*二唑烷二酮化合物的製作方法

2023-06-07 06:07:31

專利名稱：：*二唑烷二酮化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及作為醫藥、特別是胰島素分泌促進劑、糖尿病的預防和/或治療劑有用的噁二唑烷二酮化合物。
背景技術：
：糖尿病是以慢性高血糖為主症的疾病，由於胰島素作用的絕對或相對不足而發病。臨床上按其特徵大致分為胰島素依賴型糖尿病(1型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)。在非胰島素依賴型糖尿病中，胰腺β細胞的胰島素分泌下降是主要的發病原因之一，特別是能觀察到由初期的胰島素分泌障礙引起的餐後高血糖。最近，通過大規模臨床試驗，確認了在抑制糖尿病性併發症的發病以及發展方面，矯正餐後高血糖是重要的。另外，據報導正是在餐後高血糖時期就引發動脈硬化、以及餐後輕度高血糖的持續會提高心血管疾病等引起的死亡率。這表示餐後高血糖即使是輕度的，也是心血管死亡的獨立危險因子。根據以上發現，認識到對餐後高血糖進行藥物治療的必要性。目前，作為胰島素分泌促進劑，磺脲(SU)製劑為主流，但是，已知該物質容易引起低血糖，並且長期給藥時由於胰臟疲勞而引起繼發無效。另外，SU製劑對於餐中的血糖控制是有效的，但是，難以抑制餐後的高血糖。GPR40是作為脂肪酸的受體被鑑定的高表達於胰臟β細胞的G蛋白偶聯受體，據報導其參與脂肪酸的胰島素分泌作用(非專利文獻1)。因此，期待GPR40受體激動劑基於胰島素分泌促進作用矯正餐後高血糖，因此作為胰島素依賴型糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)及其臨界型(糖耐量/空腹血糖值異常)的預防和/或治療劑有用。在專利文獻1中，報導了包含廣泛化合物的式㈧的化合物具有GPR40受體調節作用，作為胰島素分泌促進藥、糖尿病的預防和/或治療藥有用。但是，未具體公開具有噁二唑烷二酮結構的化合物。formulaseeoriginaldocumentpage6(式中，環P表示可以具有取代基的芳環，環Q表示除formulaseeoriginaldocumentpage6以外的可以進一步具有取代基的芳環，X和Y表示間隔基，formulaseeoriginaldocumentpage6表示能釋放陽離子的基團)在專利文獻2中，報導了式(B)的化合物具有GPR40受體調節作用，作為胰島素分泌促進藥、糖尿病的預防和/或治療藥有用。R2々象。^^(b)(式中的符號參見該公報)在專利文獻3中，報導了式(C)的化合物具有GPR40受體調節作用，作為胰島素分泌促進藥、糖尿病的預防和/或治療藥有用。R2人N^XX^R(C)4R1iS(式中的符號參見該公報)在專利文獻4中，報導了式(D)的噁二唑烷二酮化合物具有抑制纖溶酶原激活抑制因子(PAI)-I的作用，對血栓、心房纖顫、心肌缺血、糖尿病等的治療有用。OKR2.fj、>=0(D)X(式中，X表示補於Rh4^R10R^k16『『或O其它符號參見該公報)在專利文獻5中，報導了式(E)的具有兩個噁二唑烷二酮結構的化合物具有胰島素敏感性增強作用，對糖尿病的治療有用。formulaseeoriginaldocumentpage8(式中的符號參見該公報)在專利文獻6中，報導了式(F)的噁二唑烷二酮化合物具有降血糖作用及降血脂作用，對糖尿病的治療有用。(式中的符號參見該公報)在專利文獻7中，報導了式(G)的噁二唑烷二酮化合物具有降血糖作用，對糖尿病的治療有用。formulaseeoriginaldocumentpage8(式中的符號參見該公報)在專利文獻8中，報導了式(H)的化合物具有降血糖作用，對糖尿病的治療有用。formulaseeoriginaldocumentpage8(式中的符號參見該公報)在專利文獻9中，報導了式(J)的化合物具有降血糖作用，對糖尿病的治療有用。formulaseeoriginaldocumentpage9(式中的X表示氧原子或硫原子，其它符號參見該公報)在專利文獻10中，報導了式⑷的化合物對高脂血症、高血糖症、肥胖等有用。formulaseeoriginaldocumentpage9(式中的A表示氧原子或硫原子，其它符號參見該公報)在非專利文獻2中，報導了式(L)的噁二唑烷二酮化合物具有降血糖作用，對糖尿病的治療有用。formulaseeoriginaldocumentpage9(式中，X表示0、S或N，Y表示C或N，η表示1或2，其它符號參見該公報)在專利文獻11中，報導了式(M)的化合物具有GPR40受體調節作用，作為胰島素分泌促進藥、糖尿病的預防和/或治療藥有用。formulaseeoriginaldocumentpage9(式中的符號參見該公報)另外，在本申請的優先權日之後公開的專利文獻12中，報導了式(N)的化合物具有GPR40受體調節作用，作為胰島素分泌促進藥或糖尿病的預防和/或治療藥有用。formulaseeoriginaldocumentpage10(式中的符號參見該公報)非專利文獻1:自然(Nature)(英國)、2003年、第422卷、pl73-176非專利文獻2歐洲醫藥化學雜誌(EuropeanJournalofMedicinalChemistry)(法國)>2001年、36卷、p31-42專利文獻1國際公開第2004/041266號小冊子專利文獻2國際公開第2005/063729號小冊子專利文獻3國際公開第2005/063725號小冊子專利文獻4國際公開第2005/030203號小冊子專利文獻5國際公開第94/25448號小冊子專利文獻6日本專利申請特開2000-212174號公報專利文獻7國際公開第95/30664號小冊子專利文獻8國際公開第97/41097號小冊子專利文獻9美國專利第5480896號公報專利文獻10日本專利申請特開平7-2848號公報專利文獻11國際公開第2005/087710號小冊子專利文獻12國際公開第2007/123225號小冊子
發明內容本發明提供具有GPR40受體激動作用的醫藥、特別是作為胰島素分泌促進劑、糖尿病的預防和/或治療劑有用的化合物。本發明人對具有GPR40受體激動作用的化合物進行了研究，結果發現，特徵為在噁二唑烷二酮環的2位上具有通過連接基與苯基等取代基結合的苄基等取代基的噁二唑烷二酮化合物具有優良的GPR40受體激動作用。另外，發現這些噁二唑烷二酮化合物具有優良的胰島素分泌促進作用，並且強烈抑制糖負荷後的血糖上升，從而完成了本發明。S卩，本發明涉及式⑴的化合物或其製藥學上容許的鹽、以及含有式⑴的化合物或其製藥學上容許的鹽及製藥學上容許的賦形劑的醫藥組合物。年私各⑴formulaseeoriginaldocumentpage11(式中的符號表示以下含義。L1和L3相同或相互不同，表示CH或N，1^2:表示0或冊，R1表示-H或Cp6烷基，R2表示式(II)或式(III)的基團，B"Λ(^)π/L4:表示CH或N，A和B:相同或相互不同，表示-0-(由選自G1組的一個以上基團取代的Cp6烷基)、可以由選自G2組的一個以上基團取代的氨基、-H或_R3(其中，A和B中的至少一個表示除-H和-R3以外的基團)，R3:相同或相互不同，表示可以由選自由-OH和滷素組成的組中的一個以上基團取代的Cp6烷基、滷素或-(HCh烷基)，R4表示由選自G1組的一個以上基團取代的Cp6烷基，η表示1或2，G1組表示由-NHCO2Rz、-NH2、-NHCORz、-NHCO-(環烷基)、-NHCO-(芳基)、-NHS02Rz、可以由15個CV6烷基取代的1，3-二氧雜環戊烷-4-基、-0!1、-00)鏟、-0鏟、-0)2妒、-0)2!1、-CONHRz和-CON(Rz)2組成的組，G2組表示由-CO2Rz和-Rz組成的組，Rz相同或相互不同，表示可以由選自由-OH和-0C0-(C1^烷基)組成的組中的一個以上基團取代的Cp6烷基。下同)另外，本發明涉及GPR40受體激動劑或胰島素分泌促進劑，其含有式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽。另外，本發明涉及糖尿病的預防和/或治療用醫藥組合物，其含有式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽，即，涉及糖尿病的預防和/或治療劑，其含有式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽。另外，本發明涉及式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽在製備胰島素分泌促進劑或糖尿病的預防和/或治療用醫藥組合物中的應用；以及胰島素分泌促進方法或糖尿病的預防和/或治療方法，包括給予患者有效量的式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽。即，(1)一種醫藥組合物，其含有式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽及製藥學上容許的賦形劑。(2)一種GPR40激動劑，其含有式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽。(3)一種胰島素分泌促進劑，其含有式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽。(4)一種糖尿病的預防和/或治療用醫藥組合物，其含有式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽。(5)式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽在製備胰島素分泌促進劑或糖尿病的預防和/或治療藥中的應用。(6)一種胰島素分泌促進方法或糖尿病的預防和/或治療方法，其包含給予患者有效量的式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽。發明效果式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽，具有GPR40受體激動作用，可以作為胰島素分泌促進劑、糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)及其臨界型(糖耐量/空腹血糖值異常))、以及肥胖等GPR40參與的疾病的預防和/或治療劑使用。具體實施例方式本發明提供[1]式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽。formulaseeoriginaldocumentpage12(式中的符號表示以下含義。L1和L3相同或相互不同，表示CH或N，1^2:表示0或朋，R1表示-H或Cp6烷基，R2表示式(II)或式(III)的基團，formulaseeoriginaldocumentpage12L4:表示CH或N，A和B:相同或相互不同，表示-0-(由選自G1組的一個以上基團取代的Cp6烷基)、可以由選自G2組的一個以上基團取代的氨基、-H或-R3(其中，A和B中的至少一個表示除-H和-R3以外的基團)，R3:相同或相互不同，表示可以由選自由-OH和滷素組成的組中的一個以上基團取代的Cp6烷基、滷素或-(HCh烷基)，R4表示由選自G1組的一個以上基團取代的Cp6烷基，η表示1或2，G1組表示由-NHCO2Rz、-NH2、-NHCORz、-NHCO-(環烷基)、-NHCO-(芳基)、-NHSO2Rz、可以由15個CV6烷基取代的1，3-二氧雜環戊烷-4-基、-0!1、-00)鏟、-0鏟、-0)2妒、-0)2!1、-CONHRz和-CON(Rz)2組成的組，G2組表示由-CO2Rz和-Rz組成的組，Rz:相同或相互不同，表示可以由選自由-OH和-0C0-(Cp6烷基)組成的組中的一個以上基團取代的Cp6烷基)[2]上述[1]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，L3*CH，R1為-H或甲基，R2為式(II)的基團，A或B中的任意一個為-0-(由選自G1組的一個以上基團取代的CV6烷基)，Α或B中的另外一個為-H或-R3，R3相同或相互不同、並且表示可以由一個以上的滷素取代的甲基、滷素或-0-甲基。[3]上述[2]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，A或B中的任意一個為-0-(由選自由-NHC0Rz、-NHCO-(環烷基)、-OH和-ORz組成的組中的一個以上基團取代的Cp6烷基)，Rz為可以由一個以上-OH取代的CV6烷基，A或B中的另外一個為-H、甲基或滷素。[4]上述[3]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，R3為甲基。[5]上述[4]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，R1為甲基。[6]上述[5]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，A或B中的任意一個為-H,η為2。[7]上述[5]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，A或B中的任意一個為甲基或滷素，η為1。[8]上述[6]或[7]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，A為-0_(由選自由-NHC0Rz、-NHCO-(環烷基)、-OH和-ORz組成的組中的一個以上基團取代的C^6烷基)。[9]上述[8]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，A為-0-(由一個以上-OH取代的Cp6烷基)。[10]上述[9]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，L1為CH。[11]上述[10]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，L2為0。[12]上述[10]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，L2為NH。[13]上述[1]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其為2-(4-{[(4，-{[(2S)_2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2，，6，_三甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4，-{[(2R)_2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2，，6，_三甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[5，_氟-4，-(2-羥基乙氧基)-2，2，_二甲基聯苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(2_羥基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苄基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[5'-氟-4'-(2-羥基乙氧基)_2，2'-二甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'_{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(3幻-3，4-二羥基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'_{[(3幻-3，4-二羥基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4_({2，2'，6'-三甲基_4'_[3_(丙醯氨基)丙氧基]聯苯_3_基}甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{3-[(環丙基羰基)氨基]丙氧基}_2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3'-(3-羥基-3-甲基丁氧基)_2，2'二甲基聯苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(3-羥基-3-甲基丁氧基)_2，2'，5'-三甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(3-羥基-3-甲基丁氧基)_2，2'，3'-三甲基聯苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-({6-[(4'_{[(3R)-3-羥基丁基]氧基}_2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲氧基]吡啶_3-基}甲基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-({6-[(4'_{[(3S)-3-羥基丁基]氧基}_2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲氧基]吡啶_3-基}甲基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2R)_2-羥基-3-甲氧基丙基]氧基}_2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(3_羥基_3_甲基丁氧基)_2，4_二甲基吡啶_3_基]_2_甲基苄基}氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[(6-{[4'-(2-羥基乙氧基)_2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(2-羥基乙氧基)_2，2'，5'-三甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[4'-(2-羥基乙氧基)_2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{[(2S)-3-羥基-2-甲氧基丙基]氧基}_2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{[6-({[4'_(2-羥基乙氧基)-2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲基}_1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-羥基丁基]氧基}-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苄基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、或2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-羥基丁基]氧基}-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苄基]氧基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮。[14]上述[1]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其為2-(4-{[(4'_{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[5'-氟-4'_(2_羥基乙氧基)_2，2『-二甲基聯苯_3_基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(2_羥基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苄基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[5'-氟-4'_(2_羥基乙氧基)_2，2『-二甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'_{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(3幻-3，4-二羥基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、或2-(4-{[(4'_{[(3幻-3，4-二羥基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮。[15]一種醫藥組合物，其含有[1]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽以及製藥學上容許的賦形劑。[16]一種GPR40激動劑，其含有[1]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽。[17]一種胰島素分泌促進劑，其含有[1]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽。[18]一種糖尿病的預防和/或治療用醫藥組合物，其含有[1]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽。[19]上述[1]所述的化合物或其製藥學上容許的鹽在製備治療胰島素分泌促進劑或糖尿病的預防和/或治療藥中的應用。[20]一種胰島素分泌促進方法或糖尿病的預防和/或治療方法，包括給予患者有效量的[1]所述的化合物或其鹽。以下，詳細說明本發明。本說明書中，「Cm烷基」是直鏈或支鏈狀的碳原子數為1至6的烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。「滷素」表示F、Cl、Br及I。「環烷基」是指(3_1(1的飽和烴環基，例如有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。作為另一方式，為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。「芳基」是指C6_14的芳香族烴環基，例如有苯基、萘基及四氫萘基。作為另一方式，為苯基。本說明書中，「可以取代的」是指未取代或者具有1至5個取代基，作為另一方式，是指未取代或者具有1至2個取代基。「取代的」是指具有1至5個取代基，作為另一方式，是指具有1至2個取代基。另外，具有多個取代基的情況下，這些取代基可以相同也可以相互不同。本發明的某些方式如下所示。(1)(I-I)R1為-H或甲基的化合物。(1-2)作為另一方式，R1為-H的化合物。(1_3)作為再一方式，R1為甲基的化合物。(2)(2_1)R2為式(II)或式(III)的基團的化合物。(2_2)作為另一方式，R2為式(II)的基團的化合物。(3)(3-1)R2為式(II)的基團，A或B中的任意一個為_0_(由選自G1組的一個以上基團取代的CV6烷基)、A或B中的另外一個為-H或R3的化合物。(3-2)作為另一方式，R2為式(II)的基團、A或B中的任意一個為-0-(由選自-NHC0Rz、-NHC0_(環烷基)、-OH及-ORz的一個以上基團取代的Cp6烷基)、Rz為可以由一個以上的-OH取代的CV6烷基、A或B中的另外一個為-H、甲基或滷素的化合物。(3-3)作為再一方式，R2為式(II)的基團、A或B中的任意一個為-0-(由選自-NHC0Rz、-NHCO-(環烷基)、_0H及-ORz的一個以上基團取代的Cp6烷基)、RZ為可以由一個以上的-OH取代的Cp6烷基、A或B中的另外一個為-H、η為2的化合物。(3-4)作為再一方式，R2為式(II)的基團、A或B中的任意一個為_0_(由選自-NHC0Rz、-NHC0-(環烷基)、-OH及-ORz的一個以上基團取代的C^6烷基)、Rz為可以由一個以上的-OH取代的Cp6烷基、A或B中的另外一個為甲基或滷素、η為1的化合物。(3-5)作為再一方式，A為-0-(由選自-NHC0Rz、-NHCO-(環烷基)、-OH及-ORz的一個以上基團取代的CV6烷基)、RZ為可以由一個以上的-OH取代的Cp6烷基、B為-H、甲基或滷素的化合物。(3-6)作為再一方式，R2為式(II)的基團、A為-0-(由選自-NHC0Rz、-NHCO-(環烷基)、-OH及-ORz的一個以上基團取代的Cp6烷基)、Rz為可以由一個以上的-OH取代的CV6烷基、B為-H、n為2的化合物。(3-7)作為再一方式，R2為式(II)的基團、A為_0_(由選自-NHC0Rz、-NHCO-(環烷基)、_0H及-ORz的一個以上基團取代的C^6烷基)、RZ為可以由一個以上的-OH取代的Cp6烷基、B為甲基或滷素、η為1的化合物。(3-8)作為再一方式，R2為式(II)的基團、A為-0-(由一個以上的-OH取代的Cp6烷基)、Β為-H、甲基或滷素的化合物。(3-9)作為再一方式，R2為式(II)的基團，A為-0-(由一個以上的-OH取代的CV6烷基)、Β為-Η、η為2的化合物。(3-10)作為再一方式，R2為式(II)的基團、A為_0_(由一個以上的-OH取代的Cp6烷基)、Β為甲基或滷素、η為1的化合物。(4)(4_1)R2為式(II)的基團、R3相同或相互不同且為可以由一個以上的滷素取代的甲基、滷素或-0-甲基的化合物。(4-2)作為另一方式，R2為式(II)的基團、R3為甲基的化合物。(5)(5-1)L1為CH或N的化合物。(5-2)作為另一方式，L1為CH的化合物。(5_3)作為再一方式，L1為N的化合物。(6)(6-1)L2為0或NH的化合物。(6-2)作為另一方式，L2為0的化合物。(6-3)作為再一方式，L2為NH的化合物。(7)(7-1)L3為CH或N的化合物。(7_2)作為另一方式，L3為CH的化合物。(7_3)作為再一方式，L3為N的化合物。(8)(S-I)R2為式(II)的基團，L4為CH或N的化合物。(8-2)作為另一方式，R2為式(II)的基團、L4為CH的化合物。(8-3)作為再一方式，R2為式(II)的基團、L4為N的化合物。(9)上述(1)至(8)中所述的各基團中不矛盾的任意兩個以上的組合的化合物。作為本發明中包含的化合物，可以列舉以下化合物2-(4-{[(4'_{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[5'-氟-4'_(2_羥基乙氧基)_2，2『-二甲基聯苯_3_基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(2_羥基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苄基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[5'-氟-4'-(2-羥基乙氧基)_2，2'-二甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'_{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(3幻-3，4-二羥基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'_{[(3幻-3，4-二羥基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮。另外，作為本發明中包含的化合物的另一方式，可以列舉以下化合物2-[4_({2，2'，6'-三甲基_4'_[3_(丙醯氨基)丙氧基]聯苯_3_基}甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{3-[(環丙基羰基)氨基]丙氧基}_2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3'_(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2，2'-二甲基聯苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(3-羥基-3-甲基丁氧基)_2，2'，5'-三甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(3-羥基-3-甲基丁氧基)_2，2'，3'-三甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-({6-[(4'-{[(3R)_3-羥基丁基]氧基}_2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基)甲氧基]吡啶_3-基}甲基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-({6-[(4'_{[(3S)-3-羥基丁基]氧基}_2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]吡啶_3-基}甲基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2R)_2-羥基-3-甲氧基丙基]氧基}_2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(3_羥基_3_甲基丁氧基)_2，4_二甲基吡啶_3_基]_2_甲基苄基}氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[(6-{[4'-(2-羥基乙氧基)_2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(2-羥基乙氧基)_2，2'，5'-三甲基聯苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[4'-(2-羥基乙氧基)_2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{[(2S)-3-羥基-2-甲氧基丙基]氧基}_2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{[6-({[4'_(2-羥基乙氧基)-2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲基}_1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-羥基丁基]氧基}-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苄基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-羥基丁基]氧基}-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苄基]氧基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮。式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽(以下有時記作「式(I)的化合物」)，根據取代基的種類有時存在其它互變異構體或幾何異構體。本說明書中，有時僅記載這些異構體的一種形式，但是，本發明也包含這些異構體，也包括異構體的拆分產物、或者它們的混合物。另外，式(I)的化合物有時具有不對稱碳原子或軸不對稱，基於此能夠存在(R)異構體、(S)異構體等光學異構體。本發明包括這些光學異構體的混合物或其拆分產物的全部。另外，本發明中也包含式(I)的化合物的藥理學上容許的前藥。藥理學上容許的前藥，是具有通過溶解分解或在生理學條件下能夠轉變為式(I)的化合物的氨基、羥基、羧基等的基團的化合物。作為形成前藥的基團，可以列舉例如Prog.Med.，5，2157-2161(1985)、「醫薬品乃開発」(廣川書店、1990年)第7卷分子設計163-198中記載的基團。另外，式(I)的化合物根據取代基的種類有時還形成酸加成鹽或與鹼形成的鹽，所述鹽在作為製藥學上容許的鹽的範圍內包含在本發明中。具體地，可以列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸、或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯甲醯酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬氨酸、穀氨酸等有機酸的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機鹼的鹽；與乙醯亮氨酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物的鹽或銨鹽等。另外，本發明也包含式(I)的化合物及其製藥學上容許的鹽的各種水合物或溶劑化物以及多晶型物。另外，本發明也包含用各种放射性或非放射性同位素標記後的化合物。(製造方法)式(I)的化合物及其製藥學上容許的鹽，可以利用基於其基本骨架、或者取代基種類的特徵，應用各種公知的合成法來製造。此時，根據官能團的種類，在原料或中間體的階段將該官能團置換為適當的保護基(容易轉變為該官能團的基團)有時在製造技術方面有效果。作為這樣的保護基，可以列舉例如'J一>(Greene)及t/々？」(Wuts)著、"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版、1999年)」中記載的保護基等，可以根據它們的反應條件適當選擇使用。通過這樣的方法導入該保護基進行反應後，根據需要除去保護基，由此能夠得到所需的化合物。另外，式(I)的化合物的前藥，可以通過與上述保護基同樣地在原料或中間體階段導入特定的基團或者通過使用所得到的式(I)的化合物進一步進行反應來製造。反應通常可以應用酯化、醯胺化、脫水等本領域技術人員公知的方法來進行。以下，對式(I)的化合物的代表性製造方法進行說明。各製法可以參考該說明附帶的參考文獻來進行。另外，本發明的製造方法不限於以下列舉的例子。製法1環化反應XXZ--RkA^i(1)(I)0(式中，Lv表示離去基團。下同)本製法是通過使用化合物(1)與化合物(2)的環構築反應製造本發明的化合物(I)的方法。作為Lv的離去基團，優選氯、溴等滷素，甲氧基、乙氧基等烷氧基。反應可以通過使用等量或者一方過量的化合物(1)和化合物(2)，在乙醚、四氫呋喃(THF)、二氧雜環己烷或二甲氧基乙烷(DME)等醚類、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷或氯仿等滷代烴類、苯、甲苯或二甲苯等芳烴類等溶劑中，在冷卻下、室溫下或加熱下進行。化合物(1)除了羥氨基以外還具有羥基時，羥基有時被氨基甲醯化。氨基甲醯基的除去可以通過本領域技術人員在脫氨基甲醯化中通常使用的方法進行。例如，可以在甲醇、乙醇等醇類或水等溶劑中，使用甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉等鹼，在冷卻下、室溫下或加熱下進行。製法2:偶聯反應formulaseeoriginaldocumentpage20(式中，Lv1和Lv2中的任意一個表示滷素或三氟甲磺醯氧基，另一個表示-B(OH)2、-B(OR0)2或-Sn(C1^6烷基)3，R0表示C1^烷基，或者兩個R°成為一體表示C2_6亞烷基。下同)本製法是通過化合物(3)與化合物(4)的偶聯反應製造本發明化合物(I)的方法。反應可以通過使用四(三苯膦)鈀、醋酸鈀等鈀絡合物作為催化劑，在醚類、醇類、滷代烴類、芳烴類或水等溶劑中、或者它們的混合溶劑中，在冷卻下、室溫下或加熱下，使用等量或者一方過量的化合物(3)和化合物(4)來進行。另外，在碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鈉等鹼或氯化鋰、溴化鋰等鋰鹽的存在下進行反應，在使反應順利進行方面有時是有利的。製法3還原氨基化formulaseeoriginaldocumentpage20本製法是通過使用化合物(6)將化合物(5)還原氨基化來製造本發明化合物(I-a)的方法。反應可以通過使用等量或者一方過量的化合物(5)和化合物(6)，在還原劑的存在下，在對反應惰性的溶劑中，在_45°C加熱回流下、優選0°C室溫下，通常攪拌0.1小時至5天來進行。在此，作為溶劑，可以列舉例如醇類、醚類或者它們的混合物。作為還原齊U，可以列舉氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。有時優選在分子篩等脫水齊IJ、或者醋酸、鹽酸、鈦(IV)異丙氧化物絡合物等酸存在下進行反應。根據反應能夠穩定地將作為中間體在反應體系內生成的亞胺體分離時，可以在得到該亞胺體後另外進行還原反應。[文獻]A.R.Katritzky及R.J.K.Taylor著、"ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationsII，，、第2卷、ElsevierPergamon、2005年日本化學會編「実験化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)製法4其它製法另外，式(I)的幾個化合物可以由如上得到的本發明化合物通過將公知的醯胺化、氧化、水解等本領域技術人員通常可以採用的步驟任意組合來製造。例如，以下的反應是適合的。4-1醯胺化醯胺化合物可以通過羧酸化合物與胺化合物的反應來得到。該反應中，使用等量或者一方過量的羧酸化合物和胺化合物，將它們的混合物在縮合劑的存在下、在對反應惰性的溶劑中、在冷卻下加熱下、優選_20°C60°C下，通常攪拌0.1小時5天。作為在此可以使用的溶劑的例子，沒有特別限制，可以列舉芳烴類、滷代烴類、醚類、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMS0)、二甲基乙醯胺(DMA)、乙酸乙酯、乙腈或水、以及它們的混合物。作為縮合劑的例子，可以列舉1-(3_二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺(EDCI)或其鹽、二環己基碳二亞胺、1，1』_羰基二咪唑、二苯基磷醯胺、三氯氧磷等，但是不限於這些。有時為了順利地反應而優選使用添加劑(例如1-羥基苯並三唑)。有時在三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-乙基嗎啉等有機鹼、或者碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機鹼的存在下進行反應在使反應順利進行方面是有利的。另外，也可以採用在將羧酸化合物變換為反應性衍生物後與胺化合物反應的方法。作為羧酸的反應性衍生物的例子，可以列舉與三氯氧磷、亞硫醯氯等滷化劑反應得到的醯滷，與氯甲酸異丁酯等反應得到的混合酸酐、與ι-羥基苯並三唑等縮合而得到的活性酯等。這些反應性衍生物與胺化合物的反應可以在滷代烴類、芳烴類、醚類等對反應惰性的溶劑中，在冷卻下加熱下、優選-200C600C下進行。4-2氧化通過用各種氧化劑氧化硫化物的S原子，可以製造亞碸化合物或碸化合物。反應例如可以使用等量或過量的間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、過氧化氫、戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑(1，1，1_三乙醯氧基-1，1_二氫-1，2-苯碘醯-3(IH)-酮)等作為氧化劑，在滷代烴類、乙酸、水等溶劑中，在冷卻下、室溫下或加熱下進行。4-3水解通過將具有酯基的化合物水解，能製造具有羧基的化合物。例如，在芳烴類、醚類、滷代烴類、醇類、DMF、DMA、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMS0、吡啶、水等對反應惰性的溶劑中，在硫酸、鹽酸、氫溴酸等無機酸、甲酸、乙酸等有機酸等酸存在下；或者在氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氨等鹼存在下，在冷卻下或加熱下進行。(原料化合物的製法)本發明化合物的製造中使用的原料，例如，可以通過下述的方法、後述的製造例記載的方法、公知的方法或者對本領域技術人員而言已知的方法、或者它們的變形方法來製造。原料合成原料合成1:0-烷基化formulaseeoriginaldocumentpage22(式中，Lv3表示-OH或滷素、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等離去基團。下同)本製法是用化合物(7)將化合物(8)0-烷基化而得到化合物(9)的製法。使用Lv3為-OH的化合物(7)時，可以通過本領域技術人員通常使用的光延反應進行。例如，可以使用由三丁基膦、三苯基膦等磷化合物和偶氮二甲酸二乙酯、1，1』_(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羰基化合物製備的活化劑或氰基亞甲基三正丁基膦等試劑，在滷代烴類、醚類、芳烴類等溶劑中，在冷卻下、室溫下或加熱下進行。在Lv3為滷素、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等離去基團的化合物(7)的情況下，例如，可以在碳酸鉀、碳酸銫、甲醇鈉、氫化鈉等鹼的存在下，使用等量或者一方過量的化合物(7)和化合物(8)，在滷代烴類、醚類、芳烴類等、DMF等溶劑中，在冷卻下、室溫下或加熱下進行。原料合成2RsV1^lTlI_-R^-^V^Vl？HR1lOiY0第一步驟R1KXJ(10)H(U)H--r2"J^^LVL、？H第二步驟r1(1)第一步驟肟化本步驟是將化合物(10)肟化而得到化合物(11)的步驟。肟化可以應用本領域技術人員通常使用的方法。例如，可以使用等量或者一方過量的化合物(10)與羥胺或其鹽，在醇類、乙酸、吡啶、水等溶劑中，在冷卻下、室溫下或加熱下進行。根據化合物的種類，如果加入醋酸鈉、對苯甲磺酸等，有時對反應的進行有利。第二步驟還原本步驟是將化合物(11)還原而得到化合物(1)的步驟。肟的還原反應可以應用本領域技術人員通常使用的肟的還原方法。例如，可以使用等量或者一方過量的化合物(11)和硼烷-吡啶絡合物、氰基硼氫化鈉等還原劑，在醚類、醇類、芳烴類等、乙酸等溶劑中，在冷卻下、室溫下或加熱下進行。式(I)的化合物可以作為游離化合物、其製藥學上容許的鹽、水合物、溶劑化物、或者多晶型物來進行分離和純化。式(I)的化合物的製藥學上容許的鹽可以通過常規的成鹽反應來製造。分離和純化可以應用萃取、分級結晶、各種分級色譜法等通常的化學操作進行。各種異構體可以通過選擇適當的原料化合物來製造，或者可以利用異構體間的理化性質差異來分離。例如，光學異構體通過一般的光學拆分法(例如，衍生為與光學活性鹼或酸的非對映異構體鹽的分級結晶或者使用手性柱的色譜法等)，能得到光學上純的異構體。另外，也可以由適當的光學活性的原料化合物來製造。式(I)的化合物的藥理活性通過以下的試驗確認。另外，如果沒有特別說明，以下所示的試驗例可以根據公知的方法實施，在使用市售的試劑或試劑盒等時可以根據市售品的說明書來實施。試驗方法1:GPR40激動活性測定)人GPR40的克降按照以下所示的順序，以人基團組DNA(Clontech公司)為模板，通過PCR法取得GPR40的全長序列。使用由序列編號1表示的鹼基序列構成的寡核苷酸作為正向引物，使用由序列編號2表示的鹼基序列構成的寡核苷酸作為反向引物。另外，在前述正向引物和反向引物各自的5』末端附加有包含XbaI識別位點的鹼基序列。PCR使用TaqDNA聚合酶(ExTaqDNApolymerase；夕力，4才公司)，在5%的DMSO存在下，將由94°C(15秒)/55°C(30秒)/72°C(1分鐘)構成的循環重複30次。結果，約0.9kbp的DNA片段擴增。將該DNA片段用XbaI消化後，插入到質粒pEF-BOS-dhfr(NucleicAcidsResearch,18，5322，1990)的XbaI位點，由此得到質粒pEF-B0S-dhfr-GPR40。使用DNA測序儀(ABI377DNASequencer；AppliedBiosystems公司)，通過雙脫氧終止法確定質粒pEF-B0S-dhfr-GPR40中GPR40基團的鹼基序列。GRP40基團的鹼基序列是序列編號3表示的鹼基序列。序列編號3表示的鹼基序列具有903個鹼基的開放讀碼框架(ORF)，由該ORF預測的胺基酸序列(300個胺基酸)是由序列編號4表示的胺基酸序列。ii)GRP40穩定表達細胞的取得使用CHOdhfr—細胞(二氫葉酸還原酶(dhfr)基團缺失的CHO細胞)作為表達GRP40蛋白的細胞。另外，使用前述i)中得到的pEF-B0S-dhfr-GPR40作為用於表達GRP40蛋白的表達質粒。在6孔板(旭〒々7^，^公司)中將CHOdhfr—細胞在含有10%胎牛血清(FCS)的αMEM培養基中播種並培養一夜使得8090%融合後，使用轉染試劑(Lipofectamine2000；Invitrogen公司)在每個孔中基因轉導2μg的質粒pEF-B0S-dhfr-GPR40。從基因轉導開始培養24小時後，稀釋細胞並重新播種。此時，由含有10%FCS的αMEM培養基變為含有10%FCS但是不含核酸的αMEM培養基。培養20天後，分別回收所形成的細胞群落並進行培養，取得穩定表達GRP40的CHO細胞。從中選擇與作為內源性配體的油酸、亞油酸的反應性高的細胞。iii)GRP40激動活性測定以細胞內鈣濃度的變動為指標，用FLITR(註冊商標；MolecularDevice公司制)測定。以下，對試驗方法進行說明。將表達人GPR40的CHO細胞株以每孔6XlO3個播種在384孔黑色板夕卜、八〒,W」>公司制)中，並在CO2溫育箱中培養一夜。發光色素使用Calcium-3分析試劑盒(MolecularDevice公司制)，在一瓶中溶解於HBSS-HEPES緩衝液(pH7.4、1XHBSS、20mMHEPES、Invitrogen公司)IOml中。將丙磺舒(Probenecid)(Sigma公司)35.68mg用IMNaOH250μ1溶解後，加入250μ1HSBB-HEPES緩衝液進行調節。螢光色素溶解通過每板混合16mlHBSS-HEPES緩衝液、640μ1螢光色素、32μ1丙磺舒來製備。除去板的培養基，每孔注入40μ1螢光色素溶液後，在室溫下溫育2小時。被檢化合物用DMSO溶解後，用HBSS-HEPES緩衝液稀釋，向板中注入10μ1，開始反應，通過FLira測定細胞內鈣濃度的變動。通過測定1分鐘後的螢光強度變化的用量反應曲線，計算被檢化合物的EC5tl值。結果，本發明化合物顯示了GPR40激動活性作用。關於本發明化合物中的幾個化合物，將其EC5tl值列於表1中。Ex表示實施例化合物的編號。表1ΕΟ50(μΜ)ExΕΟ50(μΜ)ExΕΟ50(μΜ)70.41610.094890.11210.60630.38940.64260.41680.022960.19270.23690.069970.19310.069700.0701010.23320.068740.321020.23440.19800.251070.093450.28810.161190.81560.82840.28600.16850.42試驗方法2使用ΜΙΝ6細胞的胰島素分泌促進作用使用作為小鼠胰β細胞株的ΜΙΝ6細胞，研究被檢化合物的胰島素分泌促進作用。以下說明試驗方法。將ΜΙΝ6細胞播種到96孔板中以達到5XIO4個/孔(200μ1)。培養基使用含有10%FBS,55μM的2-巰基乙醇、100U/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素的DMEM(25mM葡萄糖)。2天後用移液器除去培養基，用加熱至37°C的含有2.8mM葡萄糖的KRB-HEPES(116mMNaCl,4.7mMKClU.2mMKH2PO4U.2mMMgS04、0.25mMCaCl2,25mMNaHC03、0.005%無FFA的BSA、24mMHEPES(pH7.4))200μ1洗滌一次，再次加入相同的緩衝液200μ1，在37°C下溫育1小時。用移液器除去上述緩衝液，再次用緩衝液洗滌(200μ1)後，將在含有2.8mM或22.4mM葡萄糖的KRB-HEPES中添加了預定濃度的被檢化合物的溶液在各孔中各加入100μ1，並在37°C下溫育2小時。分取上述試樣，稀釋100倍，使用胰島素RIA試劑盒(7*~Λ公司)對胰島素濃度進行定量。其結果是，本發明中幾個化合物在本試驗中顯示了120%以上的胰島素分泌促進作用，確認了本發明化合物具有優良的胰島素分泌促進作用。試驗方法3正常小鼠單次經口糖負荷試驗使用正常小鼠，對被檢化合物的糖負荷後的血糖上升抑制作用進行了研究。以下說明試驗方法。將預先飼養了一周的雄性ICR小鼠(6周齡)斷食一夜，作為受試動物。將被檢化合物製成0.5%甲基纖維素懸浮液，在葡萄糖(2g/kg)負荷30分鐘前經口給用。另外，關於幾個被檢化合物，進行前採血(0分鐘的值)，測定在經口給用被檢化合物時的葡萄糖負荷後5、15、30、60、120分鐘的血糖值。對照組給用0.5%甲基纖維素。評價通過以下方法進行。(評價1)計算被檢化合物以10mg/kg經口給用時的葡萄糖負荷30分鐘時相對於對照組的血糖上升抑制率(％)。結果，本發明化合物中的幾個化合物顯示了血糖上升抑制作用，確認了本發明化合物具有優良的血糖上升抑制作用。結果如表2所示。Ex表示實施例化合物編號。表2tableseeoriginaldocumentpage25(評價2)計算將被檢化合物以10、3、1、0.3或0.lmg/kg經口給用時的葡萄糖負荷30分鐘時相對於對照組的血糖上升抑制率(％)。將血糖上升抑制率顯示為20%以上的最小給藥量、或者相對於對象組顯示出顯著(Durmet多重比較檢驗)的下降的最小給藥量作為最小有效用量(MED)。結果如表3所示。Ex表示實施例化合物編號。另外，表3中，關於帶有「以下」字樣的MED，表示未以低於所述用量進行試驗。表3tableseeoriginaldocumentpage26(評價3)由前採血時的血糖值、以及被檢化合物以30、10、3、1或0.3mg/kg經口給用時的葡萄糖負荷後5、15、30、60、120分鐘的血糖值，計算0120分鐘的血糖值的血中濃度-時間曲線下面積(AUC)，並計算相對於對照組顯示出顯著(Durmet多重比較檢驗)的下降的用量及血糖上升抑制率達到20%的用量(ED2tl值)。結果，比較化合物(國際公開第2005/087710號小冊子中記載的實施例36的化合物)在30mg/kg的用量時顯示出顯著的血糖值下降，ED2tl值為17.8mg/kg。另一方面，本發明化合物中，有以3mg/kg以下的用量即顯示出顯著的血糖值下降、ED2tl值為3mg/kg以下的化合物。從以上各試驗的結果可以看出，本發明化合物具有優良的GPR40激動作用，可以用作胰島素分泌促進劑、糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)及其臨界型(糖耐量/空腹血糖值異常))等GRP40參與的疾病的預防/治療劑。含有一種或兩種以上式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽作為有效成分的醫藥組合物，可以使用本領域中通常使用的製劑用賦形劑、製劑用載體等，通過通常使用的方法製備。給藥可以是利用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等的經口給藥，或者通過關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、栓劑、滴眼劑、眼用軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼齊U、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等非經口給藥中的任意一種形式。作為用於經口給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑。在這樣的固體組合物中，將一種或兩種以上的有效成分與至少一種惰性賦形劑例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮、和/或偏矽酸鋁鎂等混合。組合物可以根據常規方法含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂之類的潤滑劑、羧甲基澱粉鈉等崩解劑、穩定劑、助溶劑。片劑或丸劑根據需要可以由糖衣或者胃溶性或腸溶性物質的薄膜包衣。用於經口給藥的液體組合物，包括藥劑上容許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有通常使用的惰性稀釋劑、例如純化水或乙醇。該液體組合物除惰性稀釋劑以外可以含有增溶劑、潤溼劑、懸浮劑等助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。用於非經口給藥的注射劑，包括無菌的含水或不含水的溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為含水溶劑，包括例如注射用蒸餾水或生理鹽水。作為不含水的溶劑，有例如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物油、乙醇等醇類、或者聚山梨醇酯80(藥典名)等。這樣的組合物，還可以含有等滲劑、防腐劑、潤溼劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、或者助溶劑。這些物質可以通過例如除菌過濾器的過濾、混合殺菌劑或照射進行無菌化。另外，這些物質也可以在製造、使用無菌的固體組合物前溶解或懸浮於無菌的注射用溶劑中使用。作為外用劑，包括軟膏劑、硬膏劑、霜劑、凝膠劑、皮膚貼劑、噴霧劑、洗劑、滴眼劑、眼用軟膏等。含有通常使用的軟膏基劑、洗劑基劑、含水或不含水的液劑、懸浮劑、乳劑等。例如，作為軟膏或洗劑基劑，可以列舉聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、精製蜂蠟、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇、山梨糖醇倍半油酸酯等。吸入劑或鼻用劑等經黏膜劑可以使用液體或半固體狀的製劑，可以通過現有公知的方法製造。例如，可以適當添加公知的賦形劑、以及PH調節劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑齊U、穩定劑或增稠劑等。給藥可以使用適當的吸入或吹送用的裝置進行。例如，可以使用定量吸入給藥裝置等公知的裝置或者噴霧器，以化合物單獨或者處方混合物粉末的形式給藥，或者與醫藥上可容許的載體組合後以溶液或懸浮液的形式給藥。乾燥粉末吸入器可以用於單次或多次給藥，可以使用乾燥粉末或含粉末膠囊。或者，可以是使用適當的推動劑例如氯氟烴、氫氟烴或二氧化碳等適當的氣體的加壓氣溶膠噴霧等形式。通常，經口給藥時，每天的給藥量根據體重，以約0.0001mg/kg約50mg/kg、優選約0.OOlmg/kg約10mg/kg、進一步優選約0.01mg/kg約lmg/kg為適當，可以將其一次或者分二至四次給用。靜脈給藥的情況下，每天的給藥量根據體重，以約0.000lmg/kg約3mg/kg、優選約0.000lmg/kg約0.3mg/kg為適當，可以一天一次或分數次給藥。給藥量考慮症狀、年齡、性別等，根據各種情況適當確定。式⑴的化合物可以與認為前述式⑴的化合物顯示出有效性的疾病的各種治療劑或預防劑聯用。該聯用可以同時給藥、或者分別地連續給藥或以所需的時間間隔給藥。同時給藥的製劑可以是配合劑也可以分別製劑化。作為可以聯用的藥劑，可以列舉胰島素、GLP-I受體激動劑、SU製劑、DPP4抑制劑、α-糖苷酶抑制劑、SGLT抑制劑、雙胍劑及胰島素抗性改善劑，具體而言，可以列舉艾塞那肽(Byetta)、格列本脲(Glibenclamide)、格列美脲(glim印iride)、西他列汀(Sitagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)、二甲雙胍(Metformin)及吡格列酮(Pioglitazone)等藥劑。實施例以下，基於實施例對式(I)的化合物的製造方法進一步詳細說明。本發明不限於下述實施例所記載的化合物。另外，原料化合物的製法如製造例所示。另外，式(I)的化合物的製造方法不限於以下所示的具體實施例的製造方法，式(I)的化合物也可以通過將這些製造方法組合或者通過本領域技術人員已知的方法製造。另外，實施例、製造例及後述表中，使用以下縮寫。PEx製造例編號、Ex實施例編號、Structure結構式(結構式中有HCl或H2SO4時，該化合物分別表示鹽酸鹽或硫酸鹽)、Syn製造法(僅有數字時表示同樣製造的化合物的實施例編號，數字前有P時表示同樣製造的化合物的製造例編號)、Data理化數據(NMRl:DMS0_d6中的1HNMR中的δ(ppm)、NMR2CDCl3中的1HNMR中的δ(ppm)、NMR3=CD3OD中的1HNMR中的δ(ppm),FAB+=FAB-MS[M+H]\FAB-=FAB-MS[M-H]\ESI+:ESI_MS[M+H]+、ESI-:ESI_MS[Μ-ΗΓ、APCI+=APCI-MS[M+H]\APCI-=APCI-MS[M-H]\EI:EI_MS[M]+、CI:CI_MS[M+H]+、Me甲基、Et乙基、Boc叔丁氧羰基、TBS叔丁基二甲基甲矽烷基、Ac乙醯基。製造例1在冰冷卻下向[5_(羥甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.13g)、三乙胺(5.3ml)和DMSO(15ml)的混合物中滴加三氧化硫-吡啶絡合物(3.02g)的DMSO(15ml)溶液，並在室溫下攪拌4.5小時。向反應混合物中加水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到(5-甲醯基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯2.OOg0製造例2向(5-甲醯基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.99g)、THF(20ml)和甲醇(20ml)的混合物中滴加羥胺鹽酸鹽(747mg)和乙酸鈉(955mg)的水溶液(4ml)，並在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。在所得殘渣中加入乙酸(50ml)和氰基硼氫化鈉(4.90g)並在室溫下攪拌27小時。將反應混合物用氯仿稀釋，加入IM氫氧化鈉水溶液而使其呈鹼性後，用氯仿-甲醇(41)萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘渣用矽膠柱層析法(氯仿_甲醇)純化，在所得固體(0.79g)中加入THF(IOml)和氯羰基異氰酸酯(0.293ml)並在室溫下攪拌1.5小時，過濾析出的固化並在減壓下加熱乾燥，由此得到{5-[(3，5_二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽805mg。製造例3在{5_[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽(773mg)的甲醇(5ml)溶液中加入4M氯化氫二氧雜環己烷溶液(15ml)，並在室溫下攪拌過夜。在殘渣中加入乙酸乙酯，過濾生成的固體後，在減壓下加熱乾燥，由此得到2_[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮鹽酸鹽712mg。製造例4在室溫下向3-溴-2-甲基苯酚(2.60g)、咪唑(1.23g)和DMF(30mg)的混合物中加入叔丁基(二甲基)甲矽烷基氯化物(2.70g)，並在室溫下攪拌2天。在反應混合物中加入己烷(30ml)和水(100ml)，並用乙醚萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷)純化，得到(3-溴-2-甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基矽烷3.86g。製造例5在-75°C下向(3-溴-2-甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(3.85g)的THF(40ml)溶液中滴加1.57M正丁基鋰己烷溶液(9.0ml)。將反應混合物在-75°C下攪拌1小時。在-75°C下向反應混合物中滴加硼酸三異丙酯(3.6ml)的THF(7ml)溶液。將反應混合物在_75°C下攪拌1小時後，用3小時升溫到室溫。在反應混合物中加入甲醇(7ml)後，將反應混合物注入到IM鹽酸(30ml)中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到(3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-甲基苯基)硼酸3.05go製造例6在氮氣氣氛下，將3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(53.00g)、4，4，4』，4』，5，5，5』，5』_八甲基-2，2，-二-1，3，2-二氧硼戊環(88.IOg)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(8.12g)、三苯基膦(6.07g)、乙酸鉀(68.IOg)和二氧雜環己烷(530ml)的混合物在100°C下攪拌29小時後，放置冷卻到室溫。用硅藻土(Celite)過濾反應混合物，並用乙酸乙酯洗滌。將所得濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯54.OOgo製造例7在氮氣氣氛下，在-78°C下向叔丁基(3，5-二甲氧基苯氧基)二甲基矽烷(10.OOg)的THF(80ml)溶液中滴加1.6M正丁基鋰己烷溶液(26ml)。將反應液升溫到室溫，並在相同溫度下攪拌5小時後，再次冷卻到_78°C。之後，向反應液中滴加2-異丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(9.12ml)的THF(20ml)溶液，將反應液升溫至室溫，並在相同溫度下攪拌3小時。將反應液在冰-甲醇浴冷卻下加入乙醚(IOOml)、水(250ml)，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥後，過濾除去乾燥劑，並減壓濃縮濾液。在所得殘渣中加入甲醇(6ml)，冰冷卻後過濾固體，用少量的冷甲醇洗滌後，減壓乾燥，由此得到叔丁基[3，5-二甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環-2-基)苯氧基]二甲基矽烷6.67g。製造例8在3-(羥甲基)-6-甲基吡啶-2(IH)-酮(5.77g)的乙酸(50ml)溶液中，加入10%鈀-活性炭(50%含水品、4.42g)，在4kg/cm2的氫氣氣氛下，在室溫下攪拌1小時。用硅藻土過濾除去催化劑，並用乙醇洗滌。減壓濃縮濾液，由此得到3，6_二甲基吡啶-2(1H)_酮6.26g。製造例9在10°C左右的溫度下向3，6-二甲基吡啶-2(IH)-酮(7.23g)的乙酸(60ml)溶液中滴加溴(2.6ml)的乙酸(25ml)溶液。將反應混合物升溫到室溫，並在相同溫度下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，並在所得殘渣中緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)，之後加水(IOOml)，並用乙酸調節pH至6。過濾得到析出物，用水洗滌後，在60°C下減壓乾燥，由此得到5-溴-3，6-二甲基吡啶-2(IH)酮6.91g。製造例10在室溫下將溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯(3.OOg)、乙酸-2-羥基乙酯(1.74ml)、氫化鈉(添加約40%礦物油、642mg)和DMF(30ml)的混合物攪拌1小時。向反應混合物中加水，減壓蒸餾除去溶劑，在殘渣中加水並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，在所得殘渣中加入甲醇(15ml)、THF(15ml)、IM氫氧化鈉水溶液(15ml)並在室溫下攪拌25分鐘。在反應混合物中加入IM鹽酸(15ml)，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，並將所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醇1.59g。製造例11在氮氣氣氛下，向碳酸鈉(5.67g)、水(28ml)、4_溴_3_甲基苯酚(5.OOg)、(3_甲醯基苯基)硼酸(4.40g)、乙醇(20ml)和甲苯(40ml)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(1.54g)，在80°C下攪拌13小時後，放置冷卻至室溫。在反應混合物中加入活性炭(0.5g)，攪拌5分鐘後用硅藻土過濾，並用乙酸乙酯、水洗滌。使所得濾液分液，並用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併，並用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌後，加入無水硫酸鎂和活性炭(0.5g)。通過過濾除去乾燥劑和活性炭，並減壓濃縮濾液。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到4』-羥基-2』-甲基聯苯-3-甲醛4.42g。製造例12在氮氣氣氛下，將叔丁基[3，5_二甲基-4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧硼戊環-2-基)苯氧基]二甲基矽烷(9.49g)、3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5g)、乙酸鈀(II)(245mg)、二環己基(2，，6，-二甲氧基聯苯-2-基)膦(896mg)、磷酸三鉀(9.27g)、甲苯(IOOml)和水(IOml)的混合物在60°C下攪拌17小時。減壓蒸餾除去溶劑，在殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，並將所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到4，_{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}_2，2，，6，-三甲基聯苯-3-甲酸甲酯8.40g。製造例13在3-(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(4.OOg)的叔丁醇(40ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.84g)並在95°C下攪拌13小時。減壓蒸餾除去溶劑後，將殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此得到3-{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2，4-二甲基吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酸甲酯3.24g。製造例14在冰冷卻下向4，-甲氧基-2，2，，5，-三甲基聯苯-3-甲酸甲酯(2.70g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入氯化鋁(3.80g)，並升溫到室溫。在室溫下向反應混合物中加入十二烷-1-硫醇(4.6ml)，並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入冰中，在室溫下將混合物攪拌1小時後，進行分液。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶齊U。殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到4』-羥基-2，2』，5』-三甲基聯苯-3-甲酸甲酯2.30g。製造例15在氮氣氣氛下，在冰冷卻下在THF(40ml)中加入氫化鋰鋁(700mg)，然後緩慢地滴加4』-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2，2』_二甲基聯苯-3-甲酸甲酯(4.67g)的THF(20ml)溶液。在冰冷卻下將反應混合物攪拌2小時後，緩慢地滴加乙酸乙酯(0.4ml)、飽和氯化銨水溶液(IOml)，並在相同溫度下攪拌0.5小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(87103)的混合溶液(100ml)，並攪拌0.5小時。將混合物進行硅藻土過濾，除去不溶物。將所得濾液減壓濃縮，在所得殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(IOOml)並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，並將濾液減壓濃縮。將所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此得到(4』_{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}_2，2』-二甲基聯苯-3-基)甲醇3.74g。製造例16向(4』_{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2，2』_二甲基聯苯-3-基)甲醇(3.58g)的氯仿(70ml)溶液中加入二氧化錳(4.55g)，並在50°C下將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物升溫到60°C，並在相同溫度下攪拌11小時。用硅藻土過濾除去不溶物，並用氯仿洗滌。減壓濃縮濾液，得到4』-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}_2，2』-二甲基聯苯-3-甲醛3.39g。製造例17向3-[6-(2-羥基乙氧基)-2，4-二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醛(1.67g)的吡啶(7ml)溶液中滴加無水乙酸(1.0ml)，並在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入乙醇(2ml)，攪拌10分鐘後減壓濃縮。在所得殘渣中加入乙酸乙酯和水進行分液後，將水層再次用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用10%檸檬酸水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，並將濾液減壓濃縮。將所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此得到乙酸-2-{[5-(3-甲醯基-2-甲基苯基)-4，6-二甲基吡啶-2-基]氧基}乙酯1.48g。製造例18將2，2，-{[3，-(羥甲基)-2，，6_二甲基聯苯-3，4_二基]雙(氧代)}二乙醇(0.95g)、二氧化錳(1.25g)和THF(20ml)的混合物在50°C下攪拌12小時。向反應混合物中加入二氧化錳(1.25g)，並在60°C下攪拌12小時。向反應混合物中加入二氧化錳(2.50g)，並在60°C下攪拌4天。將不溶物通過硅藻土過濾除去後，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣用矽膠柱層析法(氯仿_甲醇)純化後，得到4』，5』-二(2-羥基乙氧基)-2，2』-二甲基聯苯-3-甲醛42mg。在室溫下向所得的4』，5』-二(2-羥基乙氧基)-2，2』-二甲基聯苯-3-甲醛(74mg)和吡啶(1.5ml)的混合物中加入無水乙酸(0.085ml)，並在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入乙醇(0.5ml)，攪拌10分鐘後加水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用IM鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到(3』-甲醯基-2』，6_二甲基聯苯-3，4-二基)雙(氧基乙烷_2，1-二基)二乙酸酯78mg。製造例19將2，2，，6，_三甲基-4，-[(2_甲基-2-丙烯-1-基)氧基]聯苯_3_甲醛(l.OOg)溶解於THF(60ml)和水(IOOml)中，在冰冷卻下依次添加4-甲基嗎啉_4_氧化物和2.5重量％的四氧化鋨叔丁醇溶液(3.Iml)。在相同溫度下攪拌30分鐘後，升溫到室溫並攪拌12小時。加入10%硫代硫酸鈉水溶液並攪拌1小時後，減壓蒸餾除去溶劑。在殘渣中加水後，用氯仿萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到4，_(2，3_二羥基-2-甲基丙氧基)_2，2，，6，-三甲基聯苯-3-甲醛1.22g。製造例20在冰冷卻下向4』-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2』-甲基聯苯-3-甲醛(2.60g)、吡啶(1.5ml)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(1.07g)和氯仿(25ml)的混合溶液中滴加無水乙酸(1.65ml)。將反應混合物升溫到室溫，並在相同溫度下攪拌11小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(IOOml)並用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，並減壓濃縮濾液。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到乙酸-3-[(3』-甲醯基-2-甲基聯苯-4-基)氧基]-1，1-二甲基丙酯1.57g。製造例21在冰冷卻下向3-{6-[(叔丁氧羰基)氨基]_2，4-二甲基吡啶_3_基}_2_甲基苯甲酸甲酯(3.20g)的THF(48ml)溶液中滴加1.OM氫化二異丁基鋁甲苯溶液(22ml)。在相同溫度下攪拌40分鐘後，在室溫下攪拌2小時。再次在冰冷卻下滴加1.OM氫化二異丁基鋁甲苯溶液(11ml)，並在室溫下攪拌12小時。在冰冷卻下，向反應混合物中加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液並攪拌10分鐘後，減壓蒸餾除去溶劑。在所得殘渣中加水並用氯仿萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥齊U，減壓蒸餾除去溶劑，得到{5-[3-(羥甲基)-2_甲基苯基]-4，6-二甲基吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁酯2.87g。製造例22在氮氣氣氛下、冰冷卻下，向THF(50ml)中加入氫化鋰鋁(1.OOg)，然後緩慢滴加3-[6-(2_乙醯氧基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苯甲酸甲酯(4.64g)的THF(40ml)溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時後，緩慢地滴加水(3.0ml)，之後添加THF(IOOml)並攪拌15分鐘。向反應混合物中加入無水硫酸鈉乾燥後，用硅藻土過濾並用THF洗滌。將所得濾液減壓濃縮，由此得到2-({5-[3-(羥甲基)-2_甲基苯基]-3，6-二甲基吡啶-2-基}氧基)乙醇的粗產物3.84g。向所得的2-({5-[3-(羥甲基)-2_甲基苯基]-3，6-二甲基吡啶-2-基}氧基)乙醇的粗產物(3.84g)的氯仿(75ml)溶液中加入二氧化錳(5.65g)，將反應混合物升溫到60°C，在相同溫度下攪拌17小時，然後放置冷卻到室溫。將不溶物通過硅藻土過濾除去，並用氯仿洗滌。將濾液減壓濃縮，所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此得到3-[6-(2_羥基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醛3.38g。製造例23向冷卻到_76°C的2-(4_{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}_2_甲基苯基)異煙酸甲酯(4.Ig)的甲苯(41ml)溶液中，在-70°C以下滴加1.OM氫化二異丁基鋁甲苯溶液(27.5ml)，並在_75°C下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入甲醇(IOml)、飽和酒石酸鉀鈉水溶液(30ml)，升溫到室溫後在室溫下攪拌1小時。通過硅藻土過濾而濾出不溶物，並減壓蒸餾除去溶劑，殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-甲基苯基)異煙醛3.09g。製造例24在冰冷卻下向2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-甲基苯基)異煙醛(3.09g)的乙醇(31ml)溶液中加入硼氫化鈉(428mg)，並在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入IM鹽酸，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑，所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-甲基苯基)吡啶-4-基]甲醇2.57g。製造例25在冰冷卻下向4』-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2，2』-二甲基聯苯-3-甲醛(3.39g)的THF(35ml)溶液中滴加1.OM四丁基氟化銨的THF溶液(11.Oml)，並在相同溫度下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(IOOml)稀釋，添加飽和氯化銨水溶液(50ml)，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，並將濾液減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到4』-羥基-2，2』-二甲基聯苯-3-甲醛2.23g。製造例26在冰冷卻下向(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(13.40g)、三乙胺(11.51ml)、乙酸乙酯(134ml)的混合物中滴加氯甲烷(5.67ml)，並在0°C下攪拌1小時。過濾出不溶物，並減壓蒸餾除去溶劑，向所得油狀物中加入4-羥基苯甲醛(9.77g)、碳酸銫(26.10g),DMF(134ml)並在50°C下攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，在殘渣中加水，用乙酸乙酯萃取，用IM氫氧化鈉水溶液洗滌三次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。在減壓蒸餾除去溶劑而得到的固體中加入己烷，過濾得到固體，並在減壓下加熱乾燥，得到4-[(3-溴-2-甲基苄基)氧基]苯甲醛8.14g。再從濾液中減壓蒸餾除去溶劑，並在減壓下加熱乾燥，得到4-[(3_溴-2-甲基苄基)氧基]苯甲醛4.37go製造例27向冰冷卻的(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(6.09g)的DMF(51ml)溶液中加入氫化鈉(添加約40%礦物油、1.21g)，並在相同溫度下攪拌25分鐘後，加入6-氯煙腈(3.50g)，並在室溫下攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，在殘渣中加水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，並將所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷_乙酸乙酯)純化，得到6-[(3-溴-2-甲基苄基)氧基]煙腈7.66g。製造例28向冷卻到-75°C的6-[(3_溴-2-甲基苄基)氧基]煙腈(8.90g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，在-70°C以下滴加1.OM氫化二異丁基鋁甲苯溶液(44ml)，並在_73°C下攪拌1.5小時。向反應混合物中加入甲醇(IOml)、飽和酒石酸鉀鈉水溶液(40ml)，升溫到室溫，通過硅藻土過濾過濾出不溶物，將濾液用水洗滌後減壓蒸餾除去溶劑。殘渣用矽膠柱層析法(己烷_乙酸乙酯)純化，由此得到6-[(3-溴-2-甲基苄基)氧基]煙醛9.Olgo製造例29在氮氣氣氛下，在冰冷卻下向(4』_{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}_2，2』，6』-三甲基聯苯-3-基)甲醇(51.50g)、4-羥基苯甲醛(21.17g)的THF(500ml)溶液中加入1，1，_(偶氮二羰基)二哌啶(47.40g)，然後滴加三丁基膦(47ml)。將反應混合物升溫到室溫，並在相同溫度下攪拌2小時。過濾除去不溶物，用THF洗滌後，減壓濃縮濾液。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷_乙酸乙酯)純化，由此得到4-[(4』_{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}_2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苯甲醛59.68g。製造例30將4-[(4，_羥基-2，2，，6，_三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苯甲醛(7.OOg)、(3_溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.77g)、碳酸銫(7.90g)和DMF(70ml)的懸浮液在60°C下攪拌13小時。減壓蒸餾除去溶劑，在殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑，得到[3-({3，-[(4-甲醯基苯氧基)甲基]-2，2，，6，-三甲基聯苯-4-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯9.20g。製造例31向4_[(4，-{[(4R)_2，2-二甲基-1，3_二氧雜環戊烷-4-基]甲氧基}_2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苯甲醛(1.23g)的THF(12.3ml)溶液中加入IM鹽酸(5ml)並在室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，向所得殘渣中加水，並用氯仿萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘渣用矽膠柱層析法(氯仿_甲醇)純化，得到4-[(4』_{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苯甲醛770mg。製造例32在冰冷卻下向4_[(4，_{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}_2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苯甲醛(770mg)及三乙胺(0.38ml)的二氯甲烷(4.0ml)溶液中加入叔丁基(二甲基)甲矽烷基氯化物(414mg)的二氯甲烷(1.6ml)溶液，並在相同溫度下攪拌1小時後，在室溫下攪拌3小時。加水及氯仿進行分液後，將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，並將所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此得到4-[(4』-{[(2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-羥基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苯甲醛350mg。製造例33在4_[(4』_{[(2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}_2_羥基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苯甲醛(350mg)及碘甲烷(0.4ml)的乙腈(3.5ml)溶液中加入氧化銀(I)(227mg)，並在60°C下攪拌13小時。過濾出固體後，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，由此得到4_[(4』_{[(2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2_甲氧基丙基]氧基}_2，2』，6，-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苯甲醛132mg。製造例34在氮氣氣氛下，在冰冷卻下向乙酸-2-{[5-(3-甲醯基-2-甲基苯基)_4，6_二甲基吡啶-2-基]氧基}乙酯(856mg)的乙醇(17ml)溶液中加入硼氫化鈉(150mg)，並在相同溫度下攪拌0.5小時。向反應混合物中緩慢地加入10%檸檬酸水溶液(20ml)並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，減壓濃縮濾液，由此得到乙酸-2-({5-[3-(羥甲基)-2-甲基苯基]-4，6-二甲基吡啶-2-基}氧基)乙酯的粗產物934mg。向所得的乙酸-2-({5-[3-(羥甲基)-2_甲基苯基]-4，6-二甲基吡啶-2-基}氧基)乙酯的粗產物(934mg)及4-羥基苯甲醛(383mg)的THF(7ml)溶液中加入三丁基膦(0.85ml)、l，l』-(偶氮二羰基)二哌啶(860mg)，並將反應混合物在室溫下攪拌11小時。過濾除去不溶物，用THF洗滌後，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷_乙酸乙酯)純化，得到乙酸-2-[(5-{3-[(4-甲醯基苯氧基)甲基]-2-甲基苯基]-4，6-二甲基吡啶-2-基}氧基)乙酯599mg。製造例35在冰冷卻下向乙酸-2-({5-[3-(羥甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}氧基)乙酯(750mg)、4-羥基苯甲醛(365mg)及三丁基膦(0.80ml)的THF(7.5ml)溶液中加入1，1』-(偶氮二羰基)二哌啶(816mg)並在室溫下攪拌3小時。過濾除去不溶物，用乙酸乙酯洗滌，然後減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到油狀物。將所得油狀物溶解於乙醇(3ml)和THF(6ml)中，加入IM氫氧化鈉水溶液(3ml)，並在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑，得到4-({3-[6-(2-羥基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基]苄基}氧基)苯甲醛850mg。製造例36在冰冷卻下向乙酸-2-{[5_氟_3』-(羥甲基)-2，2』_二甲基聯苯-4-基]氧基}乙酯(1.00g)、4-羥基苯甲醛(0.45g)、三丁基膦(0.98ml)及THF(IOml)的混合物中加入1，1』_(偶氮二羰基)二哌啶(1.OOg)，並在室溫下攪拌2天。過濾出不溶物後，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，室溫下向所得固體(1.20g)、THF(IOml)及甲醇(IOml)的混合物中加入IM氫氧化鈉水溶液(IOml)，並在室溫下攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑後，用氯仿萃取所得殘渣。將有機層用水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑後，將所得殘渣進行減壓乾燥，得到固體(0.99g)。室溫下向所得固體(0.99g)和吡啶(3ml)的混合物中加入無水乙酸(0.48ml)，並在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入乙醇(5ml)，攪拌10分鐘後，減壓蒸餾除去溶劑。向所得殘渣中加水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到乙酸-2-({5-氟-3』-[(4-甲醯基苯氧基)甲基]-2，2』_二甲基聯苯_4_基}氧基)乙酯1.OOgo製造例37在氮氣氣氛下，向5-溴-6-甲基吡啶-2-酮(2.OOg)的DMF(20ml)懸浮液中加入氫化鈉(添加約40%礦物油、468mg)，並在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物升溫到室溫後，攪拌30分鐘。室溫下向反應混合物中加入4-甲基苯磺酸-3-羥基-3-甲基丁酯(3.02g)，並攪拌2天。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液和水，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷_乙酸乙酯)純化，得到4-[(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基丁烷-2-醇2.13g。與上述製造例137的方法同樣地使用分別對應的原料製造製造例化合物38235。表430中示出製造例化合物的製造方法、結構及理化數據。實施例1向[3-({3，-[(4_甲醯基苯氧基)甲基]-2，2，，6，_三甲基聯苯_4_基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(9.IOg)的乙醇(91ml)溶液中，依次加入羥胺鹽酸鹽(1.50g)和2.8M乙酸鈉水溶液(8.4ml)，並在室溫下攪拌12小時。減壓蒸餾除去溶劑後，向殘渣中加水並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。使殘渣溶解於乙酸(91ml)中，加入氰基硼氫化鈉(2.84g)並在室溫下攪拌。向反應溶液中加入氯仿後，加入IM氫氧化鈉水溶液使其呈鹼性，進行分液操作。水層用氯仿-2-丙醇(101)萃取，將所得有機層合併，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘渣用矽膠柱層析法(氯仿-甲醇)純化，得到泡狀物。將所得泡狀物溶解於THF(136ml)中，在冰冷卻下滴加氯羰基異氰酸酯(1.53ml)，並在相同溫度下攪拌30分鐘後，升溫到室溫並攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，在所得殘渣中加水，並用氯仿萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到(3-{[3』_({4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2，，6，-三甲基聯苯-4-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯7.20g。實施例2在冰冷卻下向(3_{[3，-({4-[(3，5_二氧代-1，2，4_噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2』，6』-三甲基聯苯-4-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.20g)的乙酸乙酯(3.6ml)溶液中滴加4M氯化氫二氧雜環己烷溶液(6.lml)並攪拌1小時後，升溫到室溫並攪拌4小時。減壓蒸餾除去溶劑，過濾得到析出的固體並在減壓下加熱乾燥，由此得到2-(4-{[4，-(3_氨基丙氧基)-2，2，，6，_三甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷_3，5-二酮鹽酸鹽5.83g。實施例3在冰冷卻下向2-(4_{[4，-(3-氨基丙氧基)_2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮鹽酸鹽(500mg)、乙酸(0.082ml)、EDCI鹽酸鹽(273mg)和3H-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-醇(194mg)的DMF(7.5ml)懸浮液中滴加三乙胺(0.27ml)，並在室溫下攪拌12小時。添加N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.18ml)並攪拌10分鐘後，添加1M鹽酸並添加氯仿-2-丙醇(101)，進行分液操作。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣用矽膠柱層析法(氯仿_甲醇)純化，得到424mg泡狀物。將所得泡狀物溶解於THF(5ml)中，添加1M氫氧化鈉水溶液(0.79ml)並攪拌1小時後，減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘渣用0DS柱層析法(乙腈-水)純化，得到泡狀物。在所得泡狀物中加入乙醚並粉碎後，進行過濾，由此得到2-(4-{[4，-(3-乙醯氨基丙氧基)-2，2，，6，-三甲基聯苯_3_基]甲氧基}苄基)-3，5-二氧代-1,2,4-噁二唑烷-4-鈉鹽299mg。實施例4向2-(4-{[4，-(3_氨基丙氧基)-2，2，，6，_三甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮鹽酸鹽(800mg)的吡啶(8ml)溶液中滴加甲磺酸酐(0.8ml)。減壓蒸餾除去溶劑後，用1M鹽酸和氯仿-2-丙醇(101)萃取。將所得有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑後，將所得殘渣用矽膠柱層析法(氯仿_甲醇)純化，得到318mg泡狀物。將所得泡狀物溶解於THF(8ml)中，添加1M氫氧化鈉水溶液(0.56ml)並攪拌1小時後，減壓蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入乙醚並粉碎後，進行過濾，由此得到3,5-二氧代-2-{4-[(2，2，，6，-三甲基-4，-{3-[甲磺醯氨基]丙氧基}聯苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4_噁二唑烷-4-鈉鹽198mg。實施例5向乙酸_2-[(3-{[3，-({4-[(3，5_二氧代-1，2，4_噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2，，6，-三甲基聯苯-4-基]氧基}丙基)氨基]-2-氧代乙酯(375mg)的THF(3.75ml)溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(1.5ml)並攪拌2小時。添加1M鹽酸使pH為約5後，減壓蒸餾除去溶劑。向所得殘渣中加水並用氯仿_異丙醇(101)萃取。將所得有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑後，將所得殘渣用矽膠柱層析法(氯仿-甲醇)純化，得到278mg泡狀物。將所得泡狀物溶解於THF(3.75ml)中，加入IM氫氧化鈉水溶液(0.61ml)並攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘渣用ODS柱層析法(乙腈-水)純化，得到泡狀物。在所得泡狀物中加入乙醚並粉碎、過濾，由此得到2-[4-({4，-[3-(乙醇醯氨基)丙氧基]_2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基}甲氧基)節基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-鈉鹽220!^。實施例6向4_[(4，-{[(4R)_2，2-二甲基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基]甲氧基}_2，2，，6』-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苯甲醛(997mg)的乙醇(IOml)溶液中依次加入羥胺鹽酸鹽(ISOmg)及2.8M乙酸鈉水溶液(Iml)，並在室溫下攪拌12小時。減壓蒸餾除去溶劑，在所得殘渣中加水，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到泡狀物。在所得泡狀物中加入乙酸(5ml)及氰基硼氫化鈉(408mg)並在室溫下攪拌。在反應混合物中加入氯仿進行稀釋，加入IM氫氧化鈉水溶液使其呈鹼性，進行分液操作。將所得有機層用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(氯仿_甲醇)純化，得到泡狀物。將所得泡狀物溶解於THF(15ml)中，在冰冷卻下滴加乙氧羰基異氰酸酯(0.23ml)。在相同溫度下攪拌1小時後，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入IM氫氧化鈉水溶液(2.2ml)，並在室溫下攪拌12小時。向反應液中加入5%檸檬酸水溶液使pH為約5後，用氯仿萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷_乙酸乙酯)純化，得到2-{4-[(4』-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環戊烷_4_基]甲氧基}-2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮700mg。實施例7向2-{4_[(4，-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基]甲氧基}_2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(700mg)的THF(7ml)溶液中加入IM鹽酸(1.3ml)並在室溫下攪拌30分鐘後，在50°C下攪拌14小時。減壓蒸餾除去溶劑後，向所得殘渣中加水，並用氯仿萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘渣用矽膠柱層析法(氯仿-甲醇)純化，得到325mg泡狀物。將所得泡狀物溶解於THF(7ml)中，加入IM氫氧化鈉水溶液(0.64ml)並攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘渣用ODS柱層析法(乙腈-水)純化，得到泡狀物。向所得泡狀物中加入乙醚並粉碎、過濾，得到2-{4-[(4』-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2，，6，_三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}-3，5_二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-鈉鹽258mg。實施例8向{[3，-({4-[(3，5_二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)_2，2』，6』-三甲基聯苯-4-基]氧基}乙酸乙酯的乙醇(18ml)溶液中加入IM氫氧化鈉水溶液(7ml)，並在室溫下攪拌1.5小時。減壓蒸餾除去溶劑，在殘渣中加入IM鹽酸使其呈酸性，並用氯仿萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到{[3』-({4-[(3，5_二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2，，6，-三甲基聯苯-4-基]氧基}乙酸1.69g。實施例9將乙酸_(lS)-2-({3，-[(4-甲醯基苯氧基)甲基]-2，2，-二甲基聯苯_4_基}氧基)-1-甲基乙酯溶解於乙醇(5ml)和THF(5ml)中，加入羥胺鹽酸鹽(104mg)和乙酸鈉(142mg)的水溶液(1.5ml)，並在室溫下攪拌22小時。向反應混合物中加水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到漿狀物質。將所得漿狀物質溶解於甲醇(4ml)和THF(4ml)，加入氰基硼氫化鈉(218mg)，在冰冷卻下滴加4M氯化氫二氧雜環己烷溶液(1.7ml)。將反應混合物升溫到室溫，並攪拌5.5小時。將反應混合物進行冰冷卻，加入IM氫氧化鈉水溶液(IOml)並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑，得到漿狀物質。將所得漿狀物質的THF(5ml)溶液進行冰冷卻，加入乙氧羰基異氰酸酯(0.13ml)，並攪拌30分鐘。將反應混合物升溫到室溫，並攪拌1小時。向反應混合物中加入IM氫氧化鈉水溶液(2.5ml)並在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中加入IM鹽酸，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到漿狀物質(250mg)。將所得漿狀物質(250mg)溶解於THF(5ml)中，加入IM氫氧化鈉水溶液(0.53ml)，並在室溫下攪拌15分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，向所得殘渣中加入乙醚，過濾得到生成的固體並在減壓下加熱乾燥，得到2-{4-[(4』-{[(2S)-2-羥基丙基]氧基}_2，2』-二甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}_3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-鈉鹽225mg。實施例10在室溫下將乙酸_3-[(3』-甲醯基-2-甲基聯苯-4-基)氧基]_1，1_二甲基丙酯(50011^)、2-(4-氨基苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(320mg)和乙酸(6ml)的混合物攪拌12.5小時。向反應混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(623mg)，並在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加水，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到700mg泡狀物。將所得泡狀物(700mg)溶解於乙醇(3.5ml)和THF(3.5ml)中，加入IM氫氧化鈉水溶液(2.7ml)並將反應混合物在50°C下攪拌5小時。向反應混合物中加入IM氫氧化鈉水溶液(1.3ml)，並在50°C下攪拌1.5小時。將反應混合物放置冷卻到室溫，加入IM鹽酸使其呈弱酸性後，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到170mg飴糖狀物。將所得飴糖狀物(170mg)溶解於THF(5ml)中，加入IM氫氧化鈉水溶液(0.35ml)並在室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，向將所得殘渣中加入乙醚，過濾得到生成的固體後，在減壓下加熱乾燥，由此得到2-[4-({[4』-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2』-甲基聯苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-鈉鹽140mg。實施例11在室溫下將乙酸_2-[(3』-甲醯基_2，2』-二甲基聯苯-4-基)氧基]乙酯(600mg)、2-(4-氨基苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮(478mg)和乙酸(7.5ml)的混合物攪拌20.5小時。向反應混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(814!1^)，並在室溫下攪拌40.5小時。向反應混合物中加水，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到泡狀物。將所得泡狀物溶解於甲醇(6ml)中，加入甲醇鈉(415mg)並在50°C下攪拌7小時。將反應混合物放置冷卻到室溫，加入10%檸檬酸水溶液，並用氯仿-2-丙醇萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷_乙酸乙酯)純化，得到570mg泡狀物。將所得泡狀物(570mg)溶解於THF(lOml)中，加入1M氫氧化鈉水溶液(1.2ml)並在室溫下攪拌10分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，向所得殘渣中加入乙醚，過濾得到生成的固體後，在減壓下加熱乾燥，由此得到2-[4-({[4』-(2-羥基乙氧基)-2，2』-二甲基聯苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-鈉鹽550!1^。實施例12在室溫下將4』-{[(4R)_2，2-二甲基-1，3_二氧雜環戊烷-4-基]甲氧基}_2，2，-二甲基聯苯-3-甲醛(49111^)、2-(4-氨基苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(359mg)和乙酸(6.5ml)的混合物攪拌20.5小時。向反應混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(61lmg)，並在室溫下攪拌40.5小時。向反應混合物中加水，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到泡狀物。將所得泡狀物溶解於THF(10ml)中，加入1M鹽酸(10ml)並將反應混合物在50°C下攪拌7小時。將反應混合物放置冷卻到室溫，加入1M氫氧化鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈弱酸性後，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到370mg泡狀物。將所得泡狀物(370mg)溶解於THF(lOml)中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.75ml)並在室溫下攪拌10分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，向所得殘渣中加入乙醚，過濾得到生成的固體後，在減壓下加熱乾燥，由此得到2-[4-({[(4』_{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2』_二甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-鈉鹽250mg。實施例13向4-({3-[1-(3-羥基-3-甲基丁基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基苄基}氧基)苯甲醛(1.15g)的乙醇(20ml)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(600mg)和2.8M乙酸鈉水溶液(4ml)，並在室溫下攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮，向殘渣中加水(50ml)，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑，由此得到1.16g漿狀物質。向所得漿狀物質(1.16g)的乙醇(10ml)和THF(lOml)溶液中加入氰基硼氫化鈉(712mg)，之後，在冰冷卻下緩慢滴加4M氯化氫二氧雜環己烷溶液(5.7ml)。將反應混合物升溫到室溫，並攪拌2小時。向反應混合物中加入氰基硼氫化鈉(300mg)，之後在室溫下攪拌0.5小時。在冰冷卻下向反應混合物中加入5M氫氧化鈉水溶液(8ml)、水(30ml)，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑，由此得到1.56g漿狀物質。在冰冷卻下向所得漿狀物質(1.56g)的THF(14ml)溶液中滴加乙氧羰基異氰酸酯(0.30ml)，並在冰冷卻下攪拌15分鐘。在冰冷卻下向反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液(4.0ml)和乙醇(4ml)，升溫到室溫後，在相同溫度下靜置18小時。向反應混合物中加入1M鹽酸(50ml)，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(氯仿_甲醇)純化，將所得漿狀物質(1.43g)溶解於甲醇(4ml)中，加入1M氫氧化鈉水溶液(2.83ml)，並直接通過0DS柱層析法(乙腈-水)純化，得到433mg泡狀物。向所得泡狀物(400mg)的甲醇(30ml)溶液中加入甲醇鈉(890mg)，將反應混合物升溫到60°C並攪拌16小時。在冰冷卻下向反應混合物中加入IM鹽酸(30ml)和水(100ml)，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘渣溶解於甲醇(2ml)中，加入IM氫氧化鈉水溶液(0.65ml)。減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘渣用ODS柱層析法(乙腈-水)純化，得到泡狀物。在所得泡狀物中加入乙醚(20ml)進行粉末固體化。過濾得到固體後，用乙醚洗滌，然後在減壓下在60°C乾燥，由此得到2-[4-({3-[1-(3_羥基-3-甲基丁基)-3，5-二氧代-IH-吡唑-4-基]-2-甲基苄基}氧基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-鈉鹽22411^。實施例14在室溫下將3-[6-(3_羥基-3-甲基丁氧基)-2，4_二甲基吡啶-3-基]苯甲醛(300mg)、2-(4-氨基苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮(238mg)的乙酸(5ml)溶液攪拌12小時。向反應混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(406mg)，並在室溫下攪拌4小時。向反應混合物中加水，用氯仿萃取，將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。殘渣用矽膠柱層析法(氯仿_甲醇)純化，得到油狀物(400mg)。在室溫下向油狀物的甲醇(5.8ml)溶液中加入IM氫氧化鈉水溶液(0.75ml)，並減壓蒸餾除去溶劑。向殘渣中加入乙醚並粉末化，過濾得到粉末，在減壓下加熱乾燥，得到2_[4-({3-[6-(3-羥基-3-甲基丁氧基)_2，4-二甲基吡啶-3-基]苄基}氨基)苄基]-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-鈉鹽373mg。實施例15在乙酸(lS)-3-[(5-{3_[(4-甲醯基苯氧基)甲基]_2_甲基苯基}_6_甲基吡啶-2-基)氧基]-1-甲基丙酯的乙醇(4ml)及THF(4ml)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(71mg)和乙酸鈉(97mg)的水溶液(1ml)，並在室溫下攪拌16.5小時。向反應混合物中加水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到漿狀物質。將所得漿狀物質溶解於甲醇(3ml)及THF(3ml)中，加入氰基硼氫化鈉(149mg)並用冰冷卻，然後滴加4M氯化氫二氧雜環己烷溶液(1.2ml)。將反應混合物升溫到室溫，並攪拌3小時。將反應混合物用冰冷卻，加入IM氫氧化鈉水溶液使其呈弱酸性後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈弱鹼性，並用氯仿萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到漿狀物質。將所得漿狀物質的THF(IOml)溶液用冰-甲醇浴冷卻，加入乙氧羰基異氰酸酯(0.081ml)並攪拌30分鐘。向反應混合物中加入IM氫氧化鈉水溶液(0.30ml)，升溫到室溫並攪拌12小時。向反應混合物中加入IM鹽酸使其呈弱酸性後，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，得到漿狀物質。向所得漿狀物質的甲醇(3ml)溶液中加入甲醇鈉(40mg)，將反應混合物在60°C下攪拌2小時。向反應混合物中加入甲醇鈉(60mg)，並在60°C下攪拌2小時。將反應混合物放置冷卻到室溫，加入10%檸檬酸水溶液(10ml)，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，除去乾燥劑，並減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘渣溶解於甲醇(4ml)中，加入IM氫氧化鈉水溶液(0.30ml)，並在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用ODS柱層析法(乙腈-水)純化，得到泡狀物。向所得泡狀物中加入乙醚，過濾得到生成的固體後，在減壓下加熱乾燥，得到2-(4-{[3-(6-{[(3S)-3-羥基丁基]氧基}-2-甲基吡啶_3_基)-2-甲基苄基]氧基}苄基)-3，5_二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-鈉鹽50mg。實施例I6向4_[(2，-氯-4，-{[(4R)_2，2-二甲基-1，3_二氧雜環戊烷-4-基]甲氧基}_2_甲基聯苯-3-基)甲氧基]苯甲醛(1.22g)、乙醇(5ml)、甲醇(5ml)及THF(5ml)的混合物中滴加羥胺鹽酸鹽(218mg)、乙酸鈉(279mg)的水溶液(3ml)，並在室溫下攪拌3小時。減壓蒸餾除去溶劑，向殘渣中加水，並用氯仿萃取後，將有機層用無水硫酸鎂乾燥。向除去乾燥劑、並減壓蒸餾除去溶劑而得到的油狀物中加入氰基硼氫化鈉(775mg)和乙酸(7ml)並在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用氯仿稀釋，加入1M氫氧化鈉水溶液使其呈鹼性後，用氯仿萃取。將有機層用水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘渣用矽膠柱層析法(氯仿_甲醇)純化，向得到的650mg泡狀物中加入THF(lOml)並用冰冷卻，滴加乙氧羰基異氰酸酯(0.2ml)並在冰冷卻下短暫攪拌後在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液(2.6ml)，在室溫下攪拌25小時。減壓蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液，並用乙醚洗滌後，向水層中加入1M鹽酸使其呈弱酸性(PH5)，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化，向所得的588mg泡狀物中加入1M鹽酸(2.6ml)、THF(5ml)和甲醇(1ml)並在50°C下攪拌3小時。向反應混合物中加水，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(己烷_乙酸乙酯)純化，向所得的218mg油狀物中加入1M氫氧化鈉水溶液(0.425ml)、甲醇(3ml)和THF(3ml)並在室溫下攪拌5分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘渣用0DS柱層析法(乙腈-水)純化，得到2-{4-[(2，-氯-4，-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2_甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}_3，5_二氧代-1，2，4-噁二唑烷-4-鈉鹽148mg。實施例17將{5-[3-({4-[(3，5_二氧代-1，2，4_噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基}甲基)-2_甲基苯基]-4，6-二甲基吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽(21.9g)溶解於甲醇(10ml)中，加入4M氯化氫二氧雜環己烷溶液(4.8ml)並在室溫下攪拌13小時。減壓蒸餾除去溶劑後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至約8。過濾得到析出的固體，減壓乾燥並用乙醚洗滌，由此得到2-(4-{[3-(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苄基]氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮1.39g。實施例18向2-(4-{[3-(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基苄基]氧基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(l.OOg)的乙酸(30ml)溶液中加入{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙醛(0.53ml)並在室溫下攪拌11小時。向反應液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.98g)並攪拌6小時後，加水，並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣用矽膠柱層析法(氯仿_甲醇)純化，得到油狀物。將所得油狀物溶解於THF(10ml)中，加入5M鹽酸(2ml)並在室溫下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節PH至約7後，用氯仿-2-丙醇(101)萃取，將所得有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析法(氯仿_甲醇)純化，得到泡狀物。將所得泡狀物溶解於甲醇(10ml)中，在用冰-甲醇浴冷卻下加入1M氫氧化鈉水溶液，攪拌10分鐘後減壓蒸餾除去溶劑，用0DS柱層析法(乙腈-7JO純化，得到366mg泡狀物。向所得泡狀物的甲苯(5ml)溶液中加入己烷_2，5-二酮(0.27ml)和乙酸(0.027ml)，使用Dean-Stark裝置加熱回流14小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節PH至約7，並用氯仿萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣用矽膠柱層析法(氯仿-甲醇)純化，得到泡狀物(17mg)。向所得泡狀物中加入THF(0.2ml)和IM鹽酸(0.036ml)並攪拌10分鐘，然後減壓蒸餾除去溶劑，得到泡狀物形式的2-{4-[(3-{6-[(2-羥基乙基)氨基]-2，4-二甲基吡啶-3-基}-2-甲基苄基)氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮鹽酸鹽18mg。實施例19在冰冷卻下向2-(4-{[(4，-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}_2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(1.72g)、乙腈(8.5ml)和水(0.6ml)的混合物中緩慢地加入濃硫酸(0.18ml)和水(0.6ml)的混合物，然後在外部溫度50°C下加熱溶解。在向該溶液中緩慢地滴加乙腈(7.5ml)的同時緩慢地冷卻到室溫，確認了固體析出後，再在冰冷卻下攪拌1小時。過濾得到析出的固體，用乙腈(2ml)洗滌後，在減壓下、40°C下乾燥3小時，得到淡黃色結晶形式的2-(4-{[(4』-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮硫酸鹽1.56g。與上述實施例119的方法同樣地使用各自對應的原料製造實施例化合物20119。表3145示出實施例化合物的結構。另外，這些實施例化合物的製造方法和儀器分析數據如表4657所示。表4tableseeoriginaldocumentpage43tableseeoriginaldocumentpage44表6tableseeoriginaldocumentpage45tableseeoriginaldocumentpage46表8tableseeoriginaldocumentpage47tableseeoriginaldocumentpage48tableseeoriginaldocumentpage49tableseeoriginaldocumentpage50tableseeoriginaldocumentpage51表13tableseeoriginaldocumentpage52表14tableseeoriginaldocumentpage53tableseeoriginaldocumentpage54tableseeoriginaldocumentpage55tableseeoriginaldocumentpage56tableseeoriginaldocumentpage57tableseeoriginaldocumentpage58tableseeoriginaldocumentpage59tableseeoriginaldocumentpage60tableseeoriginaldocumentpage61tableseeoriginaldocumentpage62tableseeoriginaldocumentpage63表25tableseeoriginaldocumentpage64tableseeoriginaldocumentpage65表27tableseeoriginaldocumentpage66表28tableseeoriginaldocumentpage67tableseeoriginaldocumentpage68tableseeoriginaldocumentpage69表31tableseeoriginaldocumentpage70tableseeoriginaldocumentpage71表33tableseeoriginaldocumentpage72表34tableseeoriginaldocumentpage73tableseeoriginaldocumentpage74tableseeoriginaldocumentpage75tableseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage77tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage79tableseeoriginaldocumentpage80tableseeoriginaldocumentpage81tableseeoriginaldocumentpage82tableseeoriginaldocumentpage83表45tableseeoriginaldocumentpage84tableseeoriginaldocumentpage85tableseeoriginaldocumentpage86tableseeoriginaldocumentpage87tableseeoriginaldocumentpage88tableseeoriginaldocumentpage89tableseeoriginaldocumentpage90tableseeoriginaldocumentpage91表52tableseeoriginaldocumentpage92tableseeoriginaldocumentpage93tableseeoriginaldocumentpage94tableseeoriginaldocumentpage95tableseeoriginaldocumentpage96tableseeoriginaldocumentpage97表55tableseeoriginaldocumentpage98tableseeoriginaldocumentpage99tableseeoriginaldocumentpage100表57tableseeoriginaldocumentpage101序列表純文本以下的序列表的數字標題中記載了「人工序列」的說明。具體而言，序列表的序列編號1的序列表示的鹼基序列是人工合成的引物的鹼基序列。另外，序列表的序列編號2的序列表示的鹼基序列是人工合成的引物的鹼基序列。權利要求一種式(I)的化合物或其製藥學上容許的鹽，式中的符號表示以下含義L1和L3相同或相互不同，表示CH或N，L2表示O或NH，R1表示-H或C1-6烷基，R2表示式(II)或式(III)的基團，L4表示CH或N，A和B相同或相互不同，表示-O-(由選自G1組的一個以上基團取代的C1-6烷基)、可以由選自G2組的一個以上基團取代的氨基、-H或-R3(其中，A和B中的至少一個表示除-H和-R3以外的基團)，R3相同或相互不同，表示可以由選自由-OH和滷素組成的組中的一個以上基團取代的C1-6烷基、滷素或-O-(C1-6烷基)，R4表示由選自G1組的一個以上基團取代的C1-6烷基，n表示1或2，G1組表示由-NHCO2RZ、-NH2、-NHCORZ、-NHCO-(環烷基)、-NHCO-(芳基)、-NHSO2RZ、可以由1～5個C1-6烷基取代的1，3-二氧雜環戊烷-4-基、-OH、-OCORZ、-ORZ、-CO2RZ、-CO2H、-CONHRZ和-CON(RZ)2組成的組，G2組表示由-CO2RZ和RZ組成的組，RZ相同或相互不同，表示可以由選自由-OH和-OCO-(C1-6烷基)組成的組中的一個以上基團取代的C1-6烷基。FPA00001113402200011.tif,FPA00001113402200012.tif2.如權利要求1所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，L3為CH，!1為-H或甲基，R2為式(II)的基團，A或B中的任意一個為-0-(由選自G1組的一個以上基團取代的(V6燒基)，A或B中的另外一個為-H或-R3，R3相同或相互不同、並且表示可以由一個以上的滷素取代的甲基、滷素或-0-甲基。3.如權利要求2所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，A或B中的任意一個為-0-(由選自由-NHC0Rz、-NHC0-(環烷基)、-OH和-0RZ組成的組中的一個以上基團取代的烷基)，Rz為可以由一個以上-0H取代的(V6烷基，A或B中的另外一個為-H、甲基或滷素。4.如權利要求3所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，R3為甲基。5.如權利要求4所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，R1為甲基。6.如權利要求5所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，A或B中的任意一個為-H,n為2。7.如權利要求5所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，A或B中的任意一個為甲基或滷素，n為1。8.如權利要求6或7所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，A為-0-(由選自由-NHC0Rz、-NHC0-(環烷基)、-OH和-0RZ組成的組中的一個以上基團取代的烷基)。9.如權利要求8所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，A為-0-(由一個以上-0H取代的Cm烷基)。10.如權利要求9所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，L1為CH。11.如權利要求10所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，L2為0。12.如權利要求10所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其中，L2為NH。13.如權利要求1所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其為2-(4-{[(4』-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2，，6，_三甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4』-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[5，-氟-4，-(2-羥基乙氧基)-2，2，-二甲基聯苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(2_羥基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苄基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[5'-氟-4'-(2-羥基乙氧基)-2，2'-二甲基聯苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(3幻-3，4-二羥基丁基]氧基}-2，2基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'_{[(3幻-3，4-二羥基丁基]氧基}-2，2基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({2，2'，6'-三甲基-4'_[3_(丙醯氨基)丙氧基]聯苯_3_基}甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{3_[(環丙基羰基)氨基]丙氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3'-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2，2'二甲基聯苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、,5'-三甲基聯苯-3-基)甲,5'-三甲基聯苯-3-基)甲,6'-三甲基聯苯-3-基)甲,6'-三甲基聯苯-3-基)甲2-(4-{[4'-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2，2',5'-三甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2，2',3'-三甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-({6-[(4'-{[(3幻-3-羥基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-({6-[(4'_{[(3幻-3-羥基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'-{[(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基]氧基}-2，2',6'-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2_[4-({3-[6-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2，4-二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苄基}氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[(6-{[4'-(2-羥基乙氧基)-2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[4'-(2-羥基乙氧基)-2，2',5'-三甲基聯苯-3-基]甲氧基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[4'-(2-羥基乙氧基)-2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{4-[(4'_{[(2S)-3-羥基-2-甲氧基丙基]氧基}-2，2',6'-三甲基聯苯-3-基)甲氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-{[6-({[4'-(2-羥基乙氧基)-2，2'，6'-三甲基聯苯_3_基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲基}_1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-羥基丁基]氧基}_2，4-二甲基吡啶_3_基)-2-甲基苄基]氨基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、或2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-羥基丁基]氧基}_2，4-二甲基吡啶_3_基)-2-甲基苄基]氧基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮。14.如權利要求1所述的化合物或其製藥學上容許的鹽，其為2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({[5'-氟-4'-(2-羥基乙氧基)-2，2'-二甲基聯苯_3_基]甲基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-[4-({3-[6-(2_羥基乙氧基)-2，5_二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苄基}氨基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[5'-氟-4'-(2-羥基乙氧基)-2，2'二甲基聯苯_3_基]甲氧基}苄基)-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(2幻-2，3-二羥基丙基]氧基}-2，2'，5'-三甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)_1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮、2-(4-{[(4'-{[(3幻-3，4-二羥基丁基]氧基}-2，2'，6'-三甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮、或2-(4-{[(4'_{[(3幻-3，4-二羥基丁基]氧基}-2，2',6'-三甲基聯苯-3-基)甲基]氨基}苄基)-1，2，4_噁二唑烷-3，5-二酮。15.一種醫藥組合物，其含有權利要求1所述的化合物或其製藥學上容許的鹽以及製藥學上容許的賦形劑。16.一種GPR40激動劑，其含有權利要求1所述的化合物或其製藥學上容許的鹽。17.一種胰島素分泌促進劑，其含有權利要求1所述的化合物或其製藥學上容許的鹽。18.一種糖尿病的預防和/或治療用醫藥組合物，其含有權利要求1所述的化合物或其製藥學上容許的鹽。19.權利要求1所述的化合物或其製藥學上容許的鹽在製備胰島素分泌促進劑或糖尿病的預防和/或治療藥中的應用。20.一種胰島素分泌促進方法或糖尿病的預防和/或治療方法，包括給予患者有效量的權利要求1所述的化合物或其鹽。全文摘要本發明提供作為具有GPR40受體激動作用的醫藥、特別是作為胰島素分泌促進劑、糖尿病的預防和/或治療劑有用的化合物。本發明人對於具有GPR40受體激動作用的化合物進行了研究，確認了特徵為在噁二唑烷二酮環的2位上具有通過連接基與苯基等取代基結合的苄基等取代基的噁二唑烷二酮化合物或其製藥學上容許的鹽具有優良的GPR40受體激動活性，從而完成了本發明。本發明的噁二唑烷二酮化合物具有優良的胰島素分泌促進作用、血糖上升抑制作用，可以作為胰島素分泌促進劑或糖尿病的預防和/或治療劑使用。文檔編號C07D271/06GK101835763SQ200880113158公開日2010年9月15日申請日期2008年10月22日優先權日2007年10月24日發明者倉本和幸,吉田茂,土屋和之,大貫圭,巖崎史良,曾我孝利,根來賢二,黑崎壽夫申請人:安斯泰來製藥株式會社