3-酮HMG-CoA還原酶抑制劑的製作方法

2023-06-04 04:52:06 3

專利名稱：3-酮HMG-CoA還原酶抑制劑的製作方法
已知血膽固醇過多症是局部缺血性心血管疾病如動脈硬化的一種主要的危險因素。膽汁酸多價螯合劑已被用於治療該種疾病;看來它們具有中等效果，但用量很大，即每次需用幾克，也不很可口。
市售的MEVACORTM(lovastatin)是一組非常有效的抗血膽固醇過多症藥劑中的一種，它們通過抑制β-羥-β-甲基戊二酸單醯輔酯A(HMG-CoA)還原酶，進而限制膽固醇的生物合成而起作用。除天然發酵產品mevastatin和lovastatin外，還有許多通過微生物技術、酶技術及合成技術生產的類似產品。
天然存在的化合物及其類似物具有下述結構通式
式中，R1為氫、C1-5烷基或由苯基、二甲氨基或乙醯氨基之一取代的C1-5烷基;及
R＊為
式中，Q為
R3為氫或OH或Q為
M為
，R4為氫或羥基;X為CR5R6、O、S或NH;R5和R6為H、OH或OR7，其中R7表示磷醯基或醯基;
R2為氫或甲基;a、b、c和d代表單鍵，a、b、c或d其中之一代表雙鍵，或a和c二者或b和d二者代表雙鍵，條件是當a為雙鍵時，Q為
當d為雙鍵時，M為
以及當R5或R6為羥基或OR7，或X為O、S或NH時，a、b和c為單鍵。
美國專利4，517，373公開了上述通式所示的含羥基化合物，其中R＊為
美國專利4，537，859和美國專利4，448，979也公開了上述通式所示的含羥基化合物，其中R＊為
這些化合物由一些微生物作用於相應的非羥基化的基質製備。描述在美國專利4，537，859中的一種這樣的生物屬於諾卡(放線)菌屬。
英國專利2，075，013公開了上述通式所示的含羥基化合物，其中R＊為
式中R1為H或Me，而R2為氫或醯基。
美國專利申請系列254，525(1988年10月6日提交)公開了上述通式所示的6-取代的化合物，其中R＊為
式中R為CH2OH、CH2
、CO2R7或
R9;而R1、R4、R7、R8和R9廣泛地限定為有機部分。
美國專利4，604，472和4，733，003公開了上式化合物，其中R＊為
式中X代表氫原子或2-甲基丁醯基，Y代表氫原子或甲基，而R1和R2是相同的或不同的，分別代表氧原子或式＝N-OR3所示的一個基團，其中R3為氫或烷基。
本發明涉及結構式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示的HMG-CoA還原酶抑制劑。
式中R1選自(1)C1-10烷基;
(2)取代的C1-10烷基，其中的一個或多個取代基選自(a)滷素，(b)羥基，(c)C1-10烷氧基，(d)C1-5烷氧羰基，(e)C1-5醯氧基，(f)C3-8環烷基，(g)苯基，
(h)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(i)C1-10烷基S(O)n，其中n是0～2，(j)C3-8環烷基S(O)n，(k)苯基S(O)n，(l)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(m)氧;
(3)C1-10烷氧基;
(4)C2-10烯基;
(5)C3-8環烷基;
(6)取代的C3-8環烷基，其中一個取代基選自(a)C1-10烷基，(b)取代的C1-10烷基，其中的取代基選自(ⅰ)滷素，(ⅱ)羥基，(ⅲ)C1-10烷氧基，(ⅳ)C1-5烷氧羰基，(ⅴ)C1-5醯氧基，(ⅵ)苯基，(ⅶ)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(ⅷ)C1-10烷基S(O)n，(ⅸ)C3-8環烷基S(O)n，(ⅹ)苯基S(O)n，(ⅹⅰ)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，及
(ⅹⅱ)氧，(c)C1-10烷基S(O)n，(d)C3-8環烷基S(O)n，(e)苯基S(O)n，(f)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(g)滷素，(h)羥基，(i)C1-10烷氧基，(j)C1-5烷氧羰基，(k)C1-5醯氧基，(l)苯基，及(m)取代的苯基，其中的取代基是X和Y;
(7)苯基;
(8)取代的苯基，其中取代基是X和Y;
(9)氨基，(10)C1-5烷基氨基;
(11)二(C1-5烷基)氨基;
(12)苯基氨基;
(13)取代的苯基氨基，其中取代基是X和Y;
(14)苯基C1-10烷基氨基;
(15)取代的苯基C1-10烷基氨基，其中的取代基是X和Y;
(16)下述基團之一(a)哌啶基，(b)吡咯烷基，
(c)哌嗪基，(d)嗎啉基，和(e)硫代嗎啉基;以及(17)R3S，其中R3選自(a)C1-10烷基，(b)苯基;和(c)取代的苯基，其中取代基是X和Y;
R2為H、CH2或CH2OH;
X和Y分別獨立地選自(a)OH，(b)滷素，(c)三氟甲基，(d)C1-3烷氧基，(e)C1-3烷基羰氧基，(f)苯基羰基氧基，(g)C1-3烷氧羰基，(h)苯氧羰基，(i)氫，(j)C1-5烷基;
Z選自(1)氫;
(2)C1-5烷基;
(3)取代的C1-5烷基，其中取代基選自(a)苯基;
(b)二甲氨基，和(c)乙醯氨基;以及(4)2，3-羥丙基;
滷素是Cl或F;
a是單鍵或雙鍵;
以及Z為氫的化合物(Ⅱ)的可藥用鹽。
除非特別指明，術語「烷基」，「烯基」，「醯基」，「芳氧基」和「烷氧基」包括其直鏈和支鏈兩種情況。
本發明的一個實際例子是式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的一類化合物，其中R1選自(1)C1-10烷基;
(2)取代的C2-10烷基，其中的一個或多個取代基選自(a)滷素，(b)羥基，(c)C1-10烷氧基，(d)C1-5烷氧羰基，(e)C1-5醯氧基，(f)C3-8環烷基，(g)苯基，(h)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，及(i)氧;
(3)C3-8環烷基;
(4)取代的C3-8環烷基，其中一個取代基選自
(a)C1-10烷基，(b)取代的C1-10烷基，其中的取代基選自(ⅰ)滷素，(ⅱ)羥基，(ⅲ)C1-10烷氧基，(ⅳ)C1-5醯氧基，(ⅴ)C1-5烷氧羰基，(ⅵ)苯基，(ⅶ)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，及(ⅷ)氧，(c)滷素，(d)羥基，(e)C1-10烷氧基，(f)C1-5烷氧羰基，(g)C1-5醯氧基，(h)苯基，(i)取代的苯基，其中的取代基是X和Y;
(5)苯基氨基;
(6)取代的苯基氨基，其中取代基是X和Y;
(7)苯基C1-10烷基氨基;及(8)取代的苯基C1-10烷基氨基，其中的取代基是X和Y;
X和Y獨立地選自(a)OH，(b)F，
(c)三氟甲基，(d)C1-3烷氧基，(e)氫，(f)C1-5烷基;
在一小類式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物中，R1是C1-10烷基。
下述的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物可說明這一小類化合物，其中R1為2-丁基或2-甲基-2-丁基;及R2為H或CH3。
這一小類化合物的實例為下述化合物(1)6(R)-〔2-〔8(S)-(2-甲基丁醯氧基)-2-(S)，6-二甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
(2)6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6-二甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
(3)6(R)-〔2-〔8(S)-(2-甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
(4)6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2-(S)-甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
(5)6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
(6)6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)-甲基-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
(7)6(R)-〔2-〔8(S)-(2-甲基丁醯氧基)-2(S)6(R)-二甲基-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
(8)6(R)-〔2-〔8(S)-(2-甲基丁醯氧基)-(S)-甲基-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)中R2為甲基而a為雙鍵的化合物可以按下述微生物學方法中的一種從lovastatin或Simvastatin或其具有6-甲基取代基的類似物製備(a)將基質加到自營諾卡氏菌的生長培養物中適當地培養一段時間，然後分離，需要時還可進行衍生化;
(b)收集生物轉化微生物的培養物，並使收集的細胞與基質接觸;或
(c)從生物轉化微生物的細胞製備無細胞的、含酶的提取物，並使該提取物與基質接觸。
諾卡氏菌屬生物轉化微生物的培養可在常規的。含有已知常用於這樣的微生物的營養素的培養基中用常規方法培養。如熟知的那樣，這樣的培養基中含有可同化的碳源和可同化的氮源，並且通常含有無機鹽。可同化的碳源的實例包括葡萄糖、蔗糖、澱粉、甘油、黍凝膠、糖蜜和大豆油。可同化的氮源的實例包括大豆固體(包括大豆餅粉和大豆粉)、小麥胚、肉類提取物，蛋白腖、玉米浸漬液、乾酵母及銨鹽和硫酸銨。需要時，也可以包括無機鹽如氯化鈉、氯化鉀、碳酸鈣或磷酸鈣。需要時也可以適當地結合形式使用其它能夠促進羥基化酶生成的添加劑。具體的培養技術對本發明的方法來說不是嚴格的，通常用於微生物培養的任何技術都可等同地用於本發明。當然，通常情況下，所用的技術根據工業效益選擇。這樣，從工業上的觀點來說，液體培養物通常是優選的，深層培養法是最方便的。
培養通常是在有氧條件下和20°-37℃溫度範圍(更優選為26°-28℃)內進行。
方法(a)是通過在培養過程中把基質加到培養基中進行的。培養過程中加入起始化合物的精確時間隨培養設備、培養基成分、培養基溫度和其它因素而變化，但是優選的是在微生物的羥基化能力開始增加時加入，該時間通常是微生物培養開始後的1-2天。加入基質的量為培養基重量的0.01-5.0%較好，為0.05-0.5%更好，例如，0.05-0.1%。加入基質後，通常是在上述溫度範圍內繼續有氧培養。在加入基質後，培養通常繼續1-2天。
在方法(b)中，微生物的培養首先在可達到最大羥基化能力的條件下進行;這一能力通常在培養開始後4-5天達到最大，雖然這一段時間隨培養基的性質和溫度、微生物的種類及其它因素在變化。培養物在羥基化能力可以用下述方法監測，即以適當的時間間隔，對培養物取樣，使它們在標準條件下與基質接觸來測定樣品的羥基化能力，並測定所得產物的量，然後將這種能力對時間作圖。當羥基化能力達到最大時，停止培養並收集微生物細胞，這可以通過將培養物進行離心分離、過濾或相似的已知分離方法來完成。然後最好用合適的洗滌液如生理鹽水或適當的緩衝液洗滌收集的培養微生物的完整細胞。
收集的諾守氏菌屬的微生物細胞與基質的接觸一般是在含水介質如pH值為5-9的磷酸鹽緩衝液中是進行的。反應溫度最好為20°-45℃，為25°-30℃更好。基質在反應介質中的濃度最好為0.01-5.0%(重量)。允許的反應時間最好為1-5天雖然這一點可以根據基質在反應介質中的濃度、反應溫度、微生物的羥基化能力(當然，微生物的羥基化能力依種類不同而不同，並且，如上所述，這取決於培養時間)以及其它因素而變化。
方法(c)中所用的無細胞的、含酶的提取物可用物理或化學手段破裂上述方法(b)中得到的微生物的完整細胞得到，例如，研磨或超聲處理以提供分散的細胞物質或用表面活性劑或酶處理以產生細胞溶液。然後將得到的無細胞的提取物在上述方法中所述的相同條件下與基質接觸。
用於本發明新方法的微生物屬於諾卡氏菌屬。特別重要的為已知的微生物菌株，自營諾卡氏菌，亞種Canberrica，培養物MA-6181的ATCC35203，和亞種amethystina，培養物MA1680的ATCC35204(設在Rahway，NewJersey的MerckCo.，Inc.，的培養收集處存放)。培養物ATCC35203和ATCC35204的樣品可從設在12301ParklawnDrive，Rockville，MD20852的AmericanTypeCultureCollection的永久性培養物收藏處得到。
用上述任何一種方法完成轉化反應後，可用常規的手段直接離析分離或純化所需化合物。例如，可以如下有效地進行分離和純化過濾反應混合物，用與水不混溶的有機溶劑(如乙酸乙酯)提取所得濾液，從提取液中蒸除溶劑，將所得化合物粗品進行柱層析(例如矽膠或氧化鋁)並且適當的洗脫劑洗脫，特別是在HPLC設備上進行柱層析較好。
若式(Ⅰ)或(Ⅱ)的醯基部分不是2-甲基丁醯基或2，2-二甲基丁醯基時，可以按照美國專利4，444，784中的方法水解lovastatin中的醯基部分並用適當的鏈烷醯滷重新酯化該羥基。鏈烷醯滷可以通過標準轉化方法如用烷基滷或其它合適的親電試劑在可得到的起始原料的酸性C-H部位進行取代形成。參見例如美國專利4，766，145和1988年6月10日提交的審定的申請205，406和205，407。
R2為CH2OH的起始原料(1)可以按照1988年10月6日提交的待審批的申請254，525中的方法製備。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物也可以按照路線1所示的合成方法製備。
路線1
T＝羥基保護基如三烷基矽烷基。
R12＝H，CH3或CH2OT.
將起始原料(1)用適於保護內酯4-位上醇基的試劑處理。合適的試劑的實例有三烷基矽烷基氯、二烷基芳基矽烷基氯及二氫吡喃。
將二烯(2)在約-80℃和惰性溶劑中用約等摩爾數的滷化試劑如苯基氧硒基氯或苯基氧硒基溴或苯基亞磺醯氯(最好是苯基氧硒基氯)處理約20分鐘;所述惰性溶劑的實例有二氯甲烷、乙醚等。經常規處理後，將產物殘留物溶於醚性溶劑中，冷至約0℃，用一種試劑如30%過氧化氫或過氧酸如過氧苯甲酸氧化得到滷代醇類似物(3)。
將中間體(3)在70°-100℃溫度(最好約90℃)下，在惰性溶劑如苯中用滷化物還原劑如氫化三烷基錫或氫化三芳基錫，最好是氫化三正丁基錫，和游離基引發劑如偶氮二異丁腈(AIBN)處理0.5-5小時(最好2小時)，得到化合物(4)。
化合物(4)在甲苯中用氯鉻酸吡啶(PCC)/氧化鋁處理得到烯酮(5)。將化合物(5)與三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯和胺接觸得到三甲基矽烷基醚二烯(6)。
將化合物(6)在乙腈中用乙酸鈀處理得到二烯酮(7)。在四氫呋喃中用氟化四丁胺和乙酸處理除去羥基保護基得到產物(Ⅰ)。
將烯酮(5)在乙酸中用氟化四丁胺處理可以轉化成式(Ⅰ)中a為單鍵的化合物。
或者，式(Ⅰ)化合物也可以按路線2的合成線路製備。
路線2
將二烯起始原料(1)在約0℃下用間氯過氧苯甲酸處理轉化成環氧化物(8)和(9)。然後將環氧化物混合物用三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)和三異丙氧基膦處理得到羥基二烯(10)和(11)的混合物。再用3，5-二甲基吡唑減弱的PCC氧化該混合物，得到5-酮化合物(12)和產物(Ⅰ)。
路線1中的烯酮(5)也可以從羥基被保護的環氧化物(9)或環氧化物(8)和(9)的混合物按如下方法生成，
然後按路線1方法用化合物(5)形成產物(Ⅰ)。
若上述化學轉化條件可能有害於8-醯氧基部分的取代基時，可用乙醯氧基作為保護基，它可以在分子中的其它位的反應完成後通過水解而除去，得到8-羥基衍生物，然後再按照美國專利4，661，483中所述的通用方法將其醯化。
若按照上述合成途徑生成的產品不是所期望的該化合物形式，可用通常方法使該化合物再進一步進行一種或多種反應，如水解、二矽烷基化、成鹽作用、酯化作用、醯化作用、氨解或內酯化作用。
較好的金屬鹽是與鹼金屬(如鈉或鉀)所成的鹽，與鹼土金屬(如鈣或鎂)所成的鹽，或與其它金屬(如鋁、鐵、鋅、銅、鎳、或鈷)所成的鹽，其中鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、和鋁鹽較好，鈉、鈣和鋁所成的鹽最好。
形成胺基酸鹽的較好的胺基酸是鹼性胺基酸，如精氨酸、賴氨酸α，β-二氨基丁酸或鳥氨酸。
形成胺鹽的較好的胺類包括二苄基胺、乙二胺、嗎啉、和三(羥甲基)氨基甲烷。用氨形成銨鹽也比較好。
酯類中較好的是烷基酯，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基酯，其中甲基酯較好。但其它的酯類如苯基C1-5烷基、二甲氨基C1-5烷基、或乙醯氨基C1-5烷基需要時也可以採用。
式(Ⅱ)羧酸的金屬鹽也可通過使氫氧化物或碳酸鹽與式(Ⅱ)的羧酸接觸而製得。所用的水性溶劑較好的是水，或者它也可以是水與一種有機溶劑(最好是醇類(如甲醇或乙醇)、酮類(如丙酮)、脂肪烴類(如乙酸乙酯))的混合物。用一種親水有機溶劑與水的混合物最好。這些反應通常在室溫，但需要時也可在加熱或冷卻條件下進行。
式(Ⅱ)羧酸的胺鹽可以通過使胺在含水溶劑中與式(Ⅱ)的羧酸接觸而製得。合適的含水溶劑包括水和水與醇(如甲醇或乙醇)、醚(如乙醚或四氫呋喃)、腈(如乙腈)或酮(丙酮)的混合物;對於該反應最好用含水丙酮。該反應在室溫或更低的溫度進行較好，在5°至10℃更好。這一反應直接完成，或者，將式(Ⅱ)羧酸的金屬鹽(它可以如上所述已經製得)溶於含水溶劑中，然後加入所需要胺的無機酸鹽(如鹽酸鹽)，採用該胺本身與式(Ⅱ)羧酸進行反應時的同樣條件，然後通過複分解作用得到所需產品。
式(Ⅱ)的羧酸的胺基酸鹽可以通過使胺基酸的水溶液與式(Ⅱ)的羧酸反應而製得。適宜的含水溶劑包括水和水與醇(如甲醇或乙醇)或醚(如四氫呋喃)的混合物。
式(Ⅱ)羧酸的酯類(最好是烷基酯)可以通過使式(Ⅱ)的羧酸與適當的醇、最好在酸性催化劑〔如無機酸(如鹽酸或硫酸)、路易斯酸(如三氟化硼)或酸性離子交換樹脂〕存在下反應來製備。該反應所用溶劑不很嚴格，但要求它不對反應產生不利影響;適當的溶劑包括醇本身、苯、氯仿、醚類等。或者，所需產品可以通過使式(Ⅱ)的羧酸與重氮烷反應製得，其中的烷基部分可以帶有或不帶取代基。進行該反應時通常是使酸與重氮烷的醚溶液接觸。製備酯的又一個方法是使式(Ⅱ)羧酸的金屬鹽與滷化物(較好的是烷基滷化物在適當溶劑中反應;較好的溶劑包括二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸和丙酮。最後，酯類也可以由式(Ⅰ)的內酯、通過與適當的醇鹽在無水鏈烷醇中反應來製備。所有這些生成酯的反應最好在約室溫下進行，但是如果反應體系需要，也可以在加熱或冷卻條件下進行反應。
式(Ⅰ)羧酸的內酯可以在本領域熟練人員已知的通常條件下通過使式(Ⅱ)羧酸內酯化而製得。
所要求的化合物的內在的HMG-CoA還原酶抑制活性按在J.Med.Chem.，28，p347-358(1985)公布的體外試驗記錄進行測量。
所要求化合物的內在的HMG-CoA還原酶抑制活性的代表數據是下述化合物的相對效力當與Simvastatin的IC50值4.2毫微克/毫升相比，化合物6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6-二甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮顯示出2毫微克/毫升的IC50值。化合物6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮顯示出20毫微克/毫升的IC50值。
本發明化合物可作為抗血膽固醇過多藥物用於治療人類動脈硬化、血脂過高、家族血膽固醇過多等類似疾病。它們可以膠囊、片劑注射劑或類似劑型口服或非腸胃給藥。通常希望通過口服途徑給藥。可以根據病人的年齡、嚴重程度、體重和其它條件改變劑量，但成年人的日劑量是約2毫克至2000毫克(10至100毫克較好)，可以分成2至4個分劑量給藥。需要時可使用較大劑量。
本發明化合物也可以與能在胃腸道中以不可再吸收形式與膽汁酸結合的可藥用的非毒性陽離子聚合物一起使用。這種聚合物的例子包括消膽胺、消膽寧和聚〔甲基-(3-三甲氨基丙基)亞氨基-三亞甲基二滷化物〕。本發明化合物與這些聚合物的相對量在1∶100和1∶15，000之間。
包括在本發明範圍內的還有治療動脈硬化、家族血膽固醇過多或血脂過多症的方法，該方法包括對需要這種治療的病人使用一種無毒的、治療有效量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或它們的藥用組合物。
下述實例說明式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的製備方法以及將它們摻入藥用組合物中去的方法，並且這些實例不應被認為是對所附權利要求中提出的發明內容的限制。
實施例16(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6-二甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4-(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮的製備用1988年10月6日提交的共同待定的專利申請SN254，525中所述的生物轉化7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羥基庚酸鈉鹽的一般方法，分離得到了少量的上述標題化合物的產品。
在下述生物轉化反應中使用的是下述培養基培養基A克/每升蒸餾水酵母提取液4.0麥芽提取液10.0營養肉湯4.0葡萄糖4.0pH7.4培養基在121℃下消毒20分鐘。
培養基B克/每升蒸餾水葡萄糖10.0多凍(polypeptone)2.0肉類提取物1.0玉米浸漬液3.0pH7.0培養基在121℃下消毒20分鐘。
Ⅰ.培養條件和生物轉化用冷凍乾燥過的一試管自營諾卡氏菌中的Canberrica亞種ATCC35204(MA-6180)對18×175的瓊脂斜面(培養基A)進行接種，然後在27℃培養7天。將斜面培養物用5毫升無菌的培養基B洗滌，再轉移到裝有50毫升無菌培養基B的250ML燒瓶中。使該第一階段接種物在220rpm的震蕩器上在27℃生成，24小時後，將2毫升轉移到另一個裝有無菌培養基B的燒瓶中。
在上述條件下生長後，用第二階段接種物引發生物轉化培養將20毫升接種培養物加入裝有400毫升無菌培養基B的2L燒瓶中培養物生長24小時後，將80毫克7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)。6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-1(S)-萘基〕-3(R)、5(R)-二羥基庚酸鈉鹽加到每一個燒瓶中。繼續培養28小時或繼續培養至用HPLC檢驗不到7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羥基庚酸的存在。將整個液體培養基離心澄清，然後通過2號Whatman濾紙過濾。
Ⅱ.HPLC方法用HPLC法分析整個液體培養基的等分試樣中的7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羥基庚酸衍生物。將過濾後的液體培養基直接進樣(10-20微升)或用甲醇稀釋後進樣。在反相柱上用流速為1-3毫升/分的35-45%的乙腈水溶液進行梯度洗脫來分離化合物。分離游離酸時需加入冰醋酸或H3PO4(0.1毫升/每升流動相)。7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羥基庚酸的衍生物通過監測238nm處的吸收及238nm/228nm的吸收比來檢測。所需產物6(R)-〔2-〔8(S)-(2-烷基醯氧基)-2(S)，6-二甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮可通過監測293nm處的吸收來檢測。
Ⅲ.6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6-二甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕-乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮按照上述的一般方法，用2N硫酸調節由20千克7-〔1，26，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羥基庚酸鈉鹽的生物轉化所得的所有液體培養基(12，700升)的pH值至4.0，然後用乙酸乙酯(2×4500升)提取。接著用1N碳酸氫鈉(20%體積)提取乙酸乙酯溶液，並用乙酸乙酯洗滌含水提取物。然後於含水提取液中加入甲基異丁酮(MIBK，570升)，用7.2N硫酸調水相的pH值至3.1。酸化水相的MIBK提取液與水相分離，然後用第二份MIBK(570升)提取水相，合併MIBK提取液，經硅藻土過濾，共沸乾燥後，真空下濃縮至870升。將MIBK溶液加熱至95℃，然後用在MIBK(23升)中的三氟乙酸(0.9升)處理。約15分鐘後，將混合物冷卻至25℃，依次用1N碳酸氫鈉(0.5份體積)和水(2×0.5份體積)洗滌。真空下濃縮有機相，然後將殘留物溶於乙腈中，再用pH為7的0.02M磷酸鹽緩衝液稀釋至30%乙腈。將含有約700毫克的6(R)-〔2-〔〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-6-羥甲基-2(S)-甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮的部分(1/3)經SP-207(300升，苯乙烯和二乙烯基苯的溴化共聚物，由三菱公司生產)柱進行層析，用乙腈/緩衝液(30%，37%，47%，57%)和乙腈/水(67%)洗脫得到上述標題產物和6-羥甲基化合物的混合物，所需產物可按下法進一步純化，即將混合物溶於乙酸異丙酯(IPAC)或甲基叔丁基醚(MTBE)中，然後將該溶液加到非極性溶劑(正庚烷，環己烷或石油醚)中結晶，除去大部分6-羥甲基化合物。
Ⅳ.6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6-二甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮的分離將第三步得到的結晶母液濃縮成油狀物，然後溶於甲苯∶甲醇∶乙腈(8∶1∶1，體積比)中使最終體積為100毫升。將該溶液裝到用己烷∶甲苯∶甲醇(3∶1∶1，體積比)平衡過的10升SephadexLH-20(PharmaciaInc.)柱中並用該溶劑以100毫升/分的流速洗脫。
在第11-14倍柱體積的洗脫液中含有所需化合物，濃縮富集產物的洗脫液得到固體物。用製備性反相HPLC層析法進一步純化產物(層析是在C18柱(21.4毫米內徑×30釐米)上，以225%-75%乙腈/水為線性梯度洗脫劑進行的，梯度洗脫是在進樣後10分鐘開始的，洗脫時間為40分鐘，洗脫液流速為10毫升/分)。合併含所需產物(在29分鐘時洗出)的餾分，濃縮後得到約400毫克結晶狀所需產物。
13C NMR數據(CD2Cl2，δC＝53.8ppm)ppmppmppm9.436.567.010.636.876.024.137.7123.124.339.0124.524.439.6144.324.942.7154.932.943.3170.233.463.1177.6203.4質譜分析表明m/z 432處為弱的分子離子峰，m/z 316和173(基峰)處為碎片離子峰，紫外吸收顯示出λmax＝290nm，ε＝21.900。
以相似的方式，把自營諾卡氏菌中的canberrica亞種ATCC35203(MA6181)用於7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(22-二甲基丁醯氧基-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羥基庚酸鈉鹽的生物轉化反應中，得到了所需產物。
此外，用自營諾卡氏菌中的amethystina亞種ATCC35204(MA6180)和自營諾卡氏菌中的canberrica亞種ATCC35203(MA6181)使7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2-甲基丁醯氧基)-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羥基庚酸鈉鹽，開環lovastatin的鈉鹽，進行相似的生物轉化反應，得到6(R)-〔2-〔8(S)-(2-甲基丁醯氧基)-2(S)，6-二甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮。
實施例26(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6-二甲基-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a(R)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮的製備將溶解在3毫升乙酸乙酯中的30毫克實施例1的二烯酮產物(R1＝2-甲基-2-丁基，a＝雙鍵)在6毫克10% Pd/C上氫化(1個大氣壓H2，室溫)30小時。濾除催化劑並蒸發溶劑後，得到標題化合物。IR(液膜)1718cm-1，1665cm-1。MS(EI)m/z 434(M+)。
實施例36(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6-二甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮的製備(a)6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-(叔丁基二甲基矽氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(2′)在0℃，將叔丁基二甲基甲矽烷基氯(8克，52毫摩爾)加到6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(20克，48毫摩爾)和咪唑(6.8克0.1摩爾)在DMF(150毫升)中的攪拌溶液中，將得到的混合物在0℃下攪拌5分鐘，然後溫熱至室溫，攪拌5小時。試樣的TLC分析表明反應已完全。將反應混合物倒入冷水中，用乙醚提取，乙醚提取液用稀鹽酸、水及5%碳酸氫鈉溶液洗滌。MgSO4乾燥後，過濾有機提取液，並將濾液真空濃縮，得到無色的、粘稠油狀的所需產物;NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7Hz)，0.89(3H，d，J＝7Hz)，0.90(9H，s)，1.09(3H，d，J＝7Hz)，1.11(3H，s)，1.12(3H，s)，4.30(H，m)，4.60(H，m)，5.33(H，m)，5.51(H，m)，5.77(H，dofd，J＝10，6Hz)，5.98(H，d，J＝10Hz).
(b)6(R)-〔2-〔5(S)-氯-4a(S)-羥基-8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a(S)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-(叔丁基二甲基矽氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(3′)將苯基氧硒基氯(10克，52毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液滴加到乾冰/異丙醇浴(-78℃)中冷卻的化合物2′(25.2克，48毫摩爾)在二氯甲烷(350毫升)中的攪拌溶液中。將所得混合物在-78℃攪拌20分鐘，然後倒入冷水(300毫升)中，用乙醚(先用400毫升，再用150毫升)提取兩次。將合併的提取液用MgSO4乾燥、過濾並濃縮，得到油狀殘留物，將其溶於四氫呋喃(300毫升)中。將該溶液在冰浴(0℃)冷卻下，於其中加入30%過氧化氫(15毫升)。將所得混合物在0℃攪拌5分鐘，然後溫熱至室溫，再繼續攪拌1小時。將反應混合物倒入冷水中，用氯仿(先用400毫升，再用2×100毫升)提取三次。合併的提取液用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘留物，再將殘留物在矽膠柱上進行閃式層析。用己烷∶乙酸乙酯(5∶1，體積比)洗脫除去雜質。用己烷∶乙酸乙酯(4∶1，體積比)進一步洗脫得到標題產物，為淺黃色樹膠狀物質，放置後固化。
C31H53ClO6Si 計算值C，63.61;H，9.13.
實驗值C，63.80;H，9.04.
(c)6(R)-〔2-〔4a(S)-羥基-8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a(S)-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-(叔丁基二甲基矽氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(4′)將氫化三丁基錫(7.06毫升，26.25毫摩爾)和偶氮二異丁腈(AIBN)(0.82克，5.0毫摩爾)加到磁力攪拌著的氯代醇3′(8.78克，15毫摩爾)在苯(100毫升)中的溶液中，將所得溶液回流2小時，然後冷卻並真空濃縮，得到粘稠的黃色油狀物，在-15℃(冰/丙酮浴)與石油醚(200毫升)一起攪拌，得到4′，為鬆散的無色固體(6.9克，mp97-9℃)。濾液用乙腈(4×50毫升)提取除去石油醚中所含的所有產物。合併乙腈提取液，濃縮後得到無色油狀物，在矽膠柱上進行閃式層析純化。用乙酸乙酯/己烷(1∶3，體積比)洗脫，得到無色固體(1.0克)，將該固體物在0℃的石油醚中攪拌除去一些錫殘留物。混合物過濾後得到產物4′，為無色固體物。
C31H54O6Si 計算值C，67.59;H，9.88.
實驗值C，67.20;H，9.99.
(d)6(R)-〔2-〔3-氧代-8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-(叔丁基二甲基矽氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(5′)將7.2克(12毫摩爾)化合物(4′)與60毫升甲苯和442克氯鉻酸吡啶鹽/氧化鋁合併。將混合物在蒸汽浴上攪拌加熱20分鐘後，用TLC檢測表明反應已完全。將混合物冷卻、過濾，固體物用溫熱的甲苯(4×50毫升)洗滌。蒸發溶劑後得到琥珀色樹膠狀物質。Nmr(CDCl3)δ0.073(3H，s)，0.079(3H，s)，0.804(3H，t，J＝7Hz)，0.881(9H，s)，1.026(2H，d，J＝6Hz)，1.036(3H，d，J＝6Hz)，1.10(6H，br s)，2.55-2.66(3H，m)，4.276(H，m)，4.588(H，m)，5.42(H，m)，5.910(H，d，J＝1.5Hz)(e)6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-3-(三甲基矽氧基)-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-1(S)〕乙基〕-4(R)-(叔丁基二甲基矽氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(6′)在氬氣下，將步驟3d中的琥珀色樹膠狀產物溶於二氯甲烷中，冷卻至0℃。將該溶液用三乙胺(7.2毫升，50毫摩爾)處理，接著慢慢加入三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(5.4毫升，28毫摩爾)，同時維持溫度在3℃以下。在0℃下攪拌15分鐘後(TLC表明5分鐘時反應已完全)，將暗色溶液用二氯甲烷(100毫升)稀釋，用飽和NaHCO3(100毫升)洗滌，乾燥並蒸發溶劑。
(f)6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基-2(S)，6-二甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-(叔丁基二甲基矽氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(7′)將步驟(3e)的暗琥珀色殘留物溶於乙腈/四氫呋喃中。於該混合物中加入乙酸鈀(Ⅱ)(3.0克，13.0毫摩爾)，並將混合物在室溫下攪拌22小時，此時，TLC表明反應已完全。將混合物通過3釐米的矽膠濾墊過濾，然後用乙酸乙酯(150毫升)洗滌，並蒸發溶劑。Nmr(CDCl3)δ0.076(3H，s)0.082(3H，s)，0.752(3H，t，J＝7Hz)，0.883(9H，s)1.033(3H，d，J＝7Hz)，1.059(3H，s)1.065(3H，s)1.804(3H，s)，4.295(H，m)4.606(H，m)，5.408(H，m)5.781(H，br s)，6.136(H，br s).
(g)6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基-2(S)，6-二甲基-3-氧代-1，2，3，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(Ⅰ)將步驟(3f)的暗棕色樹膠狀物溶於四氫呋喃中，於其中加入氟化四正丁銨(30毫升)和乙酸(5.6毫升)的混合物。將合併的混合物在50℃攪拌4小時，然後冷卻，用乙醚(400毫升)稀釋，用水(5×100毫升)洗滌，乾燥並蒸發溶劑。殘留物固化得棕色物質。在50毫米LP柱上進行層析，先用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，收集10份(每份25毫升)後，用己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脫，收集11份，最後用己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脫。從25-53份中得到了標題產物，m.p.160-174℃，然後用乙酸乙酯(30毫升)-己烷(30毫升)重結晶該產物。在60℃和真空下乾燥2小時後，得到了標題產物，m.p.179-180℃。
C25H36O6計算值C，69.42;H，8.39實驗值C，69.73;H，8.54實施例46(R)-〔2-〔3-氧代-8(S)-(2，2-二甲基丁醯氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮的製備將實施例3中的化合物(5′)(500毫克，0.9毫摩爾)在乙酸(42毫升)和水(15毫升)中的溶液在70℃下加熱3小時。冷卻後，將反應混合物用水稀釋並用乙醚提取。乙醚提取物用水洗滌五次，然後用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。乾燥後過濾，濾液蒸發後得到殘留物，將殘留物在矽膠柱上進行閃式層析純化，用30%的丙酮在二氯甲烷中的溶液洗脫，得到固體狀標題產物mp 117-8℃;nmr(CDCl3)δ0.80(3H，t，J＝7Hz)，1.02(3H，d，J＝7Hz)，1.04(3H，d，J＝7Hz)，1.10(6H，s)，2.64(H，m of d，J＝18Hz)，2.72(H，d of d，J＝18，4Hz)，4.3H(H，m)，4.65(H，m)，5.44(H，m)，5.92(H，bs).
C25H38O6計算值C，69.09;H，8.81實驗值C，68.85;H，8.65實施例5-9按照實施例3的方法，用相當量的反應物(A)代替步驟(a)中的Simvastatin，形成了產物(B)。
實施例5 R1＝2-丁基，R2＝CH3;
6 R1＝2-丁基，R2＝H;
7 R1＝2-甲基-2-丁基，R2＝H;
8 R1＝2-甲基-2-丁基，R2＝CH2OH;
9 R1＝2-丁基，R2＝CH3OH。
實施例10式(Ⅱ)化合物的銨鹽的製備在室溫下將實例1的內酯(1.0毫摩爾)攪拌溶於0.1N NaOH(1.1毫摩爾)中。將所得溶液冷卻並通過滴加1N HCl酸化。所得混合物用乙醚提取，提取液用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。濾除MgSO4，濾液用氨氣飽和得到膠狀物，固化後得到銨鹽。
實施例11式(Ⅱ)化合物的鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽的製備於實施例1得到的44毫克內酯在2毫升乙醇中的溶液中加入1毫升(1當量)NaOH水溶液。在室溫保持1小時後，將混合物真空處理至幹，得到所需鈉鹽。
用類似方法，用1當量氫氧化鉀製得鉀鹽，用1當量CaO製得鈣鹽。
實施例12式(Ⅱ)化合物的乙二胺鹽的製備於0.50克實施例10銨鹽在10毫升甲醇中的溶液中加入0.75毫升乙二胺。真空下蒸去甲醇得到所需的乙二胺鹽。
實施例13式(Ⅱ)化合物的三(羥甲基)氨基甲烷鹽的製備於202毫克實施例10的銨鹽在5毫升甲醇中的溶液中加入60.5毫克三(羥甲基)氨基甲烷在5毫升甲醇中的溶液。真空除去溶劑，得到所需的三(羥甲基)氨基甲烷鹽。
實施例14式(Ⅱ)化合物的L-賴氨酸鹽的製備將0.001摩爾賴氨酸和0.0011摩爾實施例10的銨鹽在15毫升85%乙醇中的溶液真空濃縮至幹，得到所需的賴氨酸鹽。
按類似方法製得L-精氨酸鹽、L-鳥氨酸鹽和N-甲基葡萄糖胺鹽。
實施例15式(Ⅱ)化合物的四甲銨鹽的製備將在2毫升二氯甲烷中的68毫克實施例10的銨鹽和在甲醇中的0.08毫升24%氫氧化四甲銨的混合物用乙醚稀釋，得到所需的四甲基銨鹽。
實施例16式(Ⅱ)化合物的甲基酯的製備於400毫克實施例1的內酯在100毫升無水甲醇中的溶液中加入10毫升0.1M甲醇鈉的無水甲醇溶液。該溶液在室溫放置1小時，然後用水稀釋，用乙酸乙酯提取兩次。分出有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發，得到所需的甲基酯。
用類似方法，使用相當量的丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇、異戊醇、2-二甲氨基乙醇、苄醇、2-乙醯氨基乙醇等，得到相應的酯。
實施例17游離二羥基酸的製備將實施例11的式(Ⅱ)化合物鈉鹽溶於2毫升乙醇-水(1∶1，體積比)中，並將其加到10毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯從中提取出二羥基酸。將有機提取物用水洗一次，乾燥(Na2SO4)並真空蒸發(浴溫不超過30℃)。所得到的二羥基酸衍生物放置時慢慢轉變成相應的母體內酯，但在pH值7.0以上時是穩定的。
實施例18作為本發明組合物的一個具體實例，將20毫克實施例1的內酯與足夠細的乳糖一起加工成總量為580至590毫克的製劑，裝入0號硬明膠膠囊中。
權利要求
1.一種製備化合物(Ⅰ)的方法， 式中R2選自(1)C2-10烷基；(2)取代的C2-10烷基，其中的一個或多個取代基選自(a)滷素，(b)羥基，(c)C2-10烷氧基，(d)C2-5烷氧羰基，(e)C2-5醯氧基，(f) 環烷基，(g)苯基，(h)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(i)C2-10烷基S(O)n，其中n是0～2，(j)C3-8環烷基S(O)n，(k)苯基S(O)n，(l)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(m)氧，(3)C2-10烷氧基，(4)C2-10烯基，(5)C3-8環烷基，(6)取代的C3-8環烷基，其中一個取代基選自(a)C2-10烷基，(b)取代的C2-10烷基，其中的取代基選自(i)滷素，(ii)羥基，(iii)C2-10烷氧基，(iv)C2-5烷氧羰基，(v)C2-5醯氧基，(vi)苯基，(vii)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(viii)C2-10烷基S(O)n，(ix)C3-8環烷基S(O)n，(x)苯基S(O)n，(xi)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，及(xii)氧，(c)C2-10烷基S(O)n，(d)C3-8環烷基S(O)n，(e)苯基S(O)n，(f)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(g)滷素，(h)羥基，(i)C2-10烷氧基，(j)C2-5烷氧羰基，(k)C2-5醯氧基，(i)苯基，及(m)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(7)苯基，(8)取代的苯基，其中取代基是X和Y，(9)氨基，(10)C2-5烷基氨基，(11)二(C2-5烷基)氨基；(12)苯基氨基，(13)取代的苯基氨基，其中取代基是X和Y；(14)苯基C2-10烷基氨基；(15)取代的苯基C2-10烷基氨基，其中的取代基是X和Y；(16)下述基團之一(a)哌啶基，(b)吡咯烷基，(c)哌嗪基，(d)嗎啉基，和(e)硫代嗎啉基；以及(17)R3S，其中R3選自(a)C1-10烷基，(b)苯基；和(c)取代的苯基，其中取代基是X和Y；R2為H、CH3或CH2OH；X和Y選自(a)OH，(b)滷素，(c)三氟甲基，(d)C1-3烷氧基，(e)C1-3烷基羰氧基，(f)苯基羰基氧基，(g)C1-3烷氧羰基，(h)苯氧羰基，(i)氫，(j)C1-5烷基；滷素為氯或氟；a為單鍵或雙鍵；該方法的特徵在於用(a)氟化四正丁銨和乙酸或(b)氫氟酸在乙腈中的含水溶液處理化合物(7)得到化合物(Ⅰ)，
式中R′2為H、CH3或CH2OT；T為三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、叔丁基二苯基矽烷基或三異丙基矽烷基。
2.根據權利要求1的方法，其中進一步包括用乙酸鈀(Ⅱ)處理化合物(6)得到a為雙鍵的化合物(7)，
式中T和T1分別獨立地選自三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基或叔丁基苯矽烷基。
3.製備化合物(Ⅰ)的方法，
式中R2選自(1)C2-20烷基;(2)取代的C2-20烷基，其中的一個或多個取代基選自(a)滷素，(b)羥基，(c)C2-20烷氧基，(d)C1-5烷氧羰基，(e)C1-5醯氧基，(f)C3-8環烷基，(g)苯基，(h)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(i)C2-20烷基S(O)n，其中n是0～2，(j)C3-8環烷基S(O)n，(k)苯基S(O)n，(l)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(m)氧;(3)C2-10烷氧基;(4)C2-10烯基;(5)C3-8環烷基;(6)取代的C3-8環烷基，其中一個取代基選自(a)C1-20烷基，(b)取代的C1-10烷基，其中的取代基選自(ⅰ)滷素，(ⅱ)羥基，(ⅲ)C2-10烷氧基，(ⅳ)C2-5烷氧羰基，(ⅴ)C2-5醯氧基，(ⅵ)苯基，(ⅶ)取代的苯基，其中的取代基是X和Y，(ⅷ)C1-10烷基S(O)n，(ⅸ)C3-8環烷基S(O)n，(ⅹ)苯基S(O)n，(ⅹⅰ)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，及(ⅹⅱ)氧，(c)C1-10烷基S(O)n，(d)C3-8環烷基S(O)n，(e)苯基S(O)n，(f)取代的苯基S(O)n，其中的取代基是X和Y，(g)滷素，(h)羥基，(i)C1-10烷氧基，(j)C1-5烷氧羰基，(k)C1-5醯氧基，(l)苯基，及(m)取代的苯基，其中的取代基是X和Y;(7)苯基;(8)取代的苯基，其中取代基是X和Y;(9)氨基，(10)C1-5烷基氨基;(11)二(C1-5烷基)氨基;(12)苯基氨基;(13)取代的苯基氨基，其中取代基是X和Y;(14)苯基C1-10烷基氨基;(15)取代的苯基C1-10烷基氨基，其中的取代基是X和Y;(16)下述基團之一(a)哌啶基，(b)吡咯烷基，(c)哌嗪基，(d)嗎啉基，和(e)硫代嗎啉基;以及(17)R3S，其中R3選自(a)C1-10烷基，(b)苯基;和(c)取代的苯基，其中取代基是X和Y;R2為H、CH3或CH2OH;X和Y選自(a)OH，(b)滷素，(c)三氟甲基，(d)C1-3烷氧基，(e)C1-3烷基羰氧基，(f)苯基羰基氧基，(g)C1-3烷氧羰基，(h)苯氧羰基，(i)氫，(j)C1-5烷基;滷素為Cl或F;該方法包括用氯鉻酸吡啶鎓鹽處理化合物(11)得到化合物(Ⅰ)，
全文摘要
式(I)和(II)化合物為β-羥-β-甲基戊二酸單醯輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑。
文檔編號A61P9/10GK1047863SQ8910637
公開日1990年12月19日 申請日期1989年8月12日 優先權日1989年6月9日
發明者亨利·喬舒亞, 肯尼思·E·威爾遜, 麥可·S·許瓦茲, 李大智, 傑拉爾德·E·斯託克 申請人:麥克公司