，J=9.2Hz，1H，Ar-H)，8.49(s，1H，Ar_H)，8.44(d，J=9.4Hz，1H，Ar_H)，7.76(d，J=7.7Hz，2H，Ar_H)，7.69(t，J=7.3Hz，1H，Ar-H)，7.55(t，J=7.4Hz，2H，Ar_H)，4.48(d，2JP,H=14.7Hz，1H，CHBr)，4.34-4.25(m，4H，CH2)，1.38—1.31(m，6H，CH3)wm;13CNMR(CDC13):S=197.0，163.2(d，2Jp,c=1.6Hz)，144.6，142.0，136.9，133.6，130.0X2，128.8X2，128.7，128.4，123.7，121.7，65.0(d，2Jp,c=7.OHz)，39.2(d，^p,c=139.4Hz)，16.3(d，3JP,c=6.1Hz)ppm;31PNMR(CDC13):S=3.61(s，IP)ppm;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理論計算值為521.0084，實測值為521.0079。由表2可知，2-溴二乙基磷乙酸先在草醯氯的作用下轉變為相應的醯氯，再和化合物IIa-f在過量吡啶存在下發生醯化反應，製得化合物IIIa-f;反應進展順利，除化合物IIId的產率相對較低(65%)之外，化合物IIIa-c和IIIe-f都有較高產率(8592%);從表2還可以看出，該反應對通式II所示化合物(鄰氨基苯基酮類化合物)具有普遍適用性，取代基&、&和R3對反應基本沒有影響，不管&為芳香基或烷基，R2和R3為吸電子基或給電子基，醯化反應都可以成功完成。4、目標化合物Ia-f的合成主要合成路線如下formulaseeoriginaldocumentpage11在室溫並有氬氣保護條件下，向含有氯化鋰(0.13g，3mmol，3.0eq.)和化合物3a-f(lmmol，1.Oeq.)的四氫呋喃(THF，4mL)中逐滴加入1，8_二氮雜二環(DBU，0.45mL，3mmol，3.Oeq.)，滴加完畢後攪拌反應，用TLC法監測反應進程，2小時後停止反應，將反應液減壓蒸餾除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯溶解後，依次用濃度為3mol/L的鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，再減壓蒸餾除去溶劑得粗品，粗品用乙醇重結晶，即得化合物Ia-f。結果見表3。表3目標化合物Ia-f的合成化合物tableseeoriginaldocumentpage11化合物Ia(4-甲基-3-溴-2-喹諾酮)白色固體；mp268-269°C一HNMR(DMSO):S=12.16(s，1H，NH)，7.82(d，J=8.lHz，1H，Ar_H)，7.55(t，J=7.7Hz，1H，Ar_H)，7.34(d，J=8.1Hz，1H，Ar-H)，7.24(t，J=7.7Hz，1H，Ar_H)，2.63(s，3H，CH3)卯m;13CNMR(DMSO):S=157.6，147.5，137.3，131.1，125.8，122.8，119.6，119.5，115.9，19.9(d，J=1.6Hz)ppm。化合物lb(6-氯-4-甲基-3-溴_2-喹諾酮)白色固體；mp204-206°C;工HNMR(DMS0):S=12.29(s，1H，NH)，7.87(s，1H，Ar_H)，7.60(dd，Jm=1.6Hz，J。=8.7Hz，1H，Ar-H)，7.35(d，J。=8.8Hz，1H，Ar_H)，2.63(s，3H，CH3bpm;13CNMR(DMS0):S=157.0，146.2，135.8，130.5，126.4，124.6，120.6，120.3，117.4，19.6ppm。化合物Ic(6，7-二甲氧基-4-甲基-3-溴-2-喹諾酮)白色固體；mp227-229°C;工HNMR(DMS0):S=11.97(s，1H，NH)，7.20(s，1H，Ar_H)，6.88(s，1H，Ar_H)，3.84(s，3H，0CH3)，3.82(s，3H，0CH3)，2.63(s，3H，CH3)i)pm;13CNMR(DMS0):S=158.1，152.9，147.4，146.0，133.7，117.0，113.3，107.4，98.7，56.8，56.5，20.8卯m;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理論計算值為319.9893，實測值為319.9889。化合物Id(4-苯基-3-溴-2-喹諾酮)白色固體；mp228_230°C,HNMR(DMS0):S=ll-12(br.s，1H，NH)，7.59-7.52(m，4H，Ar-H)，7.36(s，lH，Ar-H)，7.31(d，J=7.6Hz，2H，Ar-H)，7.14(s，1H，Ar-H)，7.13(s，1H，Ar—H)卯m;13CNMR(DMS0):S=160.3，152.7，137.3，137.1，130.8，128.7X2，128.5X2，127.2，123.0，120.8，117.9，116.6ppm。化合物Ie(6-氯-4-甲基_3_溴_2_喹諾酮)白色固體；mp218-220。C;^NMR(DMS0):S=12.55(s，1H，NH)，7.62-7.53(m，4H，Ar-H)，7.42(d，J=8.8Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，J=6.8Hz，2H，Ar-H)，6.80(s，1H，Ar—H)卯m;13CNMR(DMS0):S=157.4，150.0，136.5，136.4，130.7，129.0X2，128.9，128.2X2，126.2，125.4，120.9，120.4，117.6ppm;HRMS-ESI:m/z[M+Na]+理論計算值為355.9448，實測值為355.9444。化合物If(6-硝基-4-苯基-3-氯-2-喹諾酮)白色固體；mp202-204°C;工HNMR(DMS0):S=12.97(s，1H，NH)，8.39(dd，Jm=2.2Hz，J。=9.0Hz，1H，Ar—H)，7.74(d，J邁=2.lHz，1H，Ar-H)，7.67—7.60(m，3H，Ar-H)，7.56(d，J。=9.1Hz，1H，Ar-H)，7.40(d，J=6.5Hz，2H，Ar-H)卯m;13CNMR(DMS0):S=157.7，150.7，142.0，141.7，135.9，129.2，129.0X2，128.4X2，125.4，122.7，121.1，119.4，116.8卯m;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理論計算值為366.9689，實測值為366.9682。由表3可知，化合物IIIa-f在Masamune-Roush條件(LiCl/DBU)下發生分子內Horner-Wadsworth-Emmons反應，生成目標化合物Ia-f;其中，&為甲基的化合物Ia-c的產率較高(7888%)，而&為苯基的化合物Id-f的產率相對較低(1826%)。最後說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，儘管通過參照本發明的優選實施例已經對本發明進行了描述，但本領域的普通技術人員應當理解，可以在形式上和細節上對其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權利要求書所限定的本發明的精神和範圍。權利要求4-取代-3-溴-2-喹諾酮即通式I所示化合物的合成方法，R1為烷基或芳香基，R2和R3獨立地為氫、烷基、烷氧基、滷素、硝基或氰基；其特徵在於包括以下步驟a、以2-溴二乙基磷乙酸和通式II所示化合物為起始原料，經醯化反應製得通式III所示化合物；化學反應式如下b、將通式III所示化合物經分子內Horner-Wadsworth-Emmons反應製得通式I所示化合物；化學反應式如下在上述通式II和通式III中，R1、R2和R3具有通式I中所給定義。F2010100420921C00011.tif,F2010100420921C00012.tif,F2010100420921C00013.tif2.根據權利要求l所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，其特徵在於所述I^為甲基或苯基，R2為氫、甲氧基、氯原子或硝基，R3為氫或甲氧基。3.根據權利要求2所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，其特徵在於所述4-取代_3-溴-2-喹諾酮為下述化合物中的任一種4-甲基_3-溴-2-喹諾酮，6-氯-4-甲基-3-溴-2-喹諾酮，6，7-二甲氧基-4-甲基-3-溴-2-喹諾酮，4-苯基_3-溴-2-喹諾酮，6-氯-4-苯基-3-溴-2-喹諾酮，6-硝基-4-苯基-3-溴-2-喹諾酮。4.根據權利要求1或2或3所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，其特徵在於所述步驟a是將2-溴二乙基磷乙酸先與草醯氯反應製得2-溴二乙基磷乙醯氯，再與通式II所示化合物在吡啶存在下發生醯化反應製得通式III所示化合物。5.根據權利要求4所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，其特徵在於所述步驟a是向2-溴二乙基磷乙酸的二氯甲烷溶液中加入草醯氯，在室溫並有惰性氣體保護條件下攪拌反應生成2-溴二乙基磷乙醯氯，反應完全後濃縮反應液，加入二氯甲烷稀釋，再加入通式II所示化合物的二氯甲烷溶液，然後在冰浴條件下緩慢加入吡啶，室溫下攪拌反應生成通式III所示化合物，反應完全後，經分離純化獲得通式III所示化合物。6.根據權利要求1或2或3所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，其特徵在於所述步驟b是將通式III所示化合物在氯化鋰和1，8-二氮雜二環存在下經分子內Hor證-Wadsworth-E,ns反應製得通式I所示化合物。7.根據權利要求6所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，其特徵在於所述步驟b是在室溫並有惰性氣體保護條件下，向含有氯化鋰和通式III所示化合物的四氫呋喃中緩慢加入1，8-二氮雜二環，攪拌反應生成通式I所示化合物，反應完全後，經分離純化獲得通式I所示化合物。全文摘要本發明公開了4-取代-3-溴-2-喹諾酮即通式I所示化合物的合成方法，是以2-溴二乙基磷乙酸和通式II所示化合物為起始原料，先經醯化反應製得通式III所示化合物，再經分子內Horner-Wadsworth-Emmons反應製得通式I所示化合物；本發明方法通用性強，且操作簡便，反應條件溫和，產物收率高，原料價廉易得，應用前景好。文檔編號C07D215/227GK101747268SQ20101004209公開日2010年6月23日申請日期2010年1月19日優先權日2010年1月19日發明者何延紅,官智,趙帥申請人:西南大學