一種3‑氟代丙酮酸的製備方法與流程
2023-06-04 13:21:31
(一)技術領域
本發明涉及一種3-氟代丙酮酸的製備方法。
(二)
背景技術：
3-氟代丙酮酸是一種白色的晶體，結構與丙酮酸相似，由於氟原子體積與氫原子相當，因此在生物體細胞會誤當成丙酮酸識別，吸收，同時又由於氟原子的化學特性，賦予了3-氟代丙酮酸對生物體特殊的毒理活性，因此在農藥和醫藥方面有著廣泛的應用。目前關於3-氟代丙酮酸的合成報導極少，報導中關於3-氟代丙酮酸作為目標產物的合成，其合成起始原料結構複雜，合成難度大，反應步驟長，收率低，生產成本高，無法實現工業化生產。
(三)
技術實現要素：
本發明目的是提供一種工藝簡單，成本低，環境友好，產物收率高，純度高的3-氟代丙酮酸的製備方法。
本發明採用的技術方案是：
本發明提供一種3-氟代丙酮酸(ⅰ)的製備方法，所述方法為：(1)以氟代乙酸乙酯(iii)和草酸二乙酯(ⅲ)為原料，在強鹼催化劑、強極性非質子溶劑的作用下，於40～70℃溫度下反應完全後(優選反應0.5-16h)，反應液經後處理，獲得2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(ⅳ)；所述強鹼催化劑為氫化鈉、乙醇鈉或甲醇鈉中的一種或兩種以上任意比例的混合；所述強極性非質子溶劑為四氫呋喃、n，n-二甲基甲醯胺或n，n-二甲基乙醯胺中的一種或兩種以上任意比例的混合；所述氟代乙酸乙酯與強鹼催化劑、草酸二乙酯的物質的量之比為1：1～4：1～2，所述強極性非質子溶劑體積用量以氟代乙酸乙酯重量計為1-15ml/g；(2)將步驟(1)製備的2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯用酸性溶液在50～100℃條件下進行水解脫羧反應(優選反應0.5-16h)，反應完全後，將反應液減壓蒸餾除水，獲得粗產品，再將粗產品經升華法精製得到所述3-氟代丙酮酸；所述酸性溶液為質量濃度10～38％鹽酸水溶液；所述酸性溶液體積用量以2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯重量計為0.1-15ml/g(優選0.5-0.7ml/g)。
化學方程式如下：
進一步，優選步驟(1)所述強鹼催化劑為氫化鈉或乙醇鈉；所述強極性非質子溶劑為四氫呋喃。
進一步，優選步驟(1)所述氟代乙酸乙酯與強鹼催化劑、草酸二乙酯的物質的量之比為1：1～1.5：1～1.2，所述強極性非質子溶劑體積用量以氟代乙酸乙酯重量計為3-6ml/g。
進一步，優選步驟(1)所述反應溫度為60-68℃，反應時間為3-8h，更優選64-66℃。
進一步，優選步驟(2)所述酸性溶液為質量濃度26％鹽酸水溶液。
進一步，優選步驟(2)反應溫度為80-100℃，反應時間為3-8h，最優選95-100℃。
進一步，優選步驟(2)升華法精製是在-0.098mpa～-0.090mpa、90～100℃下，將粗產品升華，遇冷凝結，收集固體，即為3-氟代丙酮酸。
進一步，步驟(1)反應液後處理方法為：反應結束後，將反應液滴加到0℃的甲苯、冰、質量濃度36-38％濃鹽酸混合液中，分液，水層用甲苯萃取，取有機相，減壓蒸餾(-0.098mpa～-0.010mpa，優選為-0.098mpa～-0.085mpa)回收甲苯溶劑後，精餾，收集氣相溫度100-101℃餾分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯；所述甲苯和濃鹽酸體積用量以冰重量計分別為0.4-0.8ml/g和0.1-0.5ml/g(優選0.176-0.264ml/g)。
本發明所述室溫是指25-30℃。
與現有技術相比，本發明的有益效果主要體現在：
本發明以草酸二乙酯，氟代乙酸乙酯為原料，nah為強鹼催化劑發生酯縮合反應，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯，收率為84.6％，氣相色譜檢測純度為99.9％。將2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯在酸性溶液中，經水解、脫羧反應，再經蒸餾除水得到粗產品，最終經升華法精製得到3-氟代丙酮酸，收率為85.4％，液相色譜檢測純度為99.9％，兩步合計總收率為72％。本發明反應工藝條件簡單，都是常規的常壓反應，操作簡便，原料易得，生產成本低。本發明方法是適用於工業化生產的3-氟代丙酮酸的製備方法，對環境友好。
(四)具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護範圍並不僅限於此：
實施例1
在配有機械攪拌的1l的四口圓底燒瓶中加入600ml四氫呋喃，nah固體(24.0g，1.00mol)，草酸二乙酯(140.0g，0.95mol)，在室溫下用恆壓滴液漏鬥慢慢滴加氟代乙酸乙酯(100.0g，0.94mol)，滴加完畢，在70℃條件下反應6h。在2l的燒杯中加入甲苯400ml，冰500.0g，濃鹽酸(質量濃度36-38％)88ml，降溫到0℃，將反應液慢慢滴加到2l的燒杯中，淬滅過量的nah。分液，水層用甲苯(100mlx3)萃取，合併有機相，回收甲苯溶劑後，精餾，收集氣相溫度100-101℃餾分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(168.9g，0.82mol)，氣相色譜檢測純度99.9％，收率86.9％。
氣相色譜檢測條件：色譜柱：毛細管柱直徑為0.25微米，長度為30米，柱溫100℃保留兩分鐘，升溫速度20℃/min升溫到280℃，保留3min。
500ml四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(168.9g，0.82mol)，質量濃度26％濃鹽酸水溶液100ml，加熱到100℃，回流反應4h，待反應完全後，蒸餾除水，得到褐色粗產品，在油泵減壓狀況下(-0.098mpa～-0.090mpa)，將溫度控制在90～100℃，粗產品發生升華，遇冷凝結收集，得到白色固體，即為3-氟代丙酮酸74.3g，液相色譜檢測純度：99.9％收率85.8％。
液相色譜的檢測條件是：常規的c18柱，流動相及配比為：乙腈：水＝65:35，v/v。
實施例2
在配有機械攪拌的2l的四口圓底燒瓶中加入1000ml四氫呋喃，甲醇鈉固體(80.0g，2.00mol)，草酸二乙酯(280.0g，1.9mol)，在室溫下用恆壓滴液漏鬥慢慢滴加氟代乙酸乙酯(200.0g，1.88mol)，滴加完畢，在65℃條件下反應6h。在5l的燒杯中加入甲苯400ml，冰1000.0g，濃鹽酸(質量濃度36-38％)180ml，待反應完全後，降溫到0℃，將反應液慢慢滴加到5l的燒杯中，淬滅過量的氫化鈉。分液，水層用甲苯(100mlx3)萃取，合併有機相，回收甲苯溶劑後，精餾，收集氣相溫度100-101℃餾分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(323.4g1.57mol)，氣相色譜檢測純度：99.9％，收率：83.5％。
在配有機械攪拌的1l四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(323.4g，1.57mol)，質量濃度26％濃鹽酸水溶液200ml，在90℃條件下反應4h，待反應完全後，蒸餾除水，得到褐色粗產品，在油泵減壓狀況下(-0.098mpa～-0.090mpa)，將溫度控制在90～100℃，粗產品發生升華，遇冷凝結收集，得到白色固體，即為3-氟代丙酮酸141.5g，液相色譜檢測純度99.9％，收率85.0％。
實施例3
在配有機械攪拌的2l的四口圓底燒瓶中加入1000ml四氫呋喃，乙醇鈉固體(136.0g，2.00mol)，草酸二乙酯(328.0g，2.28mol)在室溫下用恆壓滴液漏鬥慢慢滴加氟代乙酸乙酯(200.0g，1.88mol)，滴加完畢，在60℃條件下反應6h。在5l的燒杯中加入甲苯400ml，冰1000.0g，濃鹽酸(質量濃度36-38％)180ml，待反應完全後，降溫到0℃，將反應液慢慢滴加到5l的燒杯中，淬滅過量的乙醇鈉。分液，水層用甲苯(100mlx3)萃取，合併有機相，回收甲苯溶劑後，精餾，收集氣相溫度100-101℃餾分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(327.6g1.59mol)，氣相色譜檢測純度99.9％，收率84.6％。
在配有機械攪拌的1l四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(327.6g，1.59mol)，質量濃度26％濃鹽酸水溶液200ml，在80℃條件下反應4h，待反應完全後，蒸餾除水，得到褐色粗產品，在油泵減壓狀況下(-0.098mpa～-0.090mpa)，將溫度控制在90～100℃，粗產品發生升華，遇冷凝結收集，得到白色固體，即為3-氟代丙酮酸143.9g，液相色譜檢測純度99.9％，收率85.4％，。
實施例4
在配有機械攪拌的1l的四口圓底燒瓶中加入600mln，n-二甲基乙醯胺，nah固體(36.0g，1.5mol)，草酸二乙酯(140.0g，0.95mol)，在室溫下用恆壓滴液漏鬥慢慢滴加氟代乙酸乙酯(100.0g，0.94mol)，滴加完畢，在55℃條件下反應6h。在2l的燒杯中加入甲苯400ml，冰500.0g，濃鹽酸(質量濃度36-38％)132ml，待反應完全後，降溫到0℃，將反應液慢慢滴加到2l的燒杯中，淬滅過量的nah。分液，水層用甲苯(100mlx3)萃取，合併有機相，回收甲苯溶劑後，精餾，收集氣相溫度100-101℃餾分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(166.9g，0.81mol)，氣相色譜檢測純度99.9％，收率86.2％。
在配有機械攪拌的500ml四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(166.6g，0.81mol)，質量濃度26％濃鹽酸水溶液100ml，加熱70℃反應4h，待反應完全後，蒸餾除水，得到褐色粗產品，在油泵減壓狀況下(-0.098mpa～-0.090mpa)，將溫度控制在90～100℃，粗產品發生升華，遇冷凝結收集，得到白色固體，即為3-氟代丙酮酸71.8g，液相色譜檢測純度：99.9％，收率83.7％。
實施例5
在配有機械攪拌的1l的四口圓底燒瓶中加入600mln，n-二甲基甲醯胺，乙醇鈉固體(68.0g，1.0mol)，草酸二乙酯(168.0g，1.14mol)，在室溫下用恆壓滴液漏鬥慢慢滴加氟代乙酸乙酯(100.0g，0.94mol)，滴加完畢，在40℃條件下反應6h。在2l的燒杯中加入甲苯400ml，冰500.0g，濃鹽酸(質量濃度36-38％)88ml，待反應完全後，降溫到0℃，將反應液慢慢滴加到2l的燒杯中，淬滅過量的乙醇鈉固體。分液，水層用甲苯(100mlx3)萃取，合併有機相，回收甲苯溶劑後，精餾，收集氣相溫度100-101℃餾分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(164.1g，0.80mol)，氣相色譜檢測純度99.9％，收率84.8％。
在配有機械攪拌的500ml四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(164.1g，0.80mol)，質量濃度26％濃鹽酸水溶液100ml，加熱50℃反應4h，待反應完全後，蒸餾除水，得到褐色粗產品，在油泵減壓狀況下(-0.098mpa～-0.090mpa)，將反應溫度控制在90～100℃，粗產品發生升華，遇冷凝結收集，得到白色固體，即為3-氟代丙酮酸70.8g，液相色譜檢測純度99.9％，收率83.5％。