芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其應用的製作方法

2023-06-20 03:05:46 3

專利名稱：芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其應用的製作方法
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數類治療用藥物，包括局部麻醉劑，如利多卡因和布比卡因；抗心律失常藥，如普羅帕酮和胺碘酮；以及抗驚厥劑，如拉莫三嗪、苯妥英和卡馬西平，表現出通過阻斷或調節Na+通道活性的共同作用機制(Catterall，W.A.，Trends Pharmacol.Sci.857-65(1987))。據認為，所有這些藥物都通過幹擾Na+離子的快速遷移而起作用。
最近，其它Na+通道阻滯劑，如BW619C89和利法利嗪在整體和局部缺血動物模型中都表現出神經保護作用，目前它們正處於臨床試驗階段(Graham等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.269854-859(1994)；Brown等人，British J.Pharmacol.1151425-1432(1995))。
Na+通道阻滯劑的神經保護活性，是由於在缺血期間它們通過抑制興奮毒性胺基酸神經遞質，從而有效降低胞外穀氨酸鹽濃度所致。研究表明與穀氨酸鹽受體激動劑不同，Na+通道阻滯劑防止哺乳動物白質的組織缺氧性損傷(Stys等人，J.Neurosci.12430-439(1992))。因此，它們對於其中對白質束損傷顯著的某些類型的中風或神經元損傷的治療具有優勢。
臨床使用的另一種Na+通道阻滯劑的實例是利魯唑。據顯示，該藥物延長ALS患者亞群的存活(Bensim等人，New Engl.J.Med.330585-591(1994))，後來FDA批准了用於治療的ALS。除了上述臨床應用外，卡馬西平、利多卡因和苯妥英有時也用於治療神經性疼痛，例如三叉神經痛、糖尿病性神經病和其它形式的神經損傷(Taylor和Meldrum，TrendsPharmacol.Sci.16309-316(1995))，卡馬西平和拉莫三嗪也用於治療躁狂性抑鬱(Denicott等人，J.Clin.Psychiatry 5570-76(1994))。此外，基於慢性疼痛和耳鳴之間的許多相似形(MolleR1A.R.Am.J.Otol.18577-585(1997)；Tonndorf，J.Hear.Res.28271-275(1987))，有人建議，耳鳴應視為是慢性疼痛感覺的一種形式(Simpson，J.J.和Davies，E.W.Tip.2012-18(1999))。的確，利多卡因和卡馬西平可有效治療耳鳴(MajumdaR1B.等人Clin.Otolaryngol.8175-180(1983)；Donaldson，I.Laryngol.Otol.95947-951(1981))。
現在已經明確，電壓敏感的Na+通道上至少存在5～6個特異性結合神經毒素的位點(Catterall，W.A.，Science 24250-61(1988))。研究還揭示，通過Na+通道介導起作用的治療性抗心律失常藥、抗驚厥劑和局部麻醉劑通過與胞內Na+通道相互作用並變構抑制與神經毒素受體位點2之間的相互作用來發揮它們的作用(Catterall，W.A.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1015-43(1980))。 PCT國際公布申請WO96/40628公開了下式表示的縮氨基脲其中R1-R4獨立地是氫、滷素、C1-9烷基、C3-9環烷基、氰基、C1-9烷基或C6-10芳氧基；R5是氫、C1-9烷基、C3-9環烷基或C6-10芳基；並且X是氧或硫。所公開的這些化合物被用作抗驚厥劑。
Dimmock等人，(J.Med.Chem.393984-3997(1996))公開了一類(芳氧基)芳基縮氨基脲，當給小鼠腹膜內施用或者大鼠口服時，它們表現出抗驚厥活性。
Pevarello等人，(J.Med.Chem.41579-590(1998))公開了下式表示的2-[(芳烷基)氨基]鏈烷醯胺衍生物 其中R1是氯、氟、三氟甲基，R2是氯、氰基、氟、甲基、硝基、甲氧基和三氟甲基，R3是氯和氟並且X是CH2O、一個鍵、CH2、CH2NH、OCH2、CH2CH2O、CH2CH2CH2O、CH2N(Me)、NHCH2、CH2CH2、CH2S、CON和CH＝CH。因這些化合物具有鈉通道阻滯劑活性，它們被用作抗驚厥劑。
PCT國際公布申請WO 98/52940公開了下式的取代吡唑 其中R1是烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基磺醯基和醯基並且R3限於是吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、C-連接的馬來醯亞胺(malemides)和吡啶酮(pyridiones)。所公開的這些化合物被用作p38激酶抑制劑。
PCT國際公布申請WO 98/50348公開了下式的取代磺醯胺 其中Z是雜芳基。還公開了該化合物是金屬蛋白酶抑制劑。
日本專利申請JP 10168063(CA 12991737)公開了下式的化合物 這些化合物被描述為是殺微生物劑。
歐洲專利申請EP 446180公開了下式的取代吡唑 其中X是氧並且Y是OC2H5或OH。所公開的這些化合物是原料。
Radwan，S.M.(Collect.Czech.Chem.Commun.57(7)1553-1558(1992))描述了下式化合物的合成方法 Korshak，K.K.等人(Polym.Sci.USSR(Engl.Transl.)61087，1196-1198(1964)和J.Polym.Sci.Part A32425-2439(1965))描述了下式化合物的合成方法 Stille等人(R Polym.Sci.Part A-162317-2330(1968))描述了下式化合物的合成方法 Szmant等人(J.Am.Chem.Soc.784386-4389(1956))描述了下式化合物的合成方法 Grandberg等人(J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl)301404-1408(1960))描述了下式的3-(4-苯氧基苯基)吡唑的合成方法 其中R1是氫或者C(O)NH2。當R1是氫時，還可製備苦味酸鹽.
下列吡唑是市售化學試劑目錄(ACD)的一部分2-氯-6-[4-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苄腈；2-氯-6-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]苄腈；2-氯-6-[4-[1-(4-氯苯甲醯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]苄腈；2-[4-(1-乙醯基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-6-氯苄腈；2-氯-6-(4-[1-[(4-氯苯基)磺醯基]-1H-吡唑-5-基]苯氧基)苄腈；2-氯-6-[4-[1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]苄腈；2-氯-6-[4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]苄腈；3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑；3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑；3-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1H-吡唑；3-[4-(苯硫基)苯基]-1H-吡唑；3-[4-(苯基磺醯基)苯基]-1H-吡唑；5-(甲硫基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑；N-1-苯基-5-(甲硫基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲醯胺；(4-氯苯基)[5-(甲硫基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基酮(m乙基酮)；N-1-(4-氯苯基)-5-(甲硫基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲醯胺；[5-(甲硫基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基](苯基)甲基酮；3-(2-氯-4[4-氯苯氧基])苯基吡唑；1-苯基氨基甲醯基-3-(2-氯-4-[4-氯苯氧基]苯基吡唑；3-(2-氯-4-[4-氯苯氧基])苯基-1-(4-氯苯基氨基甲醯基)吡唑；3-(2-氯-4-[4-氯苯氧基]苯基-1-(4-氯苯甲醯基)吡唑；1-(4-氯苯磺醯基-3-(2-氯-4-[4-氯苯氧基]苯基吡唑；1-(2，4-二氯苯基磺醯基)-3-二甲氨基-4-(4-苯氧基苯基)-吡唑；N-1-苯基-5-嗎啉代-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-氯-2-[5-[4-(苯硫基)苯基]-1H-吡唑-1-基]-5-(三氟甲基)-吡啶和2-氯-6-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基]苄腈。
Yamada等人在Biosci.Biotechnol.Biochem.561943-1948(1992)中描述了下式化合物的合成方法 其中R是H或Et。該化合物對萵苣幼苗不具有脫色劑活性。
Kuwano等人(Agric.Biol.Chem.552999-3004(1991))描述了下式化合物的合成方法 該化合物被描述為殺蟲劑。
Walker等人(J.Chem.Soc.347-350(1942)描述了苦味酸鹽形式的下述化合物 Schubert等人(J.Prakt.Chem.18(No.3-4)192-202(1962))描述了下式化合物 歐洲專利申請EP 269238記載了作為植物生長調節劑的2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4，5-二甲腈和5-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲醯胺。
WO 99/11627、JP 05287563、JP 59075257、Todorova等人(Tr.Nauchnoizsled.Khim.-Farm.Inst.1085-94(1978))和Vodenicharov等人(Dokl.Bolg.Akad.Nauk.31(4)441-444(1978))記載了取代的苯並咪唑衍生物。
Golanova等人(Zh.Org.Khim.291319-1324(1993))，Ermikow等人(Z.Obshch.Khim.58450-457(1988))和Trofimov等人(Khim.Geterotsikl.Soedin.4489-491(1978))公開了2-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯。但沒有公開或建議其藥物用途。
JP 07025849記載了5-(4-苯氧基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲腈的製備方法，該化合物被用作農用化學品和藥物的中間體。
Korostova等人(Khim.Geterotsikl.Soedin.5609-613(1992))公開了2-[4-(苯硫基)苯基]-1H-吡咯的合成方法。
Anderson等人(J.Med.Chem.22977-980(1979))公開了取代的1，2-二甲基-5-[4-(苯硫基)]-1H-吡咯和1，2-二甲基-5-[4-(苯基磺醯基)]-1H-吡咯，它們具有抗白血病活性。
WO 93/23374記載了數種吲哚衍生物的製備方法，它們具有抗雌激素活性。
Dann等人(Liebigs Ann.Chem.3409-425(1984))公開了數種具有抗微生物活性的吲哚衍生物。
據報導，2-[4-[3-(氨基亞氨基甲基)苯氧基]苯基]-1H-吲哚-6-甲亞胺醯胺(carboximidamide)具有抗高血壓、抗腫瘤、抗生育、抗真菌和抗細菌活性。
迄今為止，從來沒有使用過式I化合物治療哺乳動物的對阻斷鈉通道敏感的病症。
發明概述本發明涉及式I表示的芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯是抗驚厥劑並作為鈉(Na+)通道阻滯劑的發現。
本發明還涉及通過施用有效量的本文所述的式I化合物治療所說通道活性過度的哺乳動物中對鈉通道阻滯敏感的疾病的方法。
本發明還涉及式I化合物用於治療整體缺血和局部(focal)性缺血後神經元損傷；用於治療或預防神經變性病症，如肌萎縮側索硬化；用於治療耳鳴；作為抗躁狂性抑鬱劑；作為局部麻醉劑；作為抗心律失常藥；作為抗驚厥劑；用於治療或預防糖尿病性神經病；以及用於治療包括急慢性疼痛和偏頭痛在內的疼痛的用途。
另一方面，本發明涉及式I化合物作為鈉通道阻滯劑的用途。
第三方面，本發明提供一種通過給需下列治療的哺乳動物施用式I化合物治療、預防或緩解整體缺血和局部缺血後的神經元損傷；治療、預防或緩解包括急慢性疼痛以及神經病性疼痛在內的疼痛；治療、預防或緩解驚厥和神經變性病症；治療、預防或緩解躁狂性抑鬱；用作局部麻醉劑、抗心律失常藥；以及治療耳鳴的方法。
另一方面，本發明提供一種用於治療對阻斷鈉離子通道敏感的藥物組合物，它含有有效量的式I化合物與一種或多種可藥用載體或稀釋劑。
本發明中使用的許多化合物是此前沒有報導過的。因此，本發明還涉及新的式I的芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯。
此外，本發明還涉及3H和14C放射標記的式I化合物及其作為鈉通道中其結合位點的放射配體的應用。
本發明的其它方案和優點將展現在下面的描述部分，並且是顯而易見的或者可通過本發明的實踐得出。本發明的方案和優點尤其可通過附加權利要求指出的要素和組合實現和得出。
應該清楚，上面的一般性描述和下面的具體描述都僅僅是舉例和說明性的，對要求保護的發明不起限制作用。
發明詳述本發明源於式I的芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯是抗驚厥劑並被用作Na+通道阻滯劑的發現。基於這一發現，式I化合物可用於治療對鈉離子通道阻滯敏感的疾病。
本發明使用的化合物是式I表示的芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯 其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het是選自下列的雜芳基 R1選自氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14、S(O)R14和SO2R14，所有這些基團均可任選地被取代；R2，R3和R4獨立地選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、滷代烷基、芳基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、氰基、氨基、烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環磺醯基，或者相鄰碳原子上的R基團可與和它們相連的碳原子一起形成碳環或雜環。R基團一起形成橋的實例是-OCH2O-，-OCF2O-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-OCH2CH2O-，-CH2N(R15)CH2-，-CH2CH2N(R15)CH2-，-CH2N(R15)CH2CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-；其中R15是氫、烷基或環烷基；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11、R12和R13獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、芳基、環烷基、飽和的或部分不飽和的雜環基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、環烷基烷基、雜環烷基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基(carbonylamido)和烷基巰基(alkylthiol)；或者R9和R10或R10和R11與和它們相連的碳原子一起形成碳環或雜環。R9和R10或R10和R11一起形成橋的實例是-OCH2O-，-OCF2O-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-OCH2CH2O-，-CH2N(R15)CH2-，-CH2CH2N(R15)CH2-，-CH2N(R15)CH2CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-；其中R15定義如上；R14選自氨基、烷基、鏈烯基、炔基、OR16、烷基氮基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基烷基氨基、二烷基氨基鏈烯基、雜環基、雜環烷基氨基和環烷基烷基氨基，所有這些基團均可任選地被取代；其中R16選自氫、可任選取代的烷基和一種鹼金屬；並且X是O，S，NR15，CH2，NR15C(O)或C(O)NR15，其中R15定義如上。
本發明的一組有用的化合物是式I化合物，其中Het是(i)-(vi)，R1-R16和X定義如上，但條件是1)當Het是(i)或(ii)時，a)R1是H且X是O或S，R2、R3和R5-R13中的至少一個不是H；只是當R3是CH3時，R11不是NO2；並且當其它取代基各自是H時，R3不是-CH2CH2COOH；b)R1是H，X是O並且R9-R13之一是NO2或OCH3，其它取代基中的至少一個不是H；c)X是O，R9或R13是CN並且Cl基位於CN的鄰位，R2、R3和R5-R8中的至少一個不是H；d)X是O，R5和R11是Cl，R6、R7、R8、R9、R10、R12和R13中的至少一個不是H；e)X是O，R2是甲硫基，R1是H或C(O)R14，其中R14是任選取代的苯基，R5-R13中的至少一個不是H；或者f)R1是C(O)NH2且X是O，R2、R3和R5-R13中的至少一個不是H；2)當Het是(iii)時，a)R1是H，X是O或CH2並且R2和R3一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，R5-R13不都是H；b)R1是Et並且R2和R3一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，X不是-NEt；或者c)R1是H並且X是O，R2-R13不都是H；3)當Het是(iv)並且R1是H或烷基時，R2-R13不都是H；或者4)當Het是(vi)時，a)X是O、S或CH2，R2和R4不一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；b)R1是H並且X是O或S，R2-R13不都是H；或者c)X是S並且R1和R2都是Me，R3和R4中的至少一個不是-CH2OH。
式I範圍內的一組優選化合物包括下列化合物，其中R1是C(O)R14或SO2R14，其中R14是氨基或C1-6烷基並且X是O或S。
式I範圍內的一組優選化合物包括下列化合物，其中R1是可任選取代的雜芳基、可任選取代的C1-6烷基或者CH2C(O)R14，其中R14是可任選取代的雜環，如N-嗎啉基、N-吡咯烷基或N-哌嗪基；可任選取代的C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基或OR16，其中R16是C1-6烷基。
式I範圍內的一組優選化合物包括下列化合物，其中Het選自(i)，(ii)，(iv)和(v)組成的組。
當Het是(iii)、(iv)或(v)時，R1優選是H或烷基並且R2和R3都是H。
當Het是(vi)時，R1優選是氫，R2選自氨羰基、烷基氨羰基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環磺醯基，優選是氨羰基並且R3和R4都是H。
式I範圍內的一組優選化合物包括下列化合物，其中Het選自(vii)，(viii)，(ix)和(x)組成的組。
R1優選選自可任選被下列基團取代的烷基氫、羥基、氨基甲醯氧基、C1-6醯基、C1-6烷基磺醯氨基、芳基(優選苯基)或氨羰基、雜芳基(優選嘧啶基)、C(O)R14、CH2C(O)R14或SO2R14，其中R14選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、OR16、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6鏈烯基氨基、二(C1-6)烷基氨基鏈烯基、雜環基和雜環基(C1-6)烷基氨基，所有這些基團均可任選被取代；並且其中R16定義如上。
R14優選選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、OR16、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6鏈烯基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C2-6)鏈烯基、雜環基和雜環基(C1-6)烷基氨基，所有這些基團均可被任選取代，其中R16定義如上。
R2-R4優選獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、氨基(C1-C6)烷基、氨基、C1-C6烷硫基、氰基、C1-C6烷基亞磺醯基、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨羰基、C1-C6烷基氨羰基、C6-C10芳基氨羰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基-羰基、C1-C6烷基羰氨基、C6-C10芳基羰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基羰氨基、C1-C6烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、C1-C6烷基氨基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基和雜環基磺醯基，更優選是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、C1-C6烷硫基和氨羰基。
R5-R13的優選值包括氫、滷素、C1-C6滷代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)鏈烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、C1-C6羥基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C1-C6醯氨基、羥基、巰基、C1-C6醯氧基、疊氮基、C1-C6烷氧基或羧基。基團R5-R13各自代替否則存在於芳環上R與之相連的任何位置上的氫。
尤其優選的是其中R5-R8都是氫的化合物。
X優選是O或S，X更優選是O。
R3和R4優選都是H。
本發明的另一組有用的化合物是式II化合物 或者其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het2是選自下組的基團
A選自C(O)、CH2C(O)、S(O)和SO2；R2-15如前文式I中所定義；並且X是O或S，條件是當Het2是(i)2或(ii)2時，a)X是O，R2是甲硫基，R1是H或C(O)R14，其中R14是可任選取代的苯基，R5-R13中的至少一個不是H；或者b)R1是C(O)NH2並且X是O，R2、R3和R5-R13中的至少一個不是H。
特別優選的式II化合物包括下列化合物，其中R14是氨基、可任選取代的C1-C6烷基、可任選取代的C1-C6烷基氨基或可任選取代的雜環基，如N-嗎啉基、N吡咯烷基和N-哌嗪基；R2，R3和R4獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基亞磺醯基；並且X是O；條件是該化合物不是3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲醯胺。
優選的式II化合物還包括那些化合物，其中A是C(O)或CH2C(O)，X是O並且R14，R2，R3和R4定義如上。
再者，優選的式II化合物包括那些化合物，其中A是S(O)或SO2，優選是SO2，R2-R4獨立地是H或C1-6烷基並且X是O。優選的式II化合物還包括那些化合物，其中A是S(O)或SO2，優選是SO2。R2-R4是H，R14是甲基並且X是O。
本發明的另一組有用的化合物是式III化合物 或者其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het3是選自下組的基團 R』1選自氫、任選取代的烷基、任選取代的雜芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14、S(O)R14和SO2R14；R』2與不和芳基相連的碳原子相連，選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、氰基、滷代烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環基磺醯基；R』5，R』6，R』9和R』10獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；R14選自氨基、烷基、鏈烯基、炔基、OR16、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、二烷基氨基鏈烯基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基、芳基鏈烯基、雜環基、雜環烷基和環烷基烷基氨基，所有這些基團均可被任選取代；其中R16選自氫、可任選取代的烷基和鹼金屬；並且X是O、S、NR15、CH2、NR15C(O)或C(O)NR15，其中R15定義如上，條件是1)當Het是(i)3或(ii)3時，
a)R』1是H且X是O或S，R』2、R』5、R』6、R』9和R』10中的至少一個不是H；只是R2是CH3時，R』9或R』10不是NO2；並且當其它取代基各自是H時，R』2不是-CH2CH2COOH；b)R』1是H，X是O並且R』9或R』10是NO2或OCH3，其它取代基中的至少一個不是H；c)X是O，R』9和R』10是CN並且Cl基位於CN的鄰位，R』2、R』5或R』6中的至少一個不是H；d)X是O，R』5和R』9是Cl，R』6或R』10中的至少一個不是H；e)X是O，R』2是甲硫基，R』1是H或C(O)R14，其中R14是任選取代的苯基，R』5、R』6、R』9或R』10中的至少一個不是H；或者g)R』1是C(O)NH2且X是O，R』2、R』5、R』6、R』9或R』10中的至少一個不是H；2)當Het是(iii)3時，R』1是H，X是O，R』5、R』6、R』9或R』10不都是H；3)當Het是(iv)3並且R』1是H或烷基時，R』5、R』6、R』9或R』10不都是H；或者4)當Het是(vi)3時，R』1是H並且X是O或S，R』5、R』6、R』9或R』10不都是H。
在式III化合物中，X優選是O或S。
優選地，當Het3是(i)3或(ii)3時，R』1是雜芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14或SO2R14，其中R14是氨基、烷基、烷基氨基或雜環基、更優選是氨基，所有這些基團均可被任選取代。當R』2是氨羰基時，R』1優選是氫。
優選地，當Het3是(vi)3時，R』1是氫並且R』2選自氨羰基、烷基氨羰基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環基磺醯基，優選是氨羰基。
優選地，當Het3是(iii)3，(iv)3或(v)3時，R』1是氫或烷基並且R』2是氫。
R』2優選選自氫、C1-C6烷基、滷代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、羧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基氨基、氨羰基、C1-C6烷基氨羰基、C1-C6烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、C1-C6烷基氨基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基和雜環基磺醯基；更優選是氫、烷基、滷代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、烷硫基、烷基氨基和氨羰基。R』2最優選是氫或氨羰基。
R』5，R』6，R』9和R』10優選獨立地選自氫、滷素、滷代(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、C1-C6醯氨基、醯胺、羥基、巰基、C1-C6醯氧基、C1-C6烷氧基、羧基、甲醯氨基和C1-C6烷基巰基。
當Het3是(i)3，(ii)3或(vi)3時，R』2優選連接在與氮原子相鄰的碳原子上。
Het3優選選自(i)3，(ii)3，(iii)3，(iv)3和(v)3組成的組。
式III的一組優選化合物包括那些化合物，其中Het3是(i)3或(ii)3；R』1是C(O)R14；R』2定義如上；R』5，R』6和R』10獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；R』9選自滷素、滷代烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；並且R14-16和X定義如上。
式III化合物的另一組優選化合物是那些化合物，其中Het3是(iii)3，(iv)3，(v)3或(vi)3；R』1選自氫、可任選取代的烷基、可任選取代的雜芳基，C(O)R14，CH2C(O)R14，S(O)R14和SO2R14；R』2定義如上；R』5，R』6和R』10獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；R』9選自滷素、滷代烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；並且R14-16和X定義如上。
本發明另一組有用的化合物是式IV化合物 或者其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het4是選自下組的基團 R』2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、氰基、滷代烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環基磺醯基；R』5，R』6，R』9和R』10獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；並且X是O、S、NR15、CH2、NR15C(O)或C(O)NR15之一；其中R15定義如上。
Het4優選選自(vii)4和(x)4。R』2，R』5，R』6，R』9和R』10優選如式III中所述。
可用於本發明方法的優選化合物的實例包括，但不限於3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；5-甲硫基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲醯胺；5-甲基亞磺醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；1-[3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑基]乙酮；2-甲基-1-[3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑]丙酮；1-甲磺醯基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑；2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-1-(4-甲基)哌嗪-1-基-乙酮；1-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇；1-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-丙烷-2-酮；1-嗎啉-4-基-2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-乙酮；1-[2-(甲磺醯基氨基)乙基]-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；1-(2-氨基甲醯基氧乙基)-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑；2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基]乙醇；3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-羧酸二甲基醯胺；1-苄基-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；2-[3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑-2-基]-1-吡咯烷-1-基乙酮；2-(N-甲基乙醯氨基)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑；2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙醯胺；2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙醯胺；3-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-丙醯胺；3-[3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-嘧啶；和2-{3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]吡唑-1-基}嘧啶。本發明的其它有用的化合物包括4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑；4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑；4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽；4-[4-(2-氟-4-氯苯氧基)苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽；4-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-苯並咪唑；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲醯胺；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲腈；5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-甲醯胺；5-(4-苯氧基苯基)吡咯-2-甲醯胺；5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡咯-2-甲酸甲酯；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-甲醯胺；和4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]噻唑-2-甲醯胺。
有用的芳基是C6-14芳基，尤其是C6-10芳基。代表性的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、甘菊環基、聯苯基、亞聯苯基和芴基。
有用的環烷基是C3-8環烷基。代表性的環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
本文採用的術語「雜芳基」是指具有5-14個環原子的基團；在環的排列中共享6、10或14π電子；並含有碳原子和1、2或3個氧、氮或硫雜原子(雜芳基的實例是噻吩基、苯並[b]噻吩基、萘並[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯並呋喃基、吡喃基、異苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並吡喃基、佔噸基、phenoxathiinyl、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、對-carbolinyl、菲啶基、吖啶基、perimidinyl、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、異噻嗪基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基和吩惡嗪基。
有用的滷素包括氟、氯、溴和碘。
有用的烷基包括直鏈和支鏈的C1-10烷基，更優選C1-6烷基。代表性的C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。還包括取代於本發明化合物的苯環的兩個相鄰位置上的三亞甲基。
有用的鏈烯基是C2-6鏈烯基，優選C2-4鏈烯基。代表性的C2-4鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基和仲丁烯基。
有用的炔基是C2-6炔基，優選C2-4炔基。代表性的C2-4炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和和2-丁炔基。
有用的芳烷基包括被上述任何C6-14芳基取代的上述任何C1-10烷基。有用的基團包括苄基、苯乙基和萘甲基。
有用的芳基鏈烯基包括被上述任何C6-14芳基取代的上述任何C2-4鏈烯基。
有用的芳基炔基包括被上述任何C6-14芳基取代的上述任何C2-4炔基。有用的基團是苯乙炔基和苯丙炔基。
有用的雜芳基烷基包括被上述任何雜芳基取代的上述任何C1-10烷基。
有用的雜芳基鏈烯基包括被上述任何雜芳基取代的上述任何C2-4鏈烯基。
有用的雜芳基炔基包括被上述任何雜芳基取代的上述任何C2-4炔基。
有用的環烷基烷基包括被上述任何環烷基取代的上述任何C1-10烷基。
有用的滷代烷基包括被一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基和三氯甲基。
有用的羥基烷基包括被羥基取代的C1-10烷基，如羥甲基、羥乙基、羥丙基和羥丁基。
有用的烷氧基包括被一個上述C1-10烷基取代的氧基。
有用的烷硫基(alkylthio)包括被一個上述C1-10烷基取代的硫基。
有用的醯氨基是與一個氨基氮相連的任何C1-6醯基(鏈烷醯基)，如乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基、戊醯氨基、己醯氨基、以及芳基取代的C2-6取代醯基。
有用的醯氧基包括與一個氧基(-O-)相連的C1-6醯基(鏈烷醯基)，如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基等。
本文採用的術語雜環是指飽和的或部分不飽和的3-7元單環或7-10元雙環系，它們包含碳原子和一至四個獨立選自O、N和S的雜原子，其中氮和硫雜原子可任選地被氧化，氮原子可進一步季銨化，並且包括其中上述任何雜環與苯環稠合的雙環，並且其中雜環的碳或氮原子上可被取代(如果得到的化合物是穩定的)。實例包括，但不限於，吡咯烷、哌嗪、嗎啉、咪唑、吡唑烷、苯並二氮雜卓等。
有用的雜環烷基包括被任何上述雜環基取代的任何上述C1-10烷基。
有用的烷基氨基和二烷基氨基是-NHR17和-NR17R18，其中R17和R18是C1-C10烷基。
氨羰基是-C(O)NH2。
有用的烷基氨羰基是被-NHR17和-NR17R18取代的羰基，其中R17和R18是如上定義的C1-C10烷基。
有用的烷基羰基是被上述任何C1-C10烷基取代的羰基。
有用的烷基巰基(alkylthiol)是被-SH基取代的上述任何C1-C10烷基。
有用的烷基亞磺醯基包括與亞磺醯基(-SO-)連接的上述任何C1-C10烷基。
有用的烷基磺醯基包括與磺醯基(-SO2-)連接的上述任何C1-C10烷基。
有用的烷基氨基磺醯基包括與磺醯基相連的-NHR17和-NR17R18基團，其中R17和R18是如上定義的C1-10烷基。
氨基磺醯基是-SO2NH2。
氨基甲醯氧基是-O-C(O)-NH2。
羧基是-COOH。
疊氮基是-N3。
脲基是-NH-C(O)-NH2。
氨基-NH2。
醯胺是具有-NHC(O)-官能團的有機基團。
R1，R』1和R14-R16上的可任選的取代基包括上述的任何一種滷素、滷代(C1-6)烷基、芳基、雜環基、環烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)炔基、環烷基(C1-6)烷基、雜環基(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C1-6醯氨基、羥基、巰基、C1-6醯氧基、疊氮基、C1-6烷氧基、羧基、氨羰基、氨基甲醯氧基、C1-6烷基磺醯基烷基、C1-6醯基和C1-6烷基巰基。優選的可任選的取代基包括滷素、滷代(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨羰基、氨基甲醯氧基、C1-6烷基磺醯基氨基、C1-6醯基和氨基。
與Dimmock等人在美國專利5,741,818中公開的縮氨基脲不同，縮氨基脲是具有一定伸縮性的分子，而吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯的剛性則強得多。另外，吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯環的電子與縮氨基脲有很大不同。例如現在縮氨基脲的2』-氮被吡唑的2位上的氮置換，因此是六電子芳香環的一部分。與Pevarello描述的氨基鏈烷醯胺也不同，它們含有鹼性胺(pKa＞7)，但本發明的雜芳基化合物沒有鹼性。例如，吡唑，僅在pH2.5下才是半質子化的，預計被吸電子羰基的取代將進一步減弱其鹼性。另外，還發現存在於縮氨基脲和氨基丙醯胺的伯醯胺不是本發明要求保護的芳基-吡唑和-咪唑類化合物的鈉通道阻滯劑活性所必需的。基於這些考慮，芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯表現出良好的鈉通道阻滯劑活性是出人意料的發現。
由於式I化合物是鈉(Na+)通道阻滯劑，使用這些化合物可治療許多由鈉離子遷移介導的疾病或病症。因此，本發明涉及治療、預防或緩解與中風、整體性缺血和局部缺血、CNS損傷、低血糖和手術、脊髓損傷有關的神經元損失；以及治療或緩解包括阿爾茨海默氏病、肌萎縮側索硬化、帕金森氏病在內的神經變性疾病；治療或緩解焦慮、驚厥、青光眼、偏頭痛和肌肉痙攣的方法。式I化合物還可用作抗耳鳴劑、抗躁狂性抑鬱藥、局部麻醉劑和抗心率失常藥；以及用於治療、預防或緩解包括手術疼痛、慢性疼痛和神經性疼痛在內的疼痛。在各種情況下，本發明的方法要求給動需此治療的動物施用有效量的本發明的鈉通道阻滯劑或者其可藥用鹽或前藥。
本發明包括所公開化合物的其所有可藥用鹽。可藥用鹽包括，但不限於，金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽和銫鹽等；鹼土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等；有機胺鹽，如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N，N』-二苄基乙二胺鹽等；無機鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽，如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；胺基酸鹽，如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽等。
本發明還包括所公開化合物的前藥。前藥被認為是任何共價結合的載體，它們在體內釋放活性母體化合物。
本發明還包括所公開化合物的體內代謝產物。這類產物可能是施用的化合物通過氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等，主要是由於酶促過程得到的。因此，本發明包括通過下述方法產生的化合物，該方法包括將本發明的化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物的一段時間。這類產物通常通過下列方法識別製備放射標記的本發明化合物，以可檢測劑量經非胃腸施用於動物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，經過足以發生代謝的時間，從尿、血液或其它生物樣品中分離其轉化產物。
本發明還包括通過使一個或多個原子被具有不同原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本發明化合物。可結合到本發明化合物中的同位素的實例分別包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
本文公開的某些化合物包含一個或多個不對稱中心，因此可以呈旋光對映體、非對映體和其它立體異構形式。本發明還包括所有這類可能的形式以及它們的外消旋體和被拆分的形式及其的混合物。當本文描述的混合物包含烯雙鍵或其它的幾何不對稱中心時，除非另有說明，應包括E和Z幾何異構體。本發明還包括所有的互變異構體。
本文採用的術語「立體異構體」是對所有分子中僅僅原子空間取向不同的異構體單體分子的通稱。它包括對映體和具有一個以上手性中心的但彼此是非鏡像的化合物的異構體(非對映體)。
術語「手性中心」是指與四個不同基團相連的碳原子。
術語「對映體」或「對映體的」是指其鏡像是不可疊加的分子，其中一種對映體的偏振光平面在一個方向上發生旋轉，而其鏡像體的偏振光平面向相反方向發生旋轉。
術語「外消旋體」是指等量的旋光對映體混合物，該混合物是沒有光學活性的。
術語「拆分」是指分離、濃縮或排除分子的兩種對映體形式之一的過程。
本發明還涉及一種治療哺乳動物的對鈉通道阻滯敏感的疾病的方法。本發明方法中使用的優選的芳基取代的雜芳基化合物由前面定義的式I-IV表示。
本發明化合物可使用本領域技術人員已知的方法製備。本發明的1H-吡唑可按照方案1和2中例舉的反應說明來製備。方案說明用氰酸鈉由相應的3-取代的-1H吡唑形成吡唑-1-甲醯胺
方案1 3-取代的-1H-吡唑可按照方案2所示製備或者從市場上購得。3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑，3-[(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑，3-[(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1H-吡唑，5甲硫基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑和3-[(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑可購自Ryan Scientific(Isle ofPalms，SC)。
方案2 1，5-二取代的吡唑可如方案3所示製備。
方案3 其中Het是(iii)的化合物可如方案4中例舉的反應說明來製備。
方案4 其中Het是(iv)和(v)的式I化合物可如方案5中例舉的反應說明來製備。
方案5 其中Het是(vi)的式I化合物可如方案6中例舉的反應說明，採用Pichon.M.等人(Tetrahedron Lett.37.7963-7966(1966))和Fournie-Zaluski，M-C.等人(J.Med.Chem.392594-2608(1996))的方法製備。
方案6 其中Het是(vii)的式I化合物可如方案中例舉的反應說明來製備。
方案7 其中Het是(x)的式I化合物可按照方案8中例舉的反應說明來製備。
方案8 本發明還涉及3H和14C標記的式I化合物以及它們作為其鈉通道結合位點的放射配體的應用。例如，本發明標記化合物的一種應用是表徵特異性受體結合。本發明標記化合物的另一種應用是用於評價結構活性關係的動物試驗的備選方案。受體分析以固定濃度的標記式I化合物進行，在競爭性分析中以濃度增加的試驗化合物進行。
氚代式I化合物可通過將氚引入，例如用氚催化脫滷反應引入式I化合物來製備。該方法包括在適宜催化劑，如Pd/C和鹼的存在下，將式I化合物的適宜滷代前體與氚氣反應。製備氚代化合物的其它適宜的方法記載於Filer，Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6。144C-標記的化合物可使用含14C的原料製備。
可通過對分離的海馬神經元進行電生理分析來評價本發明的化合物的鈉通道阻滯劑活性。使用大鼠前腦隔膜和[3H]BTX-B還可分析這些化合物與神經元的電壓依賴性鈉通道的結合。
鈉通道是表達於各種組織的大分子跨膜蛋白質。它們是電壓敏感性通道，在包括肌肉、神經和心肌細胞在內的許多興奮細胞中，對響應於作用電勢有關的去極化產生的Na+透過性的快速增高發生響應。
一方面，本發明發現了本文所述化合物作為特異性Na+通道阻滯劑的作用機理。基於這一發現認為，這些化合物可用於治療或預防由於整體性缺血或局部缺血造成的神經元損失，以及用於治療或預防神經變性疾病，包括ALS、焦慮和癲癇。預期它們還可有效地治療、預防或緩解神經性疼痛、手術疼痛、慢性疼痛和耳鳴。這些化合物還被認為是有用的抗心律失常藥，麻醉劑和抗躁狂性抑鬱劑。
本發明涉及式I-IV化合物，它們是電壓敏感性鈉通道阻滯劑。依據本發明，在下文描述的電生理分析中，具有優選鈉通道阻滯特性的那些化合物的IC50約為100μM或更低。本發明化合物優選表現出10μM或更低的IC50。本發明化合物更優選表現出約1.0μM或更低的IC50。通過下列電生理分析和結合測定可測試本發明的取代的雜芳基化合物的鈉通道阻滯活性。電生理分析1細胞製備如先前所述(Verdoorn，T.A，等人，Neuron 4919-928(1990))，採用標準技術培養穩定表達hSkM1異構Na+通道的HEK-293細胞(由Dr.A.L.George，Vanderbilt University Medical School慷慨贈送)。在由融合培養基再接種的當天，為進行電生理分析，以1∶40的密度將使細胞平鋪於35mm陪替氏培養皿(預先用多-D-賴氨酸包被)中。我們實驗是在細胞平鋪後進行2-3天的記錄。
電壓敏感性Na+流的膜片箝記錄使用Axopatch 200A放大器(AxonInstruments，Foster City，CA)，採用常規的膜片箝術(Hamill等人，Pfluegers Arch.39185-100(1981))進行全細胞電壓箝記錄。在神經元分離後的2-3小時內進行記錄。以約1ml/min的速度對記錄室連續灌注外部溶液(150mM NaCl，5.4mM KCl，1.8mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH7.4(NaOH))。用厚壁毛細管(WPI，Sarasota，FI)和fire polished吸移記錄移液管。當移液管充滿含有下列成分的內部溶液(mM)110CsF，10NaCl，5MgCl2，11EGTA，10HEPES(用CsOH將pH調至7.4)時，其阻抗為1-3MΩ。外部和內部溶液間的同滲重量摩爾濃度差設定為15-20mmol/kg(細胞內較低)。通過線性排列的管(Drummond Microcaps，2μL，64-mm長)施加藥物和中間洗滌液。將化合物溶於二甲亞碸(DMSO)，製備30mM的儲備液，隨後將該儲備液稀釋為終濃度為0.1-100μM的外部溶液。在最高(1％)濃度時，DMSO僅輕微抑制Na+流的大小。如下記錄鈉流在室溫(22-25℃)下，用活化8-電極Bessel濾波器(Frequency Devices，Haverhill，MA)以5kHz濾波，以10-50μs間隔數位化，並用Pclamp6/Clampex軟體(Axon Instruments)以Digidata 1200模擬/數字式界面貯存。當需要時，通常抵銷～75％的系統阻抗。通過測定由於試驗化合物濃度增加誘導的Na+流峰振幅的減小來評價藥物的抑制效力。通過使支持電勢超出脈衝電勢(10mV)100～50mV來改變膜電壓，由此推導出Na+流。試驗脈衝時間為5-10msec，並以＜1Hz的頻率重複。以下列方程式1擬合濃度-抑制曲線I/I對照＝1/(1+([化合物]/IC50))方程式1其中I對照是沒有拮抗劑存在下的最大Na+流，[化合物]是藥物濃度，IC50是產生半最大抑制作用的化合物濃度。電生理分析2細胞製備內部構建穩定表達rBIIA異構Na+通道的HEK-293(NaIIA-B2)細胞系。如先前所述(Verdoorn，T.A，等人，Neuron 4919-928(1990))，採用標準技術培養該細胞。在由融合培養基再接種的當天，為進行電生理分析，以～104個細胞/皿的密度使該細胞平鋪於35mm陪替氏培養皿(BIOCOAT，Becton Dickinson)中。我們實驗是在細胞平鋪後進行2-3天的記錄。
電壓敏感性Na+流的膜片箝記錄使用Axopatch 200A放大器(AxonInstruments，Foster City，CA)，採用常規的膜片箝術(Hamill等人，Pfluegers Arch.39185-100(1981))進行全細胞電壓箝記錄。以約1ml/min的速度對記錄室連續灌注外部溶液(150mM NaCl，5.4mM KCl，1.8mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH7.4(用NaOH調整)，同滲重量摩爾濃度為～320mmol/kg)。用厚壁毛細管(WPI，Sarasota，FI)和fire polished吸移記錄移液管。當移液管充滿含有下列成分的內部溶液(mM)130CsF，20NaCl，1MgCl2，10EGTA，10HEPES(用CsOH將pH調至7.4，同滲重量摩爾濃度為～310mmol/kg)時，其阻抗為1-3MΩ。通過線性排列的管(Drummond Microcaps，2μL，64-mm長)施加藥物和中間洗滌液。將化合物溶於二甲亞碸(DMSO)，製備30mM的儲備液，隨後將該儲備液稀釋為終濃度為0.1-100μM的外部溶液。在最高(1％)濃度時，DMSO僅輕微抑制Na+流的大小。如下記錄鈉流在室溫(22-25℃)下，用活化8-電極Bessel濾波器(Frequency Devices，Haverhill，MA)以3kHz濾波，以10-50μs間隔數位化，並用Pclamp6/Clampex軟體(AxonInstruments)以Digidata 1200模擬/數字式界面貯存。當需要時，通常抵銷～75％的系統阻抗。
採用下列電壓脈衝方案來評價化合物對Na+通道抑制的效力和動力學(附

圖1)。 附圖1.電壓脈衝方案.A.IV-曲線.C.穩態失活.B.再啟動動力學.D.結合的時間過程.
鈉流-電壓關係(IV-曲線)，方案A，用於報告獲得最大輸入Na+流時的電壓。在整個實驗中，該電壓被用作測試電壓，Vt。穩態失效(或有效性)曲線，方案C，用於獲得發生Na+通道幾乎完全失效(＞95％)時的電壓；在整個實驗中，該電壓被用作調節前脈衝的電壓，Vc。方案B報告在超極化電壓下，如何使失效的通道快速恢復。這允許我們建立超極化間隔期間，該期間用於測定化合物與失效Na+通道結合的動力學(方案D)。通道在控制條件下快速再啟動(在5-10ms內恢復＞90％)。如果藥物明顯延遲再啟動過程，就可能(方案D)精確測定抑制劑使通道失效的結合動力學以及穩態親和性(k+和Ki)。為評價k+值，繪製在改變前脈衝時間連續試驗中峰流的減小作為前脈衝時間函數的圖並通過單指數擬合測定時間常數(r)。繪製1/τ作為拮抗劑濃度函數的圖，然後計算拮抗劑的目測結合率。為測定Ki值，以下列對數方程式擬合通過穩態下部分反應測定的部分抑制曲線I/I對照＝1/(l+([拮抗劑]/Ki)p)，方程式2其中I對照是沒有拮抗劑存在下的最大Na+流，[拮抗劑]是藥物濃度，Ki是產生半最大抑制作用的拮抗劑的濃度，p是斜率因子。體外結合測定本發明化合物調節Na+通道的位點1或位點2的能力可分別按照下列文獻全面描述的方法測定Yasushi，J.Biol.Chem.2616149-6152(1986)和Creveling，Mol.Pharmacol.23350-358(1983)。用大鼠前腦隔膜作為Na+通道蛋白源。在37℃下，在130μM氯化膽鹼中，分別用作為位點1和位點2的放射配體[3H]非蛋白質強毒素和[3H]箭毒蛙鹼培養60分鐘進行結合測定。體內藥理學用包括最大電休克癲癇發作(MES)在內的多種小鼠抗驚厥試驗，經i.v.、p.o.或i.p.注射本發明化合物後，測定它們的體內抗驚厥活性。用Ugo Basile ECT裝置(Model 7801)施加電流(50mA，60脈衝/秒，0.8毫秒脈衝寬度，時間為1秒，D.C.，小鼠；99mA，125脈衝/秒，0.8毫秒脈衝寬度，時間為2秒，D.C.，大鼠)，在重15-20g雄性NSA小鼠和重200-225g雄性Sprague-Dawley大鼠中誘發最大電休克癲癇發作。通過夾住小鼠背部表面的鬆弛皮膚禁錮小鼠並將鹽水包被的角膜電極輕輕固定在角膜上。使大鼠在臺上自由活動並使用小電極。對動物施加電流並在30秒內觀察強烈的後肢伸展反應的發生。強烈發作被定義為後肢伸展超過軀體平面90度。以量化方式處理結果。
按照HunskaaR，S.，O.B.Fasmer和K.Hole.J.Netlrosci.Methods1469-76(1985)中描述的方法，在福馬林模型中實驗化合物的抗傷害感受活性。在所有的實驗中，均施用雄性Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan.San Diego，CA)。在實驗的當天，撤走食物。將小鼠放在樹脂玻璃罐中至少1小時，以使其適應該環境。適應期後，將小鼠稱重並經腹膜內或口服給予試驗化合物或者適宜體積的載體(10％土溫-80)。腹膜內給藥15分鐘後，和口服給藥30分鐘後，將福馬林(20μL 5％甲醛的鹽水溶液)注射到小鼠的右後爪背面。將小鼠轉移到樹脂玻璃罐中並監視其舔咬該注射爪所花費的時間。注射福馬林後，每5分鐘間隔記錄舔咬時間，共記錄1小時。在光照期間，所有實驗均以蒙蔽方式進行。以0-5分鐘的舔咬測定福馬林的早期反應，在15-50分鐘測定該後期反應。通過差異的單向分析法(ANOVA)分析載體和藥物處理組的差異。P值＜0.05被認為具有顯著性。由於具有阻滯福馬林誘發的爪舔拭急性和第二期反應的活性，所述化合物被認為對急慢性疼痛有效。
在周圍神經病的Chung模型中，試驗化合物治療慢性疼痛(antiallodynia和抗痛覺過敏活性)的效果。用三氟溴氯乙烷(1-3％在70％空氣和30％氧氣中的混合物)麻醉重200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠，在麻醉期間用恆溫毛毯調節體溫。在L5和L6水平進行2cm背部中線切口並雙向收縮脊柱旁肌肉組。然後，暴露L5和L6脊神經，分離，並用6-0絲線緊扎。進行暴露對側L5和L6脊神經的假性手性作為陰性對照。
觸覺異常性疼痛將大鼠轉移到具有線網底的升高的測試籠中並讓其適應5-10分鐘。應用一系列Semmes-Weinstein單纖絲到後爪的足底表面測定該動物的收縮閾值。所用的第一根纖絲具有9.1克的克帶重量(.96log值)並應用至多達5次以觀察其是否誘發收縮反應。如果該動物有收縮反應，則應用該系列中下一個最輕的纖絲多達5次以確定其是否誘發反應。用隨後的較輕的纖絲重複該過程直到無反應並記錄誘發反應的最輕的纖絲。如果該動物對起始的9.1克纖絲沒有收縮反應，則隨後應用增加重量的纖絲直至纖絲誘發反應並記錄該纖絲。對於每一動物，在每個時間點進行三次測量以產生平均的收縮閾值測定值。在給藥之前和之後1，2，4和24小時進行試驗。同時進行觸覺異常性疼痛和機械性痛覺過敏試驗。
機械性痛覺過敏將大鼠轉移到具有線網底的升高的測試籠中並讓其適應5-10分鐘。用稍微鈍化的針接觸後爪足底表面以形成皮膚小凹而不穿透皮膚。應用該針到對照爪一般產生快速的退縮反應，時間太短而來不及停表並隨意地給出0.5秒的收縮時間。神經病性動物的手術側的爪表現出對鈍化的針的誇張的收縮反應。用10秒的最大收縮時間作為截止時間。在每一時間測定該動物的雙爪的收縮時間三次，其間有5分鐘的恢復期。用該三次測量值產生每一時間點的平均收縮時間。同時進行觸覺異常性疼痛和機械性痛覺過敏試驗。
按照Buchan等人(Stroke，Suppl.148-152(1993))、Sheardown等人(Eur.J.Pharmacol.236347-353(1993))和Graham等人(J.Pharmacol.Exp.Therap.261-4(1996))描述的方法，試驗本發明化合物在大鼠或沙鼠產生局部缺血和整體性缺血後的神經保護活性。
按照Wrathall等人(Exp.Neurology 137119-126(1996))和Iwasaki等人(J.Neuro Sci.13421-25(1995))描述的方法，試驗化合物在外傷性脊髓損傷後的神經保護活性。
本發明範圍內的組合物包括其中含有有效獲得期預期目的量的本發明化合物的所有組合物。雖然具體的需要不同，各組分有效量最佳範圍的確定是本領域的普通技術。通常，化合物施用於哺乳動物，如人的口服日劑量為0.0025～50mg/kg(接受治療的哺乳動物的體重)或相當量的其可藥用鹽，以用於治療癲癇、神經變性疾病，用作麻醉劑、抗心率失常藥，用於治療躁狂性抑鬱和疼痛。對於肌內注射，該劑量通常是口服劑量的一半。
在治療或預防整體性缺血和局部缺血、腦和脊髓損傷、低氧症、低血糖、癲癇發作和手術造成的神經元損失的方法中，化合物可以約0.025～10mg/kg的劑量靜脈內注射給藥。
單位口服劑量包含約0.01～50mg，優選約0.1～10mg本發明化合物。單位劑量可每天給藥一次或多次，每次給藥一片或多片，每片含約0.1～10mg，通常是約0.25～50mg的本發明化合物或其溶劑化物。
除可以以原料藥形式施用本發明化合物外，它們可作為藥物製劑的一部分以藥物製劑形式施用，該藥物製劑含有適宜的可藥用載體(包括有助於本發明化合物加工成可藥用製劑的賦形劑和輔劑)。所述製劑，尤其是那些可口服給藥的和可用於優選途徑給藥的製劑，如片劑、錠劑和膠囊；可直腸給藥的製劑，如栓劑；以及適於注射或口服給藥的溶液，含有約0.01～99％，優選約0.25～75％的活性化合物；以及賦形劑。
本發明範圍內還包括本發明化合物的無毒性可藥用鹽。酸加成鹽可通過將本發明的特定雜芳基化合物溶液與可藥用的無毒性酸的溶液混合形成，所述酸是例如鹽酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等。鹼鹽可通過將本發明的雜芳基化合物溶液與可藥用的無毒性鹼的溶液混合形成，所述鹼是例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉等。
本發明的藥物組合物可施用於任何可受益於本發明化合物效果的動物。最重要的這類動物是哺乳動物，如人，但本發明不限於人。
本發明的藥物組合物可通過任何可獲得預期目的的途徑給藥。例如，給藥可通過非胃腸、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、透皮或頰途徑進行。可如果任何一種途徑或者與口服途徑並行的途徑一起給藥。給藥劑量取決於接受者的年齡、健康狀況和體重，並行治療的類型(如果有的化)，治療頻率和期望的效果。
本發明的藥物組合物可通過本身已知的方式製備，或者通過常規混合、制粒、制錠、溶解或凍幹方法製備。因此，口服的藥物製劑可如下獲得將活性化合物與固體賦形劑混合，將所得混合物任選地進行研磨並制粒，如果需要，加入適宜輔劑後，製成片劑或錠劑核芯。
適宜的賦形劑是，填充劑，例如多糖，如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇，纖維素製品和/或磷酸鈣，如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；以及粘合劑，例如澱粉糊，如使用下列材料的澱粉糊玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、土豆澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可加入崩解劑，例如上述的澱粉和羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或者藻酸或其鹽，如藻酸鈉。輔劑首先是流動調節劑和潤滑劑，如矽石、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。如果需要，可對錠劑核進行適當包衣以抵抗胃酸。為此，可使用多糖的濃溶液，其中可任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦；塗料溶液和適宜的有機溶劑或溶劑混合物。為製成耐胃酸的包衣層，可使用適宜的纖維素製品，如鄰苯二甲酸乙酸纖維素或鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素的溶液。例如，為區分或表徵摻入的活性化合物劑量，可將顏料或色素加到片劑或錠劑包衣中。
可口服給藥的其它藥物製劑包括由明膠製成的插入式膠囊以及由明膠和增塑劑，如甘油或山梨醇製成的軟的密封膠囊。插入式膠囊可含有顆粒形式的活性成分，其可與填充劑，如乳糖；粘合劑，如澱粉；和/或潤滑劑，如滑石或硬脂酸鎂；以及任選的穩定劑混合。在軟膠囊中，優選將活性化合物溶於或懸浮於液體，如脂肪油或液體石蠟中。另外，可加入穩定劑。
可經直腸使用的可能的藥物製劑包括，例如栓劑，栓劑含有與栓劑基質混合的一種或多種活性化合物。適宜的栓劑基質是，例如天然或合成的甘油三酯或石蠟烴。此外，也可使用明膠直腸膠囊，它含有與基質混合的活性成分。可用的基質材料包括，例如液體甘油三酯、聚乙二醇或石蠟烴。
適宜的非胃腸給藥製劑包括，例如水溶性鹽和鹼性溶液形式的水溶性活性成分的水溶液。此外，也可施用活性化合物的適合的油性注射懸浮液。適宜的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，如芝麻油或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(本發明的化合物溶於PEG-400)。注射水懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質，包括，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。懸浮液還可任選地含有穩定劑。
下列實施例是說明性的，而不是用來限制本發明的方法和組合物。對於本領域普通技術人員來說顯而易見的臨床治療經常遇到的各種條件和參數的其它適宜修飾和變化均包括於本發明實質內容的和範圍內。
實施例13-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺a)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基)]乙基酮將4』-氟苯乙酮(2.2ml，17.9mmol)、4-氟苯酚(2.34g，20.6mmol)和碳酸鉀(5.2g，38mmol)在DMF(17ml)中的混合物回流16小時。該混合物用乙酸乙酯稀釋並用氫氧化鈉水溶液(2N)洗滌數次。分離有機層，經硫酸鈉乾燥並減壓蒸發，得到1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基酮。1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09-7.04(m，4H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，2.57(s，3H).b)3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑將粗產物1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基酮(17.9mmol)和N，X-二驚厥甲醯胺二甲基乙縮醛(2.6mL，18.4mmol)在DMF(20mL)中的混合物回流24小時。然後將該溶液分配到乙酸乙酯和水中。水層用乙酸乙酯萃取兩次，合併的乙酸乙酯層用水洗滌兩次後，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，得到黃色固體。將該固體溶於乙醇，加入純淨的水合肼(2.2mL，70mmol)。將該溶液回流6小時。冷卻到室溫後，將反應物分配到乙酸乙酯和水中。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合併的乙酸乙酯層用水洗滌數次，經硫酸鈉乾燥和減壓蒸發，得到4.4g(97％的粗產物收率)3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑。1H NMR(CDCl3)δ10.6(bs，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04-6.99(m，6H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H).c)3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺將粗產物3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑(4.4g，17.3mmol)在冰醋酸(60mL)和水(5mL)中的溶液用氰酸鈉(1.4g，21mmol)的5mL水溶液處理。在室溫攪拌16小時後，該溶液用水稀釋，得到固體沉澱。該粗產物經過濾、乾燥並經柱色譜純化，得到2.79g(52％)的固體形式的標題化合物，mp141-143℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(d，J＝3.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.84(bs，2H)，7.24(t，J＝8.4Hz，2H)，7.13-7.08(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝2.7Hz，1H).
採用類似的方法製備下列吡唑-1-甲醯胺3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；mp132-134℃。1H NMR(CDCl3)δ8.24(d，J＝2.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.08(m.2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94-6.85(m，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)，5.30(bs.2H).3-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；mp150-151℃。1H NMR(CDCl3)δ8.24(d，J＝2.4Hz，1H).7.80(d，J＝8.7Hz.2H)，7.23(d，J＝10.0Hz，1H)，7.13(d，J＝9.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68(d，J＝3.0Hz，1H)，5.25(bs，2H).3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；mp131-132℃。1HNMR(CDCl3)δ8.27(d，1H，J＝2.7Hz)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(br s，1H)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝2.7Hz)，5.81(brs，1H).該化合物製備自3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑，mp102-104℃，Rf0.33(7/3己烷/EtOAc)，該原料又是採用合成3-[4-(4-氟甲基苯氧基)苯基]-IH-吡唑的方法，由1-[4-(4三氟甲基苯氧基)苯基]乙基酮製備的。
採用類似的方法還可製備3-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]-IH-吡唑-1-甲醯胺。
下列3-取代的-吡唑-1-甲醯胺可用市售的3-取代的-1H-吡唑(RyanScientific，Isle of Palms，SC)，按照3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑轉化為3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺的方法製備3-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-IH-吡唑-1-甲醯胺；mp 156-159℃；1HNMR(CDCl3)δ8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(bs，1H).7.00(dd，J＝9.0，7.8Hz，4H)，6.90(d，J＝9.3Hz，2H)，6.67(d，J＝2.4Hz，1H)，5.25(bs，1H)，8.32(s，3H).
5-甲硫基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲醯胺；mp 142-144℃；1HNMR(CDCl3)δ7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(t，J＝8.4Hz，2H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07-7.04(m，4H)，6.34(s，1H)，5.20(bs，2H)，2.53(s，3H).
3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；mp145-147℃；1HNMR(CDCl3)δ8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz.2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.3Hz，2H)，6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，5.3(bs，2H).
3-[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；mp 180-181℃；1H NMR(CDCl3)δ8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝3.0Hz，1H)，5.27(bs，2H).
實施例25-甲烷亞磺醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲醯胺在0℃下，往5-硫代甲基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲醯胺(122mg，0.375mmol)的氯仿溶液加入固體間氯過氧苯甲酸(57-86％；129mg)。在0℃保持數小時後，加入固體硫代硫酸鈉並攪拌過夜。將反應物加到水/EtOAc混合液中。水層用乙酸乙酯洗滌並合併。乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。經柱色譜(1∶1己烷/EtOAc)，得到74mg(58％)白色固體狀的亞碸，mp92℃。1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.38(t，2H，J＝8.0Hz)，7.29(s，1H)，7.14(t，1H，J＝7.2Hz)，7.06(d，4H，J＝8.4Hz)，5.45(br s，2H)，3.05(s，3H).
實施例3
3-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺往3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺(100mg，0.308mmol)的乙醇溶液中通入5分鐘氮氣，然後加入鈀(10％載於碳，20mg)。在40psi氫氣壓下，將該混合物振搖16小時。該混合物濾過硅藻土濾墊並真空除去溶劑。粗產物經柱色譜純化，得到57mg(60％)固體形式的標題化合物，mp158-160℃。1H NMR(CDCl3)δ8.22(d，J＝3.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(bs，1H).6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(d，J＝9.0Hz，2H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，5.25(bs，1H)，3.61(bs，2H).
實施例43-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺加熱形成3-[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺(65mg，0.192mmol)的乙醇溶液。使該溶液冷卻到室溫，通入5分鐘氮氣，並加入10％披鈀木炭(25mg)。在氫氣氛下，將該混合物攪拌16小時。將該混合物濾過硅藻土濾墊後，濾液分配到水和乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯萃取。合併的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，得到粗產物。經柱色譜純化(60∶40己烷/乙酸乙酯)，得到15mg(26％)固體形式的標題化合物。TLC Rf＝0.38(60∶40己烷/乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz.2H)，7.69(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝2.7Hz，1H)，5.30(bs，2H).
實施例51-[3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑基]乙酮將3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑(0.16g，0.57mmol)的吡啶(12mL)溶液用純淨的乙酸酐(1.0mL，1.0mmol)處理後並使其在室溫攪拌16小時。該反應物用乙酸乙酯稀釋，用2N HCl水溶液洗滌數次，經硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。粗產物經柱色譜純化，116mg(63％)標題化合物。TLC Rf0.78(70∶30己烷/乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)δ8.31(d，J＝3.0Hz，1H).8.22(d，J＝9.3Hz，2H)，7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d.J＝9.3Hz，2H)，6.77(d，J＝3.0Hz，1H)，2.78(s，3H).
實施例62-甲基-1-[3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-丙烷-1-酮在室溫下，將3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑(123mg，0.52mmol)和NaH(28mg，0.70mmol)在5mL DMF中的混合物攪拌30分鐘。加入純淨的異丁醯氯(80μL，0.75mmol)並將該反應物在室溫攪拌。然後將反應分配到水和EtOAc中。水層用乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將柱色譜(5％ EtOAc/己烷)，得到127mg(80％)白色固體的標題化合物，mp49-51℃。1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，2H)，7.12-7.08(m，4H)，6.75(d，J＝3.0Hz，1H)，4.03(m，1H)，1.78(d，J＝6.9Hz，6H).
實施例71-甲磺醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑在室溫下，往3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑(125mg，0.529mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入純淨甲磺醯氯(50μL，0.64mmol)。在室溫下攪拌過夜後，反應物用水稀釋。經柱色譜，得到152mg(91％)白色固體的標題化合物，mp136℃。1H NMR(CDCl3)δ8.06(d，J＝3.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06-7.04(m，2H)，6.72(d，J＝3.0Hz，1H)，3.38(s，3H).
實施例8
1-[2-甲磺醯基氨基)乙基]-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑a)2-[2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡唑-1-基]乙基]-異吲哚-1，3-二酮。
將2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基]乙醇(210mg，0.704mmol)、三苯基膦(249mg，0.949mmol)和鄰苯二甲醯亞胺(149mg，1.01mmol)在5mL無水THF中的溶液在冰水浴中冷卻並通過注射器滴加純淨的疊氮二羧酸二乙酯(145μL，160mg，0.919mmol)。在室溫下將所得的黃色溶液攪拌過夜。TLC(9∶1 CH2Cl2/EtOAc)表明反應沒有完全，使其在室溫下再攪拌24小時。然後使反應物在冰浴還冷卻並用鹽水溶液處理。加入水，分離水層並用乙酸乙酯洗滌(3×5mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用最少量的二氯甲烷，將粗產物溶於1∶1 EtOAc/己烷中得到澄明溶液。將所得溶液加到直徑為4cm的11cm快速矽膠柱中。用1∶1 EtOAc/己烷洗脫，得到218mg混有1，2-二(乙氧羰基)肼的所需產物。經柱色譜(矽膠，9∶1 CH2Cl2/EtOAc)，得到196mg(65％)純淨產物，mp126-127℃。1H NMR(CDCl3)δ7.76-7.64(m，4H)，7.48(d，1H，J＝2Hz)，7.17(d，2H，J＝8Hz)，7.10-6.99(m，4H)，6.82(d，2H，J＝8Hz)，6.20(d，1H，J＝2Hz)，4.49(t，2H，J＝7Hz)，3.96(t，2H，J＝7Hz).b)1-[2-(甲磺醯基氨基)乙基]-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑。
在室溫下，將2-[2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡唑-1-基]乙基]異吲哚-1，3-二酮(126mg，0.295mmol)在3mL 2M MeNH2的甲醇溶液中的溶液攪拌48小時。然後將該反應物濃縮至幹。經柱色譜(34cm直徑為2cm的矽膠柱，用9∶1 CHCl3/MeOH洗脫)，得到36mg目的胺。將該胺(34mg，0.12mmol)在1mL吡啶中的溶液用注射器滴加純淨的甲磺醯氯(22μL，32mg，0.28mmol)進行處理。攪拌過夜後，用注射器加入另外的50μL(74mg，0.65mmol)甲磺醯氯。攪拌過夜後，該反應物用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl水溶液萃取(1×15mL和1×5mL)。水層用乙酸乙酯反萃取，合併的乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加到直徑為1cm的4.5g快速矽膠色譜柱中。用140mL 3∶1 EtOAc/己烷洗脫，得到43mg(95％)的淺黃色固體狀標題化合物，mp96-98℃。1H NMR(CDCl3)δ7.53(d.1H，J＝2.1Hz)，7.32(d.2H，J＝8.7Hz)，7.10-7.05(m，4H)，7.25(d，2H，J＝9Hz).6.29(d，1H，J＝1.8Hz)，5.45(br t，1H，J＝6Hz)，4.26(m，2H)，3.59(m，2H)，2.89(s，3H).
實施例91-(2-氨基甲醯氧基乙基)-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑將2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基]乙醇(118mg，0.40mmol)在1mL甲苯中的溶液用一次性加入的固體氰酸鈉(2當量；53mg，0.82mmol)進行處理。將所得混合物在冰水浴中冷卻並用注射器滴加純淨的三氟乙酸(60μL，89mg，0.78mmol)。在室溫下攪拌該反應物。2小時後，反應物已完全固化，再加入1ml甲苯。攪拌過夜後，使反應物再次冷卻到0℃並用3mL飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離水層並用EtOAc萃取(3×5mL)。將有機層合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經色譜柱(直徑為2cm的13cm快速二氧化矽柱，用600mL 3∶2 CH2Cl2/EtOAc洗脫)，得到21mg(15％)的固體氨基甲酸酯，mp120-125℃。1H NMR(CDCl3)b7.57(d，1H，J＝2Hz)，7.35(d，2H，J＝9Hz)，7.10-7.05(m，4H)，7.02(d，2H，J＝9Hz)，6.26(d，1H，J＝2Hz)，4.60(br s，2H)，4.43(t，2H)，4.35(t，2H).
實施例103-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑a)4-乙醯基-4』-氟-二苯基硫醚將4』-氟苯乙酮(0.98g，7.1mmol)、4-氟苯硫酚(1.0g，7.8mmol)和K2CO3(0.88g，6.4mmol)在50mL N，N-二甲基乙醯胺中的混合物於155℃加熱15小時。冷卻到室溫後，反應物用50mL水處理。用氯仿萃取(2×50mL)產物。合併的有機層用2N NaOH水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。將所得的油溶於300mL乙醚中，用水洗滌四次，以除去N，N-二甲基乙醯胺。該乙醚溶液經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到1.9g油狀的4-乙醯基-4』-氟-二苯基硫醚。b)3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑。
將4-乙醯基-4』-氟-二苯基硫醚(0.75g，3.1mmol)和N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(0.47ml，3.4mmol)在6mL DMF中的溶液於155℃加熱過夜。一旦到室溫，將該溶液傾入30ml水中。用EtOAc萃取(2×100mL)產物。合併的有機層用水洗滌三次，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到0.85g黑棕色油狀物。將該油狀物在含有水合肼(0.47mL，15.3mmol)的6mL乙醇中溶液加熱回流1.5小時。冷卻到室溫後，將30ml水傾入該反應混合物中。用EtOAc萃取(2×75mL)該產物。分離有機層，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並分離。該粗產物經矽膠柱純化40％EtOAc/己烷洗脫，得到0.65g(79％)的黃色油狀標題化合物，TLC Rf＝0.45(1∶1 EtOAc/己烷)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H，NH)，7.83(br s，1H)，7.81，7.44和7.29(m，8H，PhH)，6.72(br s，1H).
實施例113-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺將3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑(85mg，0.31mmol)的1.5mL冰醋酸溶液用氰酸鈉(31mg.0.47mmol)的0.5mL水溶液處理。將所得白色懸浮液在室溫攪拌過夜。該懸浮液然後用10mL乙酸乙酯稀釋，得到一黃色溶液，將其用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物用3mL 25％EtOAc/己烷研製。過濾收集形成的白色固體並乾燥，得到65mg(66％)標題化合物，mp150-155℃(TLC Rf＝0.22(25％EtOAc/己烷))。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝2.1Hz，1H，吡唑H)，7.77(d，J＝7.5Hz，2H，PhH)，7.48-7.06(m，6H，PhH)，6.71(d，J＝2.1Hz，1H，吡唑H)，5.31(br s，2H，NH2).
實施例122-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基]乙醇將3-二甲氨基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-丙基酮(1.00g，3.50mmol)和2-羥乙基肼(307mg，4.03mmol)在8mL乙醇中的溶液加熱回流2小時。TLC表明未完全反應，再加入另外的88mg(1.12mmol)肼。回流3.5小時後，使反應物冷卻並真空濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯中，加到直徑為4cm的12.5cm快速矽膠柱中。用100％EtOAc洗脫，得到920mg(88％)10∶1的1，5-和1，3-異構體混合物形式的產物。將該混合物(900mg)懸浮於5ml吡啶中，用冰水浴冷卻，並用注射器滴加純淨乙酸酐(355μL，384mg，3.76mmol)處理。將所得透明溶液在室溫攪拌過夜。將反應物在冰水浴中冷卻後，加到35mL冰冷的2N HCl水溶液和30mL EtOAc中。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥後，真空除去溶劑。將柱色譜(直徑為4cm的12cm快速矽膠柱，用600mL 5％EtOAc/CH2Cl2和200mL 10％，300mL 15％和100mL各20和30％的EtOAc/CH2Cl2洗脫)，得到737mg所需的1，5-吡唑(Rf5％EtOAc/CH2Cl20.28)和100mg 1，3-異構體(Rf5％EtOAc/CH2Cl20.52)。
往在冰水浴中冷卻到1，5-異構體(719mg，2.11mmol)的10mL甲醇溶液中一次性加入固體碳酸鉀(283mg，2.05mmol)。攪拌1小時後，用注射器滴加1.3mL 2N醋酸水溶液。然後將反應物加到25ml水中。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。將乙酸乙酯層合併並用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。形成的淺黃色油狀物用己烷研製，得到555mg(88％)淺黃色固體的標題化合物，mp71-72℃。1HNMR(CDCl3)δ7.55(d，1H，J＝1.8Hz)，7.35(d，2H，J＝7.0Hz)，7.10-7.00(m，6H)，6.29(d，1H，J＝1.8Hz)，4.20(m，2H)，4.00(m，2H)，3.72(t，1H，J＝6.2Hz).
實施例133-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-羧酸二甲基甲醯胺將3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑(467mg，1.84mmol)在含0.3ml(2.13mmol)三乙胺的7mL THF中的溶液用注射器加入0.3mL(3.2mmol)二甲基氨基甲醯氯進行處理。在室溫下沒有觀察到反應發生。加入另外的0.3mL二甲基氨基甲醯氯並將反應物加熱回流過夜。然後將反應物加到飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯洗滌，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。經柱色譜(7/3己烷/EtOAc)，得到282mg黃色油狀(經放置變為固體)的標題化合物，mp59-63℃。1HNMR(CDCl3)δ8.15(d，1H，J＝2.7Hz)，7.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06-6.88(m，6H)，6.62(d，1H，J＝2.7Hz)，3.30(br s，6H).
實施例141-苄基-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑往3-二甲氨基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-丙基酮(580mg，2.04mmol)的乙醇溶液中加入苄肼二鹽酸鹽(500mg，2.49mmol)。將反應物加熱回流直至TLC顯示原料烯酮(enone)被完全消耗。使所得混合物冷卻到室溫後，加到水/EtOAc中。分離水層並用乙酸乙酯萃取。合併的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。經柱色譜純化(用9∶1～8∶2己烷/EtOAc梯度洗脫)，得到220mg油狀的標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.59(d.1H，J＝1.5Hz)，7.30-6.90(m，13H)，6.32(d，1H，J＝1.8Hz)，5.34(s，2H).
實施例152-[3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑-2-基]-1-吡咯烷-1-基乙酮將[5-(4-氟苯氧基)苯基)吡唑-1-基]-乙酸乙酯(104mg，0.306mmol)在1mL MeOH中的溶液用純淨的吡咯烷(0.1mL，85mg.1.20mmol)處理。在室溫攪拌4天後，將反應物濃縮至幹。固體殘餘物用己烷研製，得到80mg(71％)固體的醯胺。mp90-95℃。1H NMR(CDCl3)δ7.58(brs，1H)，7.46(d，2H，J＝8.7Hz)，7.10-6.98(m，6H)，6.30(br s，1H)，3.51(t，2H，J＝6.6Hz)，3.44(t，2H，J＝6.9Hz)，1.98(p，2H，J＝6.6Hz)，1.85(p，2H，J＝6.6Hz).
實施例162-(N-甲基乙醯氨基)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑類似地，通過[5-(4-氟苯氧基)苯基)吡唑-1-基]-乙酸乙酯與甲胺在甲醇中反應，製備該甲基醯胺。mp132-135℃。1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，1H，J＝1.8Hz)，7.28(d，2H，J＝8.7Hz)，7.10-7.00(m，4H)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，6.38(br s，1H)，6.35(d，1H，J＝1.8Hz)，4，77(s，2H)，2.83(d，3H，J＝5.4Hz).
採用甲基醯胺合成描述的方法，製備下列醯胺2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-1-(4-甲基)哌嗪-1-基乙酮；Rf0.30(10∶1 CH2Cl2/MeOH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10-7.01(m，6H)，6.34(d，J＝1.8Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.68-3.65(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，2.42(t，J＝5.0Hz，4H)，2.33(s，3H).
1-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-2-甲基-丙烷-2-醇；Rf0.59(100％EtOAc)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.11-7.03(m，6H)，6.32(d，J＝1.8Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.06(s，2H)，1.06(s，6H).
1-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-丙烷-2-酮；Rf0.53(EtOAc)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.13-7.01(m，6H)，6.37(d，J＝1.8Hz，1H)，4.91(s，2H)，2.09(s，3H).
1-嗎啉-4-基-2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙酮(ethanone)；Rf0.40(19∶1 CHCl3/MeOH)；mp 122-124℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.13-7.02(m，6H)，6.34(d，J＝1.5Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.69-3.66(m，6H)，3.51-3.50(m，2H)。
實施例172-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙醯胺往3-二甲氨基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-丙烯基酮(860mg，3.0mmol)在乙醇中的溶液中一次性地加入固體的肼基乙酸乙酯鹽酸鹽(580mg，3.64mmol)。回流1小時後，使反應物冷卻並分配到水和乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯萃取，合併的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。經柱色譜(2％EtOAc/CH2Cl2)，得到所需的乙酯(1，5-異構體；Rf0.28 5％EtOAc/CH2Cl2)和其1，3-異構體(Rf0.68 EtOAc/CH2Cl2)。將1，5-異構體的甲醇溶液用氫氧化銨水溶液處理並在室溫攪拌48小時。如對乙酯後處理的描述進行後處理並經柱色譜(100％EtOAc)，得到276mg白色固體的標題化合物，mp168-169℃。1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝1.8Hz)，7.31(d，2H，J＝8.7Hz)，7.10-7.00(m，6H)，6.35(d，1H，J＝1.8Hz)，6.30(br s，1H)，5.56(br s，1H)，4.78(s，2H).
實施例182-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙醯胺採用實施例17中對其1，5-異構體描述的方法，進行1，3-異構體的反應，得到35mg白色固體的標題化合物，mp145℃。1H NMR(CDCl3)δ7.76(d，2H，J＝9Hz)，7.49(d，1H，J＝2.1Hz)，(m，6H)，6.59(d，1H，J＝2.4Hz)，6.40(br s，1H)，5.45(br s，1H)，4.83(s，3H).
實施例193-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-丙醯胺如上製備1-(2-氰基乙基)-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡唑所述，進行3-二甲氨基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-丙烯基酮與2-氰基乙基肼的反應。將該腈溶液與10mL 20％KOH水溶液和4mL 30％H2O2水溶液回流，得到64mg白色固體的醯胺，mp118-120℃。1H NMR(CDCl3)δ7.54(d，1H.J＝1.8Hz)，7.35(d，2H，J＝8.7Hz)，7.10-6.98(m，6H)，6.26(d，1H，J＝1.8Hz).6.08(br s，1H)，5.30(br s，1H)，4.39(t，2H，J＝6.6Hz)，2.86(t，3H.J＝6.6Hz).
實施例202-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-嘧啶往3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑(930mg，3.66mmol)在15mL無水THF中的溶液中緩慢加入240mg(6.00mmol)NaH。在室溫攪拌20分鐘後，一次性加入500mg(4.15mmol)2-氯嘧啶。使該反應物在室溫攪拌過夜後，濃縮至幹。將殘餘物溶於氯仿中並隨後進行快速色譜。用3∶2己烷/EtOAc洗脫，得到994mg固體形式的標題化合物，mp123-125℃。1HNMR(CDCl3)δ8.77(d，2H，J＝4.8Hz)，8.65(d，1H，J＝3.0Hz)，7.95(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(t，1H，J＝4.9Hz)，7.07-6.98(m，5H)，6.78(d，1H，J＝3.0Hz).
採用類似方法，但使用3[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑，製備下化合物2-{3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]吡唑-1-基}嘧啶，mp141-144℃。
實施例214-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑a)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酮.
將4-氟苯酚(4.45g，39.3mmol)、4-氟苯乙酮(4.4mL，36mmol)和碳酸鉀(13g，94mmol)在DMF(40mL)中的混合物回流過夜。使該混合物冷卻到室溫，然後分配到乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)中。分離的水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合併乙酸乙酯層用氫氧化鈉水溶液(2N，200mL)洗滌，用水洗滌兩次(每次200mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，得到黑色的油。在室溫放置過夜後，油狀物固化。1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基酮粗產物的重量為6.7g(80％)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11-7.06(m，4H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，2.59(s.3H).b)2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酮。
往1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基酮(2.1g，9.1mmol)和氫溴酸水溶液(3滴)在甲醇(50mL)中的水溶液中滴加溴(0.6mL，11.6mmol)的甲醇(20mL)溶液。添加完畢後，該溶液在室溫攪拌過夜。將該溶液分配到水和乙酸乙酯中。分離的水層用乙酸乙酯萃取一次以上。合併的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，得到油狀物。該油狀物經放置固化(2.5g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10-7.06(m，4H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，4.39(s，2H).c)4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑。
將2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基酮(0.547g，17.7mmol)在甲醯胺(25mL)中的溶液於190℃回流1小時。使該溶液冷卻到室溫後分配到水和乙酸乙酯中。有機層用水洗滌三次後，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，得到油狀物。該油狀物經柱色譜純化(快速矽膠柱，9∶1乙酸乙酯/甲醇)，得到94mg(21％)標題化合物，mp165-168℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.52(s，1H)，7.23(t，J＝9.0Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.5，4.9Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H).
類似地，製備下列化合物4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑；1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.56(dd，J＝2.0，12.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.04-6.93(m，5H).
4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-IH-咪唑鹽酸鹽；將上面製備的游離鹼溶於氯仿中，加入1N鹽酸的乙醚溶液直至沉澱產生。將該混合物減壓蒸發，得到該鹽。1H NMR(DMSO-d6)δ14.8(bs，2H)，9.16(s，1H)，8.17(s，1H)，7.97(d，J＝11.7Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(t，J＝8.4Hz，3H)，7.11(dd，J＝4.5，8.7Hz，2H).
4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑；1H NMR(CDCl3)δ7.65(d.J＝8.4Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.26(s，1H)，7.09-7.01(m，1H)，6.97-6.90(m，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98-6.80(m，1H)；mp144-148℃。
4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽；1H NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.48(m，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)；mp192-195℃。
4-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽；1H NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(dd，J＝10.5，1.8Hz，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)；mp 216-220℃。
4-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽；1H NMR(DMSO-d6)δ15.0(bs，2H)，9.25(s，1H)，8.18(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J-＝8.7Hz，2H)，7.21(d.J＝8.7Hz，2H)；mp230-232℃。中間體1-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]乙基酮如下製備按照所述1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基酮的合成方法，由4-羥基苯乙酮和4-氟三氟甲苯製備。
實施例224-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑將乙脒鹽酸鹽(120mg，1.71mmol)的DMF用2mL(2.0mmol)1M叔丁醇鉀的THF溶液處理。將所得混合物在95℃加熱1小時。加入固體2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]乙基酮(如2-溴-1-[4-(4氟苯氧基)苯基的合成方法所述]；345mg，1.00mmol)並使該反應物在95℃攪拌過夜。一旦到室溫，將其分配到水和乙酸乙酯中。分離的水層用乙酸乙酯萃取，合併的有機層用水洗滌(3x)，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經柱色譜(100％EtOAc)，得到86mg固體咪唑，TLC Rf0.54(5％MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ7.53(dd，1H，J＝11.9，1.6Hz)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.16(s，1H)，7.03-6.92(m，5H)，2.47(s，3H).
實施例234-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺a)2-氰基-4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑.
將4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑(如上所述由4.14g 2-溴-1-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]乙基酮和35mL甲醯胺製備)、固體KOH(2.57g)和MeI(1mL)的混合物加熱回流過夜。過濾後，將反應物濃縮至幹，殘餘物將快速色譜純化，得到4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑固體。在-10℃下，將4-(二甲氨基)吡啶(1.34g，10.9mmol)在30mL無水DMF中的溶液加到溴化氰(5.0M甲腈溶液；2.1mL，10.5mmol)中，得到淺黃色沉澱。加入固體4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑(1.39g，4.86mmol)並將該反應物在60℃加熱過夜。使反應物冷卻到室溫後，加到水和乙酸乙酯中。分離的水層用乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機層用水洗滌(3x)，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。油性殘餘物經快速色譜純化(8.5/2.5～7/3己烷/EtOAc梯度洗脫)，得到713mg 2-氰基-4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑固體，mp109-110℃(Rf0.42，7/3己烷/EtOAc)與122mg 4-氰基-4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-IH-咪唑，mp 169-170℃(Rf0.32，7/3己烷/EtOAc)。1H NMR(2-氰基；CDCl3)δ7.65(d，2H，J＝9.0Hz)，7.16(s，1H)，7.06(dt，1H，J＝9.3，5.4Hz)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，6.98-6.80(m，2H)，3.65(s，3H)。1H NMR(4-氰基；CDCl3)δ7.69(d，2H，J＝8.7Hz)，7.27(s，1H)，7.09(dt，J＝8.7.5.7Hz)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00-6.82(m，2H)，3.90(s.3H).b)4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺。
將2-氰基-4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑(0.40g，1.27mmol)、乙二胺(0.3mL，4.5mmol)、對甲苯磺酸一水合物(110mg，0.58mmol)在乙二醇中的混合物加熱回流20小時。如上進行後處理後，進行柱色譜(100％EtOAc～5％MeOH/EtOAc梯度洗脫)，得到47mg黃色固體的標題化合物，mp183-187℃。1H NMR(CDCl3)δ10.44(br s，1H)，7.38(d，2H，J＝9.0Hz)，7.10-6.80(m，5H)，6.40(s，1H)，3.32(s，3H).
實施例242-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑將4-(4-氟苯氧基)苄腈(720mg，3.38mmol)、二乙胺(0.3mL，4.4mmol)和對甲苯磺酸一水合物(420mg，2.20mmol)在乙二醇中的混合物加熱回流48小時。一旦到室溫，將該反應物加到2N NaOH水溶液中。將所得沉澱通過過濾分離，無需進一步純化。該咪唑啉(0.53g，2.0mmol)在20mL甲苯中的溶液用10％Pd/C(0.53g)處理並加熱回流40小時。將反應物分配到100ml乙酸乙酯和200ml 2N NaOH溶液中。分離的有機層濾過硅藻土濾墊後，蒸發得到固體。該游離鹼的甲醇溶液用HCl/乙醚處理並蒸發，得到鹽酸鹽，mp86-91℃。1H NMR(DMSO-d6)14.8(br s，2H)，8.11(d，2H，J＝8.7Hz)，7.76(s，2H)，7.31(t，2H，J＝8.9Hz)，7.22-7.19(m，2H)，7.19(d.2H，J＝9.0Hz).
實施例252-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-苯並咪唑將4-(4-氟苯基)苯甲酸(190mg，0.88mmol)和亞苯基二胺(133mg，1.22mmol)在25g多磷酸中的混合物在150℃下加熱過夜。一旦到室溫，將反應物用水稀釋。將色固體用水洗滌，乾燥並進行色譜(用8/2～7/3己烷/EtOAc梯度洗脫)，得到104mg(39％)的固體苯並咪唑，mp243-245℃。Rf0.40 7/3己烷/EtOAc。1H NMR(DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(m，1H)，7.49(m，1H)，7.29(t，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.16(m，4H).7.12(d，J＝8.4Hz，2H).
實施例262-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲醯胺往0.56g(6.83mmol)乙酸鈉在10mL水中的溶液中加入1.29g(4.78mmol)1，1-二溴-3，3，3-三氟丙酮。將所得溶液溫熱30分鐘後，冷卻於冰水浴中。加入4-(氟苯氧基)苯甲醛(789mg，3.65mmol)的甲醇溶液，然後加入10mL濃氨水溶液。再加入甲醇直至形成均勻的溶液。在室溫攪拌過夜後，反應物用水稀釋。收集形成的沉澱，用水洗滌並乾燥。經柱色譜(用8/2～2/3己烷/EtOAc梯度洗脫)，得到0.6g固體。將0.5g該固體與80mL濃氨水的混合物用甲醇稀釋直至形成均勻溶液。該反應物在密封管中加熱1.5天。冷卻到室溫後，該混合物加到水/乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯萃取，合併的有機層用水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。經柱色譜(1∶1己烷/EtOAc)，得到2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲腈固體。1H NMR(DMSO-d6)δ13.37(br s，1H)，8.23(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8.7Hz)，7.27(t，2H，J＝8.9Hz)，7.15(dd，2H，J＝9.3，4.5Hz)，7.08(d，2H.J＝8.7Hz)。往該甲腈的乙醇溶液中加入1g溶於5ml水中的KOH和1.5mL 30％H2O2水溶液。加熱回流3小時後，反應物加到水/EtOAc中。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空蒸發。殘餘物經快速色譜(100％EtOAc)，得到白色固體的標題化合物。TLC Rf0.34(5％MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ12.90(br s，1H)，8.08(brs，1H)，7.97(d，2H，J＝9.0Hz)，7.70(s，1H)，7.63(br s，1H)，7.26(t，2H，J＝8.7Hz)，7.15-7.10(m，2H)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz).
實施例275-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-甲醯胺a)5-(丁氧羰基)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷酮。
往2-吡咯烷酮-5-羧酸丁酯(Aldrich；7.41g，40mmol)在無水CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(13.5g.61.5mmol)和Et3N(12mL)。在室溫攪拌3天後，將反應物濃縮至幹。所得殘餘物進行色譜(己烷-EtOAC，1∶1)，得到9.8g(86％)黃色油狀的5-(丁氧羰基)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷酮。1H NMR(CDCl3)δ4.63(dd，1H，J＝9Hz，3Hz)，4.19(t，2H，J＝7Hz)，2.72-2.27(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.52(s，9H)，1.48-1.37(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz).b)4-氟二苯基醚。
將4-氟苯酚(5.6g，50mmol)，叔丁醇鉀(5.6g，50mmol)，溴苯(7.85g，50mmol)和銅粉(2g)在DMSO(20mL)中的混合物回流18小時後，使其冷卻到室溫，用乙酸乙酯(150mL)稀釋並過濾。將濾液蒸發，殘餘物進行色譜(己烷)，得到6.0g(63.8％)無色油狀的醚。1H NMR(CDCl3)δ7.25(dt，2H，J＝8Hz，2.5Hz)，7.11(dt.1H，J＝8Hz，2.5Hz)，7.06-6.98(m，6H).c)4-溴-4』-氟二苯基醚。
往在冰水浴中冷卻的4-氟二苯基醚(6.0g，32mmol)和結晶I2在CS2(20mL)中的溶液中緩慢加入溴(2mL)。在室溫攪拌16小時後，將反應物真空濃縮，殘餘物進行色譜(己烷)，得到7g(80％)無色油狀的醚。1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.42(m，2H)，7.10-6.97(m，4H)，6.88-6.84(m，2H).d)5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-5-酮基-2-Boc-氨基-戊酸丁酯往4-溴-4』-氟二苯基醚(3.88g，14.5mmol)的無水THF(60mL)溶液中加入金屬鎂(500mg，20.6mmol)和少量I2片。該混合物回流16小時後，使其冷卻。將該液體轉移到一注射器中，將其注入冷卻到低於0℃的5-(丁氧羰基)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷酮(3.9g，13.7mmol)的無水THF(80mL)溶液中。該反應物在室溫攪拌5小時後，使其回流。一旦冷卻到室溫，該反應混合物用10mL 50％ AcOH和MeOH(10mL)處理，攪拌30分鐘後，蒸發。將殘餘物溶於EtOAc(300mL)，用鹽水洗滌(2×50mL)，蒸發並進行色譜(己烷-EtOAC，7∶3)，得到2.4g(39％)無色油狀的所需醚。1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.11-6.85(m，6H)，4.95-4.90(m，1H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.21-2.94(m，2H)，2.35-2.00(m，2H)，1.73-1.64(m，3H).1.51(s，9H)，1.48-1.36(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz).e)5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-ρ1-吡咯啉-2-羧酸丁酯。
往冰水浴冷卻的5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-5-酮基-2-Boc-氨基戊酸丁酯(2.4g，5.36mmol)的無水二氯甲烷(12mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。攪拌2小時後，反應物用二氯甲烷(200mL)稀釋。該二氯甲烷溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到1.69g(84％)黃色油狀的所需吡咯啉。1H NMR(CDCl3)δ7.87(d，2H，J＝9Hz)，7.12-6.80(m，5H)，4.95-4.90(m，1H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.21-2.94(m，2H)，2.35-2.00(m，2H)，1.73-1.64(m，3H)，1.48-1.36(m，2H)，0.96(t，3H.J＝7.5Hz).f)5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-羧酸丁酯。
將吡咯烷酯(1.69g，4.76mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ；1.71g，5.16mmol)的無水二氯甲烷(100mL)溶液在室溫攪拌1小時。過濾除去形成的固體，濾液蒸發至幹。殘餘物進行色譜(己烷-EtOAC，4∶1)，得到400mg(24％)固體的吡咯酯，mp.133-134℃。1H NMR(CDCl3)δ9.34(bs，1H)，7.55(dd，2H，J＝9Hz，2Hz)，7.11-6.96(m，6H)，6.50-6.49(m，1H)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，1.80-1.71(m，2H)，1.55-1.42(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.5Hz).g)5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-羧基。
往吡咯酯(900mg，2.55mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入2N NaOH水溶液(15mL)，將所得混合物回流1.5小時。一旦冷卻到室溫，反應物用1N HCl水溶液酸化到pH4。所得沉澱經過濾收集，用水洗滌，並乾燥，得到700mg(92％)灰色固體的酸，mp.154-155℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(d，2H，J＝9Hz)，7.29-7.23(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，7.00(d，2H，J＝9Hz)，6.84(d，1H，J＝3.6Hz)，6.58(d，1H，J＝3.6Hz).h)5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-甲醯胺。
往所得酸(356mg，1.2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1，1』-羰基二咪唑(CDI，406mg，2.5mmoL)。該溶液加熱回流1小時後，加入固體乙酸銨(1.2g，15.6mmoL)。再回流16小時後，使反應混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水洗滌並蒸發，殘餘物經色譜(1/1己烷/EtOAc)，得到180mg(51％)灰白色粉末狀的醯胺，mp 218-220℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，7.82(d，2H，J＝9Hz)，7.52(bs，2H)，7.25(t，2H，J＝9Hz)，7.10-7.04(m，2H)，6.97(d，2H，J＝9Hz)，6.83(dd，1H，J＝4Hz，1Hz)，6.50(dd，1H，J＝4Hz.1.2Hz).
實施例285-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡咯-2-羧酸甲酯將5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-羧酸(300mg，1.0mmol)和SOCl2(2mL)的混合物在室溫攪拌1小時，將所得溶液蒸發至幹。殘餘物在冰水浴中冷卻後，緩慢地加入2M氨的甲醇溶液(5mL)。該反應物攪拌2小時後，蒸發至幹。殘餘物加到氯仿中，蒸發氯仿溶液，殘餘物進行色譜(7/3己烷/EtOAc)，得到200mg(64％)淺黃色固體的甲酯，mp144-145℃。1HNMR(CDCl3)δ9.23(bs，1H)，7.54(d，2H，J＝9Hz)，7.11-6.96(m.5H)，6.51-6.49(m，1H)，3.90(s，3H).
實施例292-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-甲醯胺a)4-(4-氟苯氧基)苯甲酸。
將4-(4-氟苯氧基)苯甲醛(1.1g，5.1mmol)的吡啶(25mL)溶液用固體高錳酸鉀(1.0g，6.3mmol)處理。將所得混合物在室溫攪拌16小時。然後將該混合物分配到2N HCl水溶液和己烷/乙酸乙酯溶液中。水層用己烷/乙酸乙酯萃取兩次以上。合併的有機層濾過硅藻土濾墊。濾液用2N HCl水溶液洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，得到790mg(67％)白色固體的所需產物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(bs，1H).7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(t，J＝8.7Hz，2H)，7.21-7.17(m，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H).b)N-[4-(4-氟苯氧基)苯甲醯基]-L-絲氨酸甲酯。
往冰冷的4-(4-氟苯氧基)苯甲酸(0.79g，3.4mmol)，L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.59g，3.7mmol)和1-羥基苯並三唑水合物(0.57g，3.7mmol)的DMR(20mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(82mL，7.4mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.72g，3.7mmol)。使所得溶液溫熱到室溫過夜後，分配到水和乙酸乙酯。水層用乙酸乙酯萃取兩次，合併的乙酸乙酯層用水洗滌(3x)，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，得到油狀的所需產物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(t，J＝8，4Hz，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz.2H)，5.06(t，J＝6.3Hz，1H)，4.53(q，J＝7.8Hz，1H)，3.79(t，J＝5.4Hz，2H)，3.71(s，3H).c)4，5-二氫-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-羧酸甲酯。
往N-[4-(4-氟苯氧基)苯甲醯基]-L-絲氨酸甲酯(由前述反應，假定為37mmol)和三苯基膦(0.38g，6.8mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入二異丙基乙基胺(1.2ml，6.8mmol)和四氯化碳(0.66mL，6.8mmol)。將所得溶液在室溫攪拌48小時，此時TLC分析表明反應未完全。往反應物中再加入三苯基膦(1.9g，7.2mmol)、二異丙基乙基胺(1.2mL，6.8mmol)和四氯化碳(0.66mL，6.8mmol)。該溶液在室溫攪拌16小時後，濃縮至幹。所得的固體經柱色譜純化，得到910mg(89％)所需產物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(t，J＝9.3Hz.2H)，7.20-7.17(m，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.95(dd，J＝8.1Hz，1H)，4.64-4.25(m，2H)，3.71(s，3H).d)2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-羧酸甲酯將4，5-二氫-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-羧酸甲酯(0.91g，2.88mmol)、二氧化錳(2.2g，85％，21.5mmol)和4A分子篩(1.2g)在苯(30mL)中的混合物回流3小時。再加入另外的1.2g(11.7mmol)二氧化錳並使反應混合物再加熱回流2小時。該混合物冷卻到室溫後，將水加到該混合物中。混合物濾過硅藻土濾墊。濾液用二氯甲烷萃取兩次，合併的二氯甲烷層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，得到淺黃色固體的產物。1H NMR(CDCl3)δ8.28(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11-7.02(m，6H)，3.98(s，3H).e)2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-噁唑-4-甲醯胺。
將如上製得的粗產物甲酯溶於甲醇並加入氫氧化銨水溶液(10mL)。在室溫攪拌數小時後，TLC分析表明反應未完全。再加入另外的10mL氫氧化鈉水溶液，並在室溫攪拌16小時。然後將溶液分配到水和乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合併的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，得到粗產物。經柱色譜純化，得到227mg(26％)白色固體的標題化合物。mp164℃。1H NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15-7.04(m，6H)，6.93(bs，1H)，5.61(bs，1H).
實施例304-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-噻唑-2-甲醯胺a)2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-乙酮。
將1-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-乙基酮(2.68g，10.8mmol，按照1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-乙基酮的合成所述製備)在含4滴48％HBr水溶液的甲醇中的溶液用溴(0.61mL，11.8mmol)的甲醇溶液處理。在室溫攪拌數小時後，將該溶液真空蒸發。殘餘物分配到水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯成經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，得到3.45g(97％)粗產物形式的溴化物。1H NMR(CDCl3)δ7.82(dd，J＝4Hz.1H)，7.24(d，J＝8.7Hz.IH)，7.28-7.07(m，3H)，6.92(t，J＝8.4Hz，2H)，4.37(s，2H).b)4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-噻唑-2-羧酸乙酯。
將含有2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟-苯基]乙基酮(1.30g，3.97mmol)和硫代草氨酸乙酯(0.60g，4.3mmol)的乙醇溶液回流16小時。然後將該溶液分配到水和乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯/己烷萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，得到粗產物。該物質無需純化即可用於下步反應。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝11.7Hz，1H)，7.69(s，1H).7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06-6.97(m，5H)，4.51(q，J＝6.9Hz，2H)，1.47(t，J＝6.9Hz，3H).c)4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-噻唑-2-甲醯胺。
將4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-噻唑-2-羧酸乙酯的甲醇(40mL)溶液和氫氧化鈉水溶液(10mL)在室溫攪拌數小時。該溶液減壓蒸發，殘餘物分配到水和乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯萃取一次。合併的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，以及柱色譜純化，得到765mg(58％)黃色固體的標題化合物，mp 183℃。1H NHR(CDCl3)δ7.76(dd，J＝11.7，2.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18(bs，1H)，7.08-7.00(m，5H)，5.66(bs.1H).
實施例31作為抗驚厥劑的3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺如前所述，測定3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺阻滯最大電休克引發的癲癇發作(MES)的能力。
在測試過程前30分鐘，給小鼠經口施用3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺。該化合物對MES表現出防護作用，其ED50(該劑量對50％的動物提供保護作用)為3.5mg/kg。
如針對3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺所述，以MES模型試驗下表1化合物表1小鼠口服施用後的抗驚厥活性評價

實施例323-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺作為鈉通道阻滯劑的活性在如上所述的電生理分析和結合測定中，對3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺進行試驗，它對用穩定表達hSkMl鈉通道的HEK-293細胞記錄的電壓通道鈉流產生劑量依賴性抑制作用。該化合物對Na+流的這種阻滯作用對支持電壓高度敏感，表明3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺與失效狀態的電壓敏感性Na+通道結合，但對靜止態的Na+通道具有較弱作用(Ragsdale等人，Mol.Pharmacol.40756-765(1991)；Kuo和Bean，Mol.Pharmacol.46716-725(1994)).該化合物對失效鈉通道的表觀拮抗劑解離常數(Kd)為～8nM。
3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺和其它試驗化合物的Ki(產生半最大抑制作用的化合物濃度)示於表2。
表2通過體外電生理分析對試驗化合物作為鈉通道阻滯劑的評價

實施例334-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽作為鈉通道阻滯劑的活性在如上所述的電生理分析和結合測定中，對4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽進行試驗，它對以穩定表達rBIIA異構型鈉通道的HEK-293細胞記錄的電壓通道鈉流產生劑量依賴性抑制作用。該化合物對Na+流的這種阻滯作用對支持電壓高度敏感，表明4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽與失效狀態的電壓敏感性Na+通道結合，但對靜止態的Na+通道具有較弱作用(Ragsdale等人，Mol.Pharmacol.40756-765(1991)；Kuo和Bean，Mol.Pharmacol.46716-725(1994))。該化合物對失效鈉通道的表觀拮抗劑解離常數(Kd)為250nM。
4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽和其它試驗化合物的Ki(產生半最大抑制作用的化合物濃度)示於表3。
表3體外電生理分析對試驗化合物作為鈉通道阻滯劑的評價

雖然對本發明作了全面描述，但應該理解在不影響本發明範圍或其任何實施方案的情況下，本領域普通技術人員可在較寬的相當條件、配方和其它參數條件下實踐本發明。本文引述的所有專利和出版物均全文引入本文以供參考。
權利要求
1.式I的化合物 其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het是選自下列的雜芳基 R1選自氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14、S(O)R14和SO2R14，所有這些基團均可任選地被取代；R2，R3和R4獨立地選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、滷代烷基、芳基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、氰基、氨基、烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環磺醯基，或者相鄰碳原子上的R基團可與和它們相連的碳原子一起形成碳環或雜環；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11、R12和R13獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、芳基、環烷基、飽和的或部分不飽和的雜環基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、環烷基烷基、雜環烷基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；或者R9和R10或R10和R11與和它們相連的碳原子一起形成碳環或雜環；R14選自氨基、烷基、鏈烯基、炔基、OR16、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基烷基氨基、二烷基氨基鏈烯基、雜環基、雜環烷基氨基和環烷基烷基氨基，所有這些基團均可任選地被取代；其中R16選自氫、可任選取代的烷基和一種鹼金屬；並且X是O，S，NR15，CH2，NR15C(O)或C(O)NR15，其中R15是氫、烷基或環烷基；但條件是1)當Het是(i)或(ii)時，a)R1是H且X是O或S，R2、R3和R5-R13中的至少一個不是H；只是當R3是CH3時，R11不是NO2；並且當其它取代基各自是H時，R3不是-CH2CH2COOH；b)R1是H，X是O並且R9-R13之一是NO2或OCH3，其它取代基中的至少一個不是H；c)X是O，R9或R13是CN並且Cl基位於CN的鄰位，R2、R3和R5-R8中的至少一個不是H；d)X是O，R5和R11是Cl，R6、R7、R8、R9、R10、R12和R13中的至少一個不是H；e)X是O，R2是甲硫基，R1是H或C(O)R14，其中R14是任選取代的苯基，R5-R13中的至少一個不是H；或者f)R1是C(O)NH2且X是O，R2、R3和R5-R13中的至少一個不是H；2)當Het是(iii)時，a)R1是H，X是O或CH2並且R2和R3一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，R5-R13不都是H；b)R1是Et並且R2和R3一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，X不是-NEt；或者c)R1是H並且X是O，R2-R13不都是H；3)當Het是(iv)並且R1是H或烷基時，R2-R13不都是H；或者4)當Het是(vi)時，a)X是O、S或CH2，R2和R4不一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；b)R1是H並且X是O或S，R2-R13不都是H；或者c)X是S並且R1和R2都是Me，R3和R4中的至少一個不是-CH2OH。
2.權利要求1的化合物，其中兩個R基團與結合相鄰的碳原子一起形成-OCH2O-，-OCF2O-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-OCH2CH2O-，-CH2N(R15)CH2-，-CH2CH2N(R15)CH2-，-CH2N(R15)CH2CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-；其中R15是氫、烷基或環烷基。
3.權利要求1的化合物，其中R9和R10或R10和R11一起形-OCH2O-，-OCF2O-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-OCH2CH2O-，-CH2N(R15)CH2-，-CH2CH2N(R15)CH2-，-CH2N(R15)CH2CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-；其中R15是氫、烷基或環烷基。
4.權利要求1的化合物，其中Het是選自(i)，(ii)，(iv)和(v)組成的組。
5.權利要求1的化合物，其中R1是可任選被下列基團取代的烷基氫、羥基、氨基甲醯氧基、C1-6醯基、C1-6烷基磺醯氨基、芳基或氨羰基，雜芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14或SO2R14，其中R14選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、OR16、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6鏈烯基氨基、二(C1-6)烷基氨基鏈烯基、雜環基和雜環基(C1-6)烷基氨基，所有這些基團均可任選被取代；並且其中R14和R16如權利要求1所定義。
6.權利要求1的化合物，其中R14選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、OR16、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6鏈烯基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C2-6)鏈烯基、雜環基和雜環基(C1-6)烷基氨基，所有這些基團均可被任選取代，其中R16如權利要求1所定義。
7.權利要求5的化合物，其中R1是C(O)R14或SOR14，其中R14如權利要求1所定義並且X是O或S。
8.權利要求7的化合物，其中R14是氨基或C1-6烷基。
9.權利要求5的化合物，其中R1是可任選取代的雜芳基、可任選取代的C1-6烷基，或CH2C(O)R14，其中R14是可任選取代的雜環基、可任選取代的C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基或OR16，其中R16是C1-6烷基。
10.權利要求9的化合物，其中可任選取代的雜環基是可任選取代的N-嗎啉基、N-吡咯烷基或N-哌嗪基。
11.權利要求1的化合物，其中Het是(iii)、(iv)或(v)，R1是H或烷基並且R2和R3都是氫。
12.權利要求1的化合物，其中Het是(iv)，R1是氫，R2選自氨羰基、烷基氨羰基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環基磺醯基，並且R3和R4都是氫。
13.權利要求1的化合物，其中Het是(vii)、(viii)、(ix)或(x)，R2是氫或氨羰基，並且R3是氫。
14.權利要求1的化合物，其中R2-R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、氨基(C1-C6)烷基、氨基、C1-C6烷硫基、氰基、C1-C6烷基亞磺醯基、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨羰基、C1-C6烷基氨羰基、C6-C10芳基氨羰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基-羰基、C1-C6烷基羰氨基、C6-C10芳基羰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基羰氨基、C1-C6烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、C1-C6烷基氨基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基和雜環基磺醯基。
15.權利要求14的化合物，其中R2-R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、C1-C6烷硫基和氨羰基。
16.權利要求1的化合物，其中R5-R13獨立地選自氫、滷素、C1-C6滷代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)鏈烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、C1-C6羥基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C1-C6醯氨基、羥基、巰基、C1-C6醯氧基、疊氮基、C1-C6烷氧基或羧基。
17.權利要求16的化合物，其中R5-R8均是氫。
18.權利要求1的化合物，其中X優選是O或S。
19.權利要求18的化合物，其中X是O。
20.權利要求1的化合物，具有式II的結構 或者其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het2是選自下組的基團 A選自C(O)、CH2C(O)、S(O)和SO2；R2-15如權利要求1中所定義；並且X是O或S，條件是當Het2是(i)2或(ii)2時，a)X是O，R2是甲硫基，R1是H或C(O)R14，其中R14是可任選取代的苯基，R5-R13中的至少一個不是H；或者b)R1是C(O)NH2並且X是O，R2、R3和R5-R13中的至少一個不是H。
21.權利要求20的化合物，其中R14是氨基、可任選取代的C1-C6烷基氨基、可任選取代的C1-C6烷基或可任選取代的雜環基，R2，R3和R4獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基亞磺醯基；並且X是O；條件是該化合物不是3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲醯胺。
22.權利要求20的化合物，其中A是C(O)或CH2C(O)，X是O並且R14，R2，R3和R4如權利要求1所定義。
23.權利要求20的化合物，其中A是S(O)或SO2，R2-R4獨立地是H或C1-6烷基並且X是O。
24.權利要求20的化合物，其中A是S(O)或SO2，R2-R4是H，R14是甲基並且X是O。
25.權利要求1的化合物，具有式III的結構 或者其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het3是選自下組的基團 R』1選自氫、任選取代的烷基、任選取代的雜芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14S(O)R14和SO2R14；R』2與不和芳基相連的碳原子相連，選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、氰基、滷代烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環基磺醯基；R』5，R』6，R』9和R』10獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；R14選自氨基、烷基、鏈烯基、炔基、OR16、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、二烷基氨基鏈烯基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基、芳基鏈烯基、雜環基、雜環烷基和環烷基烷基氨基，所有這些基團均可被任選取代；其中R16選自氫、可任選取代的烷基和鹼金屬；並且X是O、S、NR15、CH2、NR15C(O)或C(O)NR15之一，其中R15定義如上，條件是5)當Het是(i)3或(ii)3時，a)R』1是H且X是O或S，R』2、R』5、R』6、R』9和R』10中的至少一個不是H；只是R』2是CH3時，R』9或R』10不是NO2；並且當其它取代基各自是H時，R』2不是-CH2CH2COOH；b)R』1是H，X是O並且R』9或R』10是NO2或OCH3，其它取代基中的至少一個不是H；c)X是O，R』9和R』10是CN並且Cl基位於CN的鄰位，R』2、R』5或R』6中的至少一個不是H；d)X是O，R』5和R』9是Cl，R』6或R』10中的至少一個不是H；e)X是O，R』2是甲硫基，R』1是H或C(O)R14，其中R14是任選取代的苯基，R』5、R』6、R』9或R』10中的至少一個不是H；或者f)R』1是C(O)NH2且X是O，R』2、R』5、R』6、R』9或R』10中的至少一個不是H；2)當Het是(iii)3時，R』1是H，X是O，R』5、R』6、R』9或R』10不都是H；3)當Het是(iv)3並且R』1是H或烷基時，R』5、R』6、R』9或R』10不都是H；或者4)當Het是(vi)3時，R』1是H並且X是O或S，R』5、R』6、R』9或R』10不都是H。
26.權利要求25的化合物，其中X是O或S。
27.權利要求25的化合物，其中Het3是(i)3或(ii)3時，R』1是雜芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14或SO2R14，其中R14是氨基、烷基、烷基氨基或雜環基，所有這些基團均可被任選取代。
28.權利要求27的化合物，其中R14是氨基。
29.權利要求25的化合物，其中Het3是(vi)3，R』1是氫並且R』2選自氨羰基、烷基氨羰基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環基磺醯基
30.權利要求29的化合物，其中R』2是氨羰基。
31.權利要求25的化合物，其中R』2選自氫、C1-C6烷基、滷代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、羧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基氨基、氨羰基、C1-C6烷基氨羰基、C1-C6烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、C1-C6烷基氨基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基和雜環基磺醯基。
32.權利要求31的化合物，其中R』2是氫或氨羰基。
33.權利要求25的化合物，其中R』5，R』6，R』9和R』10獨立地選自氫、滷素、滷代(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、C1-C6醯氨基、醯胺、羥基、巰基、C1-C6醯氧基、C1-C6烷氧基、羧基、甲醯氨基和C1-C6烷基巰基。
34.權利要求25的化合物，其中當Het3是(i)3，(ii)3或(vi)3時，R』2連接在與氮原子相鄰的碳原子上。
35.權利要求25的化合物，其中Het3優選選自(i)3，(ii)3，(iii)3，(iv)3和(v)3組成的組。
36.式III化合物 或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het3是(i)3或(ii)3；R』1是C(O)R14；R』2與不和芳基相連的碳原子相連，選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、氰基、滷代烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環基磺醯基；R』5，R』6和R』10獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；R』9選自滷素、滷代烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；R14選自氨基、烷基、鏈烯基、炔基、OR16、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、二烷基氨基鏈烯基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基、芳基鏈烯基、雜環基、雜環烷基和環烷基烷基氨基，所有這些基團均可被任選取代；其中R16選自氫、可任選取代的烷基和鹼金屬；並且X是O、S、NR15、CH2、NR15C(O)或C(O)NR15之一，其中R15是氫、烷基或環烷基。
37.式III化合物 或者其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het3是(iii)3，(iv)3，(v)3或(vi)3；R』1選自氫、可任選取代的烷基、可任選取代的雜芳基，C(O)R14，CH2C(O)R14，S(O)R14和SO2R14；R』2與不和芳基相連的碳原子相連，選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、氰基、滷代烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環基磺醯基；R』5，R』6和R』10獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；R』9選自滷素、滷代烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；R14選自氨基、烷基、鏈烯基、炔基、OR16、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、二烷基氨基鏈烯基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基、芳基鏈烯基、雜環基、雜環烷基和環烷基烷基氨基，所有這些基團均可被任選取代；其中R16選自氫、可任選取代的烷基和鹼金屬；並且X是O、S、NR15、CH2、NR15C(O)或C(O)NR15之一，其中R15是氫、烷基或環烷基。
38.權利要求1的化合物，具有式IV結構 或者其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het4是選自下組的基團 R』2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、氰基、滷代烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環基磺醯基；R』5，R』6，R』9和R』10獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；並且X是O、S、NR15、CH2、NR15C(O)或C(O)NR15之一；其中R15定義如上。
39.權利要求38的化合物，其中Het4是(vii)4或(x)4。
40.權利要求1的化合物，其中所述化合物是3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；5-甲硫基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲醯胺；5-甲基亞磺醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；1-[3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑基]乙酮；2-甲基-1-[3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑]丙酮；1-甲磺醯基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑；2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-1-(4-甲基)哌嗪-1-基-乙酮；1-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇；1-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-丙烷-2-酮；1-嗎啉-4-基-2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-乙酮；1-[2-(甲磺醯基氨基)乙基]-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；1-(2-氨基甲醯基氧乙基)-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑；2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基]乙醇；3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-羧酸二甲基醯胺；1-苄基-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；2-[3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑-2-基]-1-吡咯烷-1-基乙酮；2-(N-甲基乙醯氨基)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑；2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙醯胺；2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙醯胺；3-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-丙醯胺；3-[3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲醯胺；2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-嘧啶；和2-{3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]吡唑-1-基}嘧啶。4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑；4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑；4-[4-(2-氟-4-氯苯氧基)苯基]-1H-咪唑；4-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-咪唑；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-苯並咪唑；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲醯胺；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲腈；5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-甲醯胺；5-(4-苯氧基苯基)吡咯-2-甲醯胺；5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡咯-2-甲酸甲酯；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-甲醯胺；和4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]噻唑-2-甲醯胺或其可藥用鹽。
41.一種藥物組合物，含有權利要求1-40任一項的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
42.一種治療哺乳動物對阻滯鈉通道敏感的疾病的方法，包括給需此治療的哺乳動物施用有效量的下式化合物 或者其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het是選自下列的雜芳基 R1選自氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14、S(O)R14和SO2R14，所有這些基團均可任選地被取代；R2，R3和R4獨立地選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、滷代烷基、芳基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、氰基、氨基、烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環磺醯基，或者相鄰碳原子上的R基團可與和它們相連的碳原子一起形成碳環或雜環；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11、R12和R13獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、芳基、環烷基、飽和的或部分不飽和的雜環基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、環烷基烷基、雜環烷基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；或者R9和R10或R10和R11與和它們相連的碳原子一起形成碳環或雜環；R14選自氨基、烷基、鏈烯基、炔基、OR16、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基烷基氨基、二烷基氨基鏈烯基、雜環基、雜環烷基氨基和環烷基烷基氨基，所有這些基團均可任選地被取代；其中R16選自氫、可任選取代的烷基和一種鹼金屬；並且X是O，S，NR15，CH2，NR15C(O)或C(O)NR15，其中R15是氫、烷基或環烷基。
43.權利要求42的方法，其中施用的化合物如權利要求1-40任一項所定義。
44.一種治療、預防或緩解整體性缺血和局部缺血後神經元損失；治療、預防或緩解神經變性疾病；治療、預防或緩解疼痛或耳鳴；治療、預防或緩解躁狂性抑鬱；提供局部麻醉；或者治療心律失常或治療驚厥的方法，包括給需此治療的哺乳動物施用有效量的下式化合物 或者其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het是選自下列的雜芳基 R1選自氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14、S(O)R14和SO2R14，所有這些基團均可任選地被取代；R2，R3和R4獨立地選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、滷代烷基、芳基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、氰基、氨基、烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環磺醯基，或者相鄰碳原子上的R基團可與和它們相連的碳原子一起形成碳環或雜環；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11、R12和R13獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、芳基、環烷基、飽和的或部分不飽和的雜環基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、環烷基烷基、雜環烷基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；或者R9和R10或R10和R11與和它們相連的碳原子一起形成碳環或雜環；R14選自氨基、烷基、鏈烯基、炔基、OR16、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基烷基氨基、二烷基氨基鏈烯基、雜環基、雜環烷基氨基和環烷基烷基氨基，所有這些基團均可任選地被取代；其中R16選自氫、可任選取代的烷基和一種鹼金屬；並且X是O，S，NR15，CH2，NR15C(O)或C(O)NR15，其中R15是氫、烷基或環烷基。
45.權利要求44的方法，其中施用的化合物如權利要求1-40任一項所定義。
46.權利要求44的方法，其中該方法用於治療、預防或緩解疼痛，所述疼痛是神經病性疼痛、外科手術性疼痛或慢性疼痛之一。
47.一種緩解或預防動物癲癇發作活性的方法，包括給需此治療的動物施用有效量的下式化合物 或者其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het是選自下列的雜芳基 R1選自氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C(O)R4、CH2C(O)R14、S(O)R14和SO2R14，所有這些基團均可任選地被取代；R2，R3和R4獨立地選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、滷代烷基、芳基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、氰基、氨基、烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環磺醯基，或者相鄰碳原子上的R基團可與和它們相連的碳原子一起形成碳環或雜環；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11、R12和R13獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、芳基、環烷基、飽和的或部分不飽和的雜環基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、環烷基烷基、雜環烷基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；或者R9和R10或R10和R11與和它們相連的碳原子一起形成碳環或雜環；R14選自氨基、烷基、鏈烯基、炔基、OR16、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基烷基氨基、二烷基氨基鏈烯基、雜環基、雜環烷基氨基和環烷基烷基氨基，所有這些基團均可任選地被取代；其中R16選自氫、可任選取代的烷基和一種鹼金屬；並且X是O，S，NR15，CH2，NR15C(O)或C(O)NR15之一，其中R15是氫、烷基或環烷基。
48.權利要求47的方法，其中施用的化合物如權利要求1-40任一項所定義。
49.下式的化合物 或者其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het是選自下列的雜芳基 R1選自氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14、S(O)R14和SO2R14，所有這些基團均可任選地被取代；R2，R3和R4獨立地選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、滷代烷基、芳基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、氰基、氨基、烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、雜環基羰基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基和雜環磺醯基，或者相鄰碳原子上的R基團可與和它們相連的碳原子一起形成碳環或雜環；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11、R12和R13獨立地選自氫、滷素、滷代烷基、芳基、環烷基、飽和的或部分不飽和的雜環基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、環烷基烷基、雜環烷基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、醯胺、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、甲醯氨基和烷基巰基；或者R9和R10或R10和R11與和它們相連的碳原子一起形成碳環或雜環；R14選自氨基、烷基、鏈烯基、炔基、OR16、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基烷基氨基、二烷基氨基鏈烯基、雜環基、雜環烷基氨基和環烷基烷基氨基，所有這些基團均可任選地被取代；其中R16選自氫、可任選取代的烷基和一種鹼金屬；並且X是O，S，NR15，CH2，NR15C(O)或C(O)NR15，其中R15是氫、烷基或環烷基，其中所述化合物是3H或14C放射標記的。
50.權利要求49的化合物作為其在鈉通道上的結合位點的放射配體的應用。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物或者其可藥用鹽、前藥或溶劑化物,其中Het和R
文檔編號C07D277/32GK1353605SQ00806810
公開日2002年6月12日 申請日期2000年3月24日 優先權日1999年3月26日
發明者D·J·霍根坎普, R·尤帕薩尼, P·恩古因 申請人:歐洲凱爾特股份有限公司